淺談氯離子通道缺陷與癲癇的關(guān)系(【先天性肌強(qiáng)直的原因】先天性肌強(qiáng)直是怎么回事)

淺談氯離子通道缺陷與癲癇的關(guān)系

離子通道在調(diào)解神經(jīng)元的興奮性方面有十分重要的作用。離子通道與癲癇關(guān)系的研究日益受到重視。隨著對(duì)離子通道與癲癇關(guān)系的研究，開(kāi)發(fā)出許多專(zhuān)門(mén)針對(duì)離子通道的藥物，在這里也簡(jiǎn)要介紹一下氯離子通道與癲癇的關(guān)系——

氯離子通道廣泛分布于機(jī)體的興奮性細(xì)胞和非興奮性細(xì)胞膜及溶酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的質(zhì)膜，在細(xì)胞興奮性調(diào)節(jié)、跨上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞容積調(diào)節(jié)和細(xì)胞器酸化等方面具有重要作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的氯通道病有先天性肌強(qiáng)直(Thomsen型)、隱性遺傳全身性肌強(qiáng)直(Becker型)、囊性纖維化病、遺傳性腎結(jié)石病、3-型Bartter綜合征等。

氯通道病分為先天性和獲得性?xún)煞N。離子通道基因的任何缺陷可導(dǎo)致其表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能改變?，F(xiàn)已明確基因突變是氯離子通道功能紊亂的重要原因。不同類(lèi)型的基因突變可以出現(xiàn)各種各樣的臨床表現(xiàn)，遺傳形式和突變程度共同決定了表現(xiàn)不一，但嚴(yán)格選擇的氯通道病?，F(xiàn)在研究表明許多特發(fā)性和癥狀性癲癇的發(fā)病都與氯離子通道的異常有關(guān)。

氯離子通道不同類(lèi)型的基因突變可以出現(xiàn)多種臨床表型，失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，家系存在氯通道CLCN2基因597insG 單核苷酸插入突變、ⅣS2-14delll 基因片段缺失突變和G2144A 點(diǎn)突變，上述突變引起的膜氯通道功能改變能夠解釋癲癇個(gè)體的臨床表現(xiàn)。

青少年肌陣攣癲癇、全面癲癇伴熱性驚厥附加癥、兒童失神發(fā)作存在編碼γ氨基丁酸-A 受體α_1、γ_2或δ等亞單位的基因突變，這些基因突變可以改變配體門(mén)控氯通道功能，與癲癇發(fā)作密切相關(guān)。

關(guān)于氯離子通道需要說(shuō)明的是，相當(dāng)數(shù)量的離子通道病并不是新出現(xiàn)的疾病，而是早已出現(xiàn)甚至早被熟知的疾病，只是此前一直未發(fā)現(xiàn)其在離子通道水平存在病變，如癲癇、偏頭痛等；有些離子通道病為單一離子通道結(jié)構(gòu)或功能異常而至，如1-型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)是由于KCNA1基因突變引起，該基因位于染色體12p13上，編碼電壓依賴(lài)性鉀離子通道。

另外，還有些離子通道病涉及多種離子通道結(jié)構(gòu)或功能異常，如癲癇與L型電壓依賴(lài)性鈣通道(a1 D亞單位基因表達(dá)減弱)、電壓依賴(lài)性鉀通道(KCNQ2和KCNQ3基因突變)、乙酰膽堿受體通道(a4和b2亞單位基因突變)等有關(guān)。

【先天性肌強(qiáng)直的原因】先天性肌強(qiáng)直是怎么回事

發(fā)病原因 目前認(rèn)為本病是一種骨骼肌離子通道病。系因位于染色體7q32部位編碼該離子通道的基因突變所致。先天性肌強(qiáng)直發(fā)病率為0.3～0.6/10萬(wàn)，即全中國(guó)有3000～6000名患者。常見(jiàn)有2種遺傳類(lèi)型：Thomsen病常染色體顯性遺傳、Becker病常染色體隱性遺傳。

發(fā)病機(jī)制 本病缺乏形態(tài)學(xué)改變，個(gè)別肌纖維的肌強(qiáng)直現(xiàn)象非常明顯，推測(cè)肌纖維膜可能存在生理學(xué)改變或肌纖維傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)異常。應(yīng)用箭毒后肌強(qiáng)直仍持續(xù)肌電圖顯示收縮肌纖維張力緩慢下降，是微小電位持續(xù)存在所致。 *** 單一肌纖維發(fā)現(xiàn)，只有連續(xù) *** 才能得到肌強(qiáng)直性后放電，強(qiáng)直性肌纖顫電位逐漸減小。

先天性肌強(qiáng)直的動(dòng)物模型肌強(qiáng)直性山羊肌肉體外研究發(fā)現(xiàn)肌強(qiáng)直過(guò)度興奮性(反復(fù)點(diǎn)火和后放電)是橫管系統(tǒng)氯離子電導(dǎo)減低所致，人類(lèi)肌強(qiáng)直肌肉也證實(shí)氯離子電導(dǎo)減低強(qiáng)直性肌纖維膜高興奮狀態(tài)與異常鈉通道再開(kāi)放有關(guān)。

致病基因位于7q32編碼骨骼肌氯通道主要部分的CL1基因，包括23個(gè)外顯子，已發(fā)現(xiàn)30余個(gè)點(diǎn)突變和3個(gè)基因缺失(Plassart-Schies etal1998；Fred etal，1999)，氯通道基因突變表現(xiàn)型包括隱性和顯性。肌強(qiáng)直藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阻斷50%的生理性氯電流不足以產(chǎn)生強(qiáng)直性活動(dòng)，可解釋隱性突變(可完全破壞蛋白功能) 雜合攜帶者盡管氯電流下降50%，但臨牀不出現(xiàn)肌強(qiáng)直。顯性肌強(qiáng)直氯電流常見(jiàn)激活曲線向正性膜電位漂移，使整個(gè)氯電導(dǎo)下降，有時(shí)漂移程度與臨牀嚴(yán)重性不一致如Gin-552-Arg引起大的電位漂移，臨牀表現(xiàn)卻很輕(Kubisch etal1998)。Levior肌強(qiáng)直(Levior’s myotonia)是顯性遺傳性先天性肌強(qiáng)直，由DeJong命名。與Thomsen病相比，癥狀輕微，發(fā)作較晚。Lehmann-Horn等發(fā)現(xiàn)2例Levior肌強(qiáng)直家系患者具有與Thomsen病同樣的遺傳缺陷氯離子通道(CL1)突變，因此，Levior肌強(qiáng)直似乎是輕型Thomsen病。

預(yù)防措施 本病產(chǎn)前診斷可行羊水或絨毛膜、絨毛組織活檢，檢測(cè)CTG重復(fù)序列，但不能預(yù)見(jiàn)伴擴(kuò)增突變的胎兒是先天型或其他類(lèi)型的強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良。

注意事項(xiàng)

1、調(diào)整日常生活與工作量，避免勞累。

2、保持情緒穩(wěn)定，避免情緒激動(dòng)和緊張。

3、保持大便通暢，避免用力大便，多食水果及高纖維素食物。

4、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，冬天的話(huà)特別加強(qiáng)保暖。

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[先天性肌強(qiáng)直癥狀]

抗焦慮藥：苯二氮卓類(lèi)

[概述]

　　此類(lèi)藥物是近40年來(lái)發(fā)展起來(lái)的，最早的苯二氮卓類(lèi)藥物是1960年用于臨床的氯氮卓，此後人們通過(guò)消除與生理活性無(wú)關(guān)的基團(tuán)，和對(duì)分子結(jié)構(gòu)中活性較高的部分進(jìn)行拼環(huán)等改造，開(kāi)發(fā)出了副作用更小，在體內(nèi)更穩(wěn)定的苯二氮卓類(lèi)新藥，其中的地西泮又名安定，是目前臨床應(yīng)用較多的。

　　[主要品種]

　　氯氮卓、地西泮等。

　　[作用機(jī)制]

　　放射配體結(jié)合試驗(yàn)證明，腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結(jié)合位點(diǎn)苯二氮卓受體。其分布以皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。這種分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。電生理實(shí)驗(yàn)證明，苯二氮卓類(lèi)能增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強(qiáng)GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用。GABAA受體是氯離子通道的門(mén)控受體，由兩個(gè)α和兩個(gè)β亞單位（α2β2）構(gòu)成Cl-通道。β亞單位上有GABA受點(diǎn)，當(dāng)GABA與之結(jié)合時(shí)，Cl-通道開(kāi)放，Cl-內(nèi)流，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在α亞單位上則有苯二氮卓受體，苯二氮卓與之結(jié)合時(shí)，并不能使Cl-通道開(kāi)放，但它通過(guò)促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合而使Cl-通道開(kāi)放的頻率增加（不是使Cl-通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)或使Cl-流增大），更多的Cl-內(nèi)流。這就是目前關(guān)于GABAA受體苯二氮受體-Cl-通道大分子復(fù)合體的概念?，F(xiàn)在苯二氮卓受體/GABAA受體的基因密碼已被克隆，并在爪蟾卵上得到表達(dá)。

　　[藥理作用]

　　苯二氮卓類(lèi)是抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗肌強(qiáng)直、抗癲癇等的常用藥物。

　　研究發(fā)現(xiàn)，與情緒有關(guān)的邊緣系統(tǒng)中隔區(qū)、海馬和杏仁核中存在有苯二氮卓類(lèi)藥物的特殊受體——苯二氮卓類(lèi)受體，這些神經(jīng)元在苯二氮卓類(lèi)藥物的作用下，電活動(dòng)明顯降低。因而對(duì)焦慮癥的緊張、憂(yōu)慮、恐懼、不安等癥狀產(chǎn)生治療作用。

　　苯二氮卓類(lèi)受體的中樞作用主要與增強(qiáng)γ-氨基丁酸能神經(jīng)功能有關(guān)。γ-氨基丁酸是重要的中樞抑制性遞質(zhì)，與受體結(jié)合后使突觸后膜對(duì)氯離子的通透性增強(qiáng)而致超極化。根據(jù)目前關(guān)于生物膜上液體鑲嵌模式概念，認(rèn)為苯二氮卓類(lèi)受體、γ-氨基丁酸受體、γ-氨基丁酸調(diào)控蛋白及氯離子通道在神經(jīng)細(xì)胞膜上組成一個(gè)超分子功能單位。一般情況下，γ-氨基丁酸受體被調(diào)控蛋白所掩蓋，妨礙了γ-氨基丁酸受體的暴露與激活，因而抑制了受體與γ-氨基丁酸的結(jié)合能力。苯二氮卓類(lèi)藥物與其受體結(jié)合后，可改變調(diào)控蛋白的構(gòu)型，解除了γ-氨基丁酸受體的抑制，于是呈現(xiàn)中樞抑制作用。目前認(rèn)為這是苯二氮卓類(lèi)藥物用于鎮(zhèn)靜、催眠的機(jī)理。

　　某些苯二氮卓類(lèi)藥物（如地西泮），小劑量可減弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)脊髓中突觸前抑制，因而抑制多突觸反射，從而呈現(xiàn)出中樞性肌松作用。臨床上可用于緩解各種神經(jīng)病變（如腦血管意外、脊髓損傷等）引起的肌強(qiáng)直，以及局部病變引起的肌肉痙攣和破傷風(fēng)驚厥。

　　本類(lèi)藥物口服吸收迅速，脂溶性高，易進(jìn)入腦組織。靜脈注射給藥起效快，但又較快地轉(zhuǎn)移到其它組織（如脂肪），故作用時(shí)間短。主要由腎排泄。有相當(dāng)部分進(jìn)入腸肝循環(huán)，連續(xù)使用有蓄積性，長(zhǎng)期服藥可以成癮。

　　[不良反應(yīng)]

　　催眠劑量的此類(lèi)藥物可引起眩暈、困倦、乏力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等不良反應(yīng)大劑量應(yīng)用會(huì)造成共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)能力障礙、皮疹、白細(xì)胞減少，久服會(huì)引起耐受和依賴(lài)。

　　[毒副作用]

　　苯二氮卓類(lèi)抗焦慮藥這是一類(lèi)具有良好抗焦慮作用及催眠作用的藥物，且副作用較小，故目前在臨床上得到廣泛使用，這類(lèi)藥物雖然成癮性較小，但如果長(zhǎng)期或大量使用，也會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)現(xiàn)象。

　　[禁忌]

　　孕婦和哺乳婦女忌用。

某些神經(jīng)細(xì)胞膜上存在GABA受體，GABA受體是一種氯離子通道，y-氨基丁酸能激活GABA受體，導(dǎo)致氯離子通道開(kāi)

由于y-氨基丁酸能激活GABA受體，而GABA受體是一種氯離子通道，所以GABA受體被激活后，導(dǎo)致氯離子通道開(kāi)放，使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)．而此時(shí)Na+通道又沒(méi)有打開(kāi)，不出現(xiàn)Na+內(nèi)流現(xiàn)象，導(dǎo)致膜內(nèi)負(fù)電荷更多，所以神經(jīng)細(xì)胞膜仍是內(nèi)負(fù)外正，且絕對(duì)值增大．
故選：B．

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