離子通道在調(diào)解神經(jīng)元的興奮性方面有十分重要的作用。離子通道與癲癇關(guān)系的研究日益受到重視。隨著對(duì)離子通道與癲癇關(guān)系的研究,開(kāi)發(fā)出許多專(zhuān)門(mén)針對(duì)離子通道的藥物,在這里也簡(jiǎn)要介紹一下氯離子通道與癲癇的關(guān)系——
氯離子通道廣泛分布于機(jī)體的興奮性細(xì)胞和非興奮性細(xì)胞膜及溶酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的質(zhì)膜,在細(xì)胞興奮性調(diào)節(jié)、跨上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞容積調(diào)節(jié)和細(xì)胞器酸化等方面具有重要作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的氯通道病有先天性肌強(qiáng)直(Thomsen型)、隱性遺傳全身性肌強(qiáng)直(Becker型)、囊性纖維化病、遺傳性腎結(jié)石病、3-型Bartter綜合征等。
氯通道病分為先天性和獲得性?xún)煞N。離子通道基因的任何缺陷可導(dǎo)致其表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能改變?,F(xiàn)已明確基因突變是氯離子通道功能紊亂的重要原因。不同類(lèi)型的基因突變可以出現(xiàn)各種各樣的臨床表現(xiàn),遺傳形式和突變程度共同決定了表現(xiàn)不一,但嚴(yán)格選擇的氯通道病?,F(xiàn)在研究表明許多特發(fā)性和癥狀性癲癇的發(fā)病都與氯離子通道的異常有關(guān)。
氯離子通道不同類(lèi)型的基因突變可以出現(xiàn)多種臨床表型,失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,家系存在氯通道CLCN2基因597insG 單核苷酸插入突變、ⅣS2-14delll 基因片段缺失突變和G2144A 點(diǎn)突變,上述突變引起的膜氯通道功能改變能夠解釋癲癇個(gè)體的臨床表現(xiàn)。
青少年肌陣攣癲癇、全面癲癇伴熱性驚厥附加癥、兒童失神發(fā)作存在編碼γ氨基丁酸-A 受體α_1、γ_2或δ等亞單位的基因突變,這些基因突變可以改變配體門(mén)控氯通道功能,與癲癇發(fā)作密切相關(guān)。
關(guān)于氯離子通道需要說(shuō)明的是,相當(dāng)數(shù)量的離子通道病并不是新出現(xiàn)的疾病,而是早已出現(xiàn)甚至早被熟知的疾病,只是此前一直未發(fā)現(xiàn)其在離子通道水平存在病變,如癲癇、偏頭痛等;有些離子通道病為單一離子通道結(jié)構(gòu)或功能異常而至,如1-型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)是由于KCNA1基因突變引起,該基因位于染色體12p13上,編碼電壓依賴(lài)性鉀離子通道。
另外,還有些離子通道病涉及多種離子通道結(jié)構(gòu)或功能異常,如癲癇與L型電壓依賴(lài)性鈣通道(a1 D亞單位基因表達(dá)減弱)、電壓依賴(lài)性鉀通道(KCNQ2和KCNQ3基因突變)、乙酰膽堿受體通道(a4和b2亞單位基因突變)等有關(guān)。
發(fā)病原因 目前認(rèn)為本病是一種骨骼肌離子通道病。系因位于染色體7q32部位編碼該離子通道的基因突變所致。先天性肌強(qiáng)直發(fā)病率為0.3~0.6/10萬(wàn),即全中國(guó)有3000~6000名患者。常見(jiàn)有2種遺傳類(lèi)型:Thomsen病常染色體顯性遺傳、Becker病常染色體隱性遺傳。
發(fā)病機(jī)制 本病缺乏形態(tài)學(xué)改變,個(gè)別肌纖維的肌強(qiáng)直現(xiàn)象非常明顯,推測(cè)肌纖維膜可能存在生理學(xué)改變或肌纖維傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)異常。應(yīng)用箭毒后肌強(qiáng)直仍持續(xù)肌電圖顯示收縮肌纖維張力緩慢下降,是微小電位持續(xù)存在所致。 *** 單一肌纖維發(fā)現(xiàn),只有連續(xù) *** 才能得到肌強(qiáng)直性后放電,強(qiáng)直性肌纖顫電位逐漸減小。
先天性肌強(qiáng)直的動(dòng)物模型肌強(qiáng)直性山羊肌肉體外研究發(fā)現(xiàn)肌強(qiáng)直過(guò)度興奮性(反復(fù)點(diǎn)火和后放電)是橫管系統(tǒng)氯離子電導(dǎo)減低所致,人類(lèi)肌強(qiáng)直肌肉也證實(shí)氯離子電導(dǎo)減低強(qiáng)直性肌纖維膜高興奮狀態(tài)與異常鈉通道再開(kāi)放有關(guān)。
致病基因位于7q32編碼骨骼肌氯通道主要部分的CL1基因,包括23個(gè)外顯子,已發(fā)現(xiàn)30余個(gè)點(diǎn)突變和3個(gè)基因缺失(Plassart-Schies etal1998;Fred etal,1999),氯通道基因突變表現(xiàn)型包括隱性和顯性。肌強(qiáng)直藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阻斷50%的生理性氯電流不足以產(chǎn)生強(qiáng)直性活動(dòng),可解釋隱性突變(可完全破壞蛋白功能) 雜合攜帶者盡管氯電流下降50%,但臨牀不出現(xiàn)肌強(qiáng)直。顯性肌強(qiáng)直氯電流常見(jiàn)激活曲線向正性膜電位漂移,使整個(gè)氯電導(dǎo)下降,有時(shí)漂移程度與臨牀嚴(yán)重性不一致如Gin-552-Arg引起大的電位漂移,臨牀表現(xiàn)卻很輕(Kubisch etal1998)。Levior肌強(qiáng)直(Levior’s myotonia)是顯性遺傳性先天性肌強(qiáng)直,由DeJong命名。與Thomsen病相比,癥狀輕微,發(fā)作較晚。Lehmann-Horn等發(fā)現(xiàn)2例Levior肌強(qiáng)直家系患者具有與Thomsen病同樣的遺傳缺陷氯離子通道(CL1)突變,因此,Levior肌強(qiáng)直似乎是輕型Thomsen病。
預(yù)防措施 本病產(chǎn)前診斷可行羊水或絨毛膜、絨毛組織活檢,檢測(cè)CTG重復(fù)序列,但不能預(yù)見(jiàn)伴擴(kuò)增突變的胎兒是先天型或其他類(lèi)型的強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良。
注意事項(xiàng)
1、調(diào)整日常生活與工作量,避免勞累。
2、保持情緒穩(wěn)定,避免情緒激動(dòng)和緊張。
3、保持大便通暢,避免用力大便,多食水果及高纖維素食物。
4、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng),避免劇烈運(yùn)動(dòng),冬天的話(huà)特別加強(qiáng)保暖。
相關(guān)文章
[先天性肌強(qiáng)直癥狀]
[概述]
此類(lèi)藥物是近40年來(lái)發(fā)展起來(lái)的,最早的苯二氮卓類(lèi)藥物是1960年用于臨床的氯氮卓,此後人們通過(guò)消除與生理活性無(wú)關(guān)的基團(tuán),和對(duì)分子結(jié)構(gòu)中活性較高的部分進(jìn)行拼環(huán)等改造,開(kāi)發(fā)出了副作用更小,在體內(nèi)更穩(wěn)定的苯二氮卓類(lèi)新藥,其中的地西泮又名安定,是目前臨床應(yīng)用較多的。
[主要品種]
氯氮卓、地西泮等。
[作用機(jī)制]
放射配體結(jié)合試驗(yàn)證明,腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結(jié)合位點(diǎn)苯二氮卓受體。其分布以皮質(zhì)為最密,其次為邊緣系統(tǒng)和中腦,再次為腦干和脊髓。這種分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體的分布基本一致。電生理實(shí)驗(yàn)證明,苯二氮卓類(lèi)能增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng);還有增強(qiáng)GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用。GABAA受體是氯離子通道的門(mén)控受體,由兩個(gè)α和兩個(gè)β亞單位(α2β2)構(gòu)成Cl-通道。β亞單位上有GABA受點(diǎn),當(dāng)GABA與之結(jié)合時(shí),Cl-通道開(kāi)放,Cl-內(nèi)流,使神經(jīng)細(xì)胞超極化,產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在α亞單位上則有苯二氮卓受體,苯二氮卓與之結(jié)合時(shí),并不能使Cl-通道開(kāi)放,但它通過(guò)促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合而使Cl-通道開(kāi)放的頻率增加(不是使Cl-通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)或使Cl-流增大),更多的Cl-內(nèi)流。這就是目前關(guān)于GABAA受體苯二氮受體-Cl-通道大分子復(fù)合體的概念?,F(xiàn)在苯二氮卓受體/GABAA受體的基因密碼已被克隆,并在爪蟾卵上得到表達(dá)。
[藥理作用]
苯二氮卓類(lèi)是抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗肌強(qiáng)直、抗癲癇等的常用藥物。
研究發(fā)現(xiàn),與情緒有關(guān)的邊緣系統(tǒng)中隔區(qū)、海馬和杏仁核中存在有苯二氮卓類(lèi)藥物的特殊受體——苯二氮卓類(lèi)受體,這些神經(jīng)元在苯二氮卓類(lèi)藥物的作用下,電活動(dòng)明顯降低。因而對(duì)焦慮癥的緊張、憂(yōu)慮、恐懼、不安等癥狀產(chǎn)生治療作用。
苯二氮卓類(lèi)受體的中樞作用主要與增強(qiáng)γ-氨基丁酸能神經(jīng)功能有關(guān)。γ-氨基丁酸是重要的中樞抑制性遞質(zhì),與受體結(jié)合后使突觸后膜對(duì)氯離子的通透性增強(qiáng)而致超極化。根據(jù)目前關(guān)于生物膜上液體鑲嵌模式概念,認(rèn)為苯二氮卓類(lèi)受體、γ-氨基丁酸受體、γ-氨基丁酸調(diào)控蛋白及氯離子通道在神經(jīng)細(xì)胞膜上組成一個(gè)超分子功能單位。一般情況下,γ-氨基丁酸受體被調(diào)控蛋白所掩蓋,妨礙了γ-氨基丁酸受體的暴露與激活,因而抑制了受體與γ-氨基丁酸的結(jié)合能力。苯二氮卓類(lèi)藥物與其受體結(jié)合后,可改變調(diào)控蛋白的構(gòu)型,解除了γ-氨基丁酸受體的抑制,于是呈現(xiàn)中樞抑制作用。目前認(rèn)為這是苯二氮卓類(lèi)藥物用于鎮(zhèn)靜、催眠的機(jī)理。
某些苯二氮卓類(lèi)藥物(如地西泮),小劑量可減弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)脊髓中突觸前抑制,因而抑制多突觸反射,從而呈現(xiàn)出中樞性肌松作用。臨床上可用于緩解各種神經(jīng)病變(如腦血管意外、脊髓損傷等)引起的肌強(qiáng)直,以及局部病變引起的肌肉痙攣和破傷風(fēng)驚厥。
本類(lèi)藥物口服吸收迅速,脂溶性高,易進(jìn)入腦組織。靜脈注射給藥起效快,但又較快地轉(zhuǎn)移到其它組織(如脂肪),故作用時(shí)間短。主要由腎排泄。有相當(dāng)部分進(jìn)入腸肝循環(huán),連續(xù)使用有蓄積性,長(zhǎng)期服藥可以成癮。
[不良反應(yīng)]
催眠劑量的此類(lèi)藥物可引起眩暈、困倦、乏力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等不良反應(yīng)大劑量應(yīng)用會(huì)造成共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)能力障礙、皮疹、白細(xì)胞減少,久服會(huì)引起耐受和依賴(lài)。
[毒副作用]
苯二氮卓類(lèi)抗焦慮藥這是一類(lèi)具有良好抗焦慮作用及催眠作用的藥物,且副作用較小,故目前在臨床上得到廣泛使用,這類(lèi)藥物雖然成癮性較小,但如果長(zhǎng)期或大量使用,也會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)現(xiàn)象。
[禁忌]
孕婦和哺乳婦女忌用。
由于y-氨基丁酸能激活GABA受體,而GABA受體是一種氯離子通道,所以GABA受體被激活后,導(dǎo)致氯離子通道開(kāi)放,使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi).而此時(shí)Na+通道又沒(méi)有打開(kāi),不出現(xiàn)Na+內(nèi)流現(xiàn)象,導(dǎo)致膜內(nèi)負(fù)電荷更多,所以神經(jīng)細(xì)胞膜仍是內(nèi)負(fù)外正,且絕對(duì)值增大.
故選:B.
本文地址:http://www.soujuw.cn/jiankang/153842.html.
聲明: 我們致力于保護(hù)作者版權(quán),注重分享,被刊用文章因無(wú)法核實(shí)真實(shí)出處,未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系,或有版權(quán)異議的,請(qǐng)聯(lián)系管理員,我們會(huì)立即處理,本站部分文字與圖片資源來(lái)自于網(wǎng)絡(luò),轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來(lái)源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請(qǐng)立即通知我們(管理員郵箱:602607956@qq.com),情況屬實(shí),我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除,并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!
上一篇: 什么是滲出性心包炎?