C&EN大盤點(diǎn)：2016年最值得關(guān)注的潛在重磅新藥

2016年10月07日訊 《C&EN》評(píng)選本榜單的標(biāo)準(zhǔn)是這些新藥的潛力與重要性。它們有些針對(duì)的是難治的疾病、有些將創(chuàng)新科技轉(zhuǎn)化成了藥物、有些則幫助解決最為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。“這些新藥是科學(xué)創(chuàng)新的縮影，反映了當(dāng)下臨床研究與藥物開發(fā)領(lǐng)域令人振奮的一面”，榜單的開卷語這樣說道。

“通用型”流感疫苗

開發(fā)者：眾多公司

針對(duì)：流行性感冒

每年眾多醫(yī)療研究人員與世界衛(wèi)生組織合作，利用全球監(jiān)測數(shù)據(jù)來試圖預(yù)測未來哪些類型的流行性感冒病毒有可能成為該季節(jié)的最大威脅，從而選擇正確的疫苗。事實(shí)上不也能使用這種方法達(dá)到“百發(fā)百中”，比如說2014到2015年冬天就預(yù)測錯(cuò)了，流感疫苗的接種后效果就很不佳。

于是，如何能夠發(fā)展一個(gè)廣泛或“通用型”的疫苗，預(yù)防病菌的季節(jié)性多樣化，特別是未來有可能出現(xiàn)的流感大流行的病毒，這一直是公共衛(wèi)生界長久以來夢寐以求的“終極方案”。

現(xiàn)有疫苗問題的部分原因很大程度上歸咎于，病毒的血凝素（HA）蛋白質(zhì)的“頭部“區(qū)域在不同菌株之間迥然不同，于是影響了疫苗的免疫響應(yīng)。一個(gè)可能的解決方案便是開發(fā)基于HA的“莖部”區(qū)域的疫苗，這一部分在不同菌種之間保持基本不變。強(qiáng)生子公司Crucell公司的研究證明，這種方法在小鼠和猴類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有可能引發(fā)針對(duì)多種流行性感冒病毒株的保護(hù)性免疫反應(yīng)。

美國國立過敏和傳染病研究所（NIAID）也正在和Imutex、BiondVax等幾個(gè)公司探索其他流感病毒蛋白作為抗原來引發(fā)免疫反應(yīng)。這種方法主要引發(fā)T細(xì)胞對(duì)感染的反應(yīng)，可以大大減少流感的嚴(yán)重程度。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家們也在尋求一種“兩步驟”的免疫接種方法。在納入了六人的小型研究中，實(shí)驗(yàn)對(duì)象首先被注射了含有DNA成分的流行性感冒疫苗，然后再用滅活病毒疫苗“刺激”機(jī)體。數(shù)據(jù)顯示，他們體內(nèi)產(chǎn)生的HA抗體能有效抵御較為廣泛的病毒株系。

β內(nèi)酰胺酶抑制劑

開發(fā)者：Allergan/默沙東/TheMedicinesCompany

針對(duì)：抗生素耐藥性感染

許多最常用的抗生素是β內(nèi)酰胺家族的化合物成員，于是細(xì)菌進(jìn)化產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶來降解這些抗生素?？茖W(xué)家則繼續(xù)開發(fā)出了阻止這些β內(nèi)酰胺酶活性的抑制劑，狡猾的病原體適應(yīng)產(chǎn)生出了克服這些抑制劑的新型酶蛋白，有些細(xì)菌甚至可以抵擋強(qiáng)效的碳青霉烯類抗生素（carbapenem）--曾被稱為感染的“最后防線”。

幸運(yùn)的是，新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑開始回?fù)艏?xì)菌感染。首個(gè)獲批的這類新型抑制劑是由Actavis（隨后被Allergan公司收購）開發(fā)的avibactam。2期臨床試驗(yàn)中，avibactam和抗生素頭孢他啶（ceftazidime）組合可以有效抵御各種嚴(yán)重感染，美國FDA信服地批準(zhǔn)其上市，以商品名Avycaz銷售。

默沙東和TheMedicinesCompany也正在測試其公司的β內(nèi)酰胺酶，加上碳青霉烯類抗生素組合用藥。今年6月，默沙東公司發(fā)布了2期臨床數(shù)據(jù)顯示，β內(nèi)酰胺酶抑制劑relebactam與抗生素imipenem結(jié)合有效治療尿路感染，兩個(gè)3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。FDA已授予TheMedicinesCompany公司抑制劑vaborbactam和抗生素meropenem組合方案的快速通道資格認(rèn)定，適應(yīng)癥為尿路感染，3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)今年晚期會(huì)出爐。

檢查點(diǎn)抑制劑組合

開發(fā)者：眾多公司

針對(duì)：癌癥

過去的兩年中，抗腫瘤的檢查點(diǎn)抑制劑藥物席卷全球。百時(shí)美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）目前已被FDA批準(zhǔn)適用于皮膚癌、腎癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤。在同一時(shí)期，默沙東公司的Keytruda（pembrolizumab）已被批準(zhǔn)用于肺癌。

這兩種藥物的作用靶點(diǎn)都是PD-1蛋白質(zhì)--免疫檢查點(diǎn)通路的一個(gè)組成部分--通常具有防止免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度的作用，但它也可能被癌癥細(xì)胞利用而抵御免疫系統(tǒng)里B細(xì)胞和T細(xì)胞的進(jìn)攻。Keytruda和Opdivo雙雙被證明在縮小腫瘤效果顯著，藥物研發(fā)人員也積極尋找新的治療方案，有可能會(huì)進(jìn)一步有助于恢復(fù)病人的免疫系統(tǒng)來攻克癌癥。例如，BMS將其第一代免疫檢查點(diǎn)CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）于Opdivo配合，在眾多臨床試驗(yàn)中評(píng)估它們結(jié)合起來的療效。在最近結(jié)束的黑色素瘤試驗(yàn)中，組合方案勝出任何單一用藥；在研究結(jié)束之時(shí)，74％的病人仍然對(duì)兩種藥物的組合方案有應(yīng)答。

其他生物技術(shù)公司的治療項(xiàng)目也在探索新的途徑，來增加腫瘤易受免疫攻擊的“漏洞”。例如，Incyte公司的在研產(chǎn)品epacadostat靶向失活吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO），該酶本身涉及化學(xué)反應(yīng)可妨礙免疫響應(yīng)的抗癌功能。Incyte公司目前正在與默沙東公司合作，與Keytruda結(jié)合進(jìn)入3期階段的臨床試驗(yàn)。NewLinkGenetics、最近被BMS收購的FlexusBiosciences也有IDO抑制劑的候選產(chǎn)品。

其他還有幾個(gè)很有希望的正處于早期發(fā)展階段的在研新藥。輝瑞公司的utomilumab是結(jié)合一個(gè)可以和T細(xì)胞表面蛋白4-1BB相結(jié)合的抗體：然而它并不抑制阻斷4-1BB功能，而是充當(dāng)激動(dòng)劑來產(chǎn)生促進(jìn)T細(xì)胞活化的信號(hào)。當(dāng)這種藥物與Keytruda的組合用于治療各種實(shí)體瘤時(shí)，在一個(gè)1b階段臨床試驗(yàn)中，大約四分之一的受治患者產(chǎn)生了有效臨床反應(yīng)。Utomilumab目前正在著手2期試驗(yàn)，Celldex的在研產(chǎn)品varlilumab也處于相似階段，通過激活免疫刺激結(jié)合蛋白（CD27）來起作用，與Opdivo的配合使用也頗具前途。

肽基精氨酸脫亞胺酶（PAD）抑制劑

開發(fā)者：BMS／PadlockTherapeutics

針對(duì)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

PadlockTherapeutics的藥物研究圍繞著創(chuàng)始人PaulThompson博士在肽基精氨酸脫亞胺酶（peptidylargininedeiminases，PAD）領(lǐng)域的重要工作，這類酶通過添加瓜氨酸化學(xué)基團(tuán)來修飾其他蛋白質(zhì)。

這種瓜氨酸化過程不僅僅在細(xì)胞功能方面發(fā)揮建設(shè)性作用；近幾十年來，風(fēng)濕病研究領(lǐng)域也普遍認(rèn)同，瓜氨酸化的蛋白是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體的攻擊目標(biāo)。事實(shí)上，瓜氨酸化的蛋白這一測驗(yàn)早已成為診斷的標(biāo)準(zhǔn)組成部分之一。在RA患者出現(xiàn)臨床癥狀四到五年之前，這些抗體就已經(jīng)出現(xiàn)，但達(dá)到一定閾值患者就會(huì)急性惡化到RA這一疾病狀態(tài)。

馬薩諸塞大學(xué)的生物化學(xué)家PaulThompson博士就是洞察到了攔截RA疾病進(jìn)展的這一黃金機(jī)會(huì)，研究開發(fā)了多個(gè)不同的PAD4抑制劑，在常用嚙齒動(dòng)物的RA疾病模式實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的治療效果?；谶@些具有潛力的臨床前數(shù)據(jù)，BMS曾以6億美元的高價(jià)收購了PadlockTherapeutics。

Imetelstat

開發(fā)者：Geron/強(qiáng)生公司

針對(duì)：骨髓增殖性疾?。肆Ｃ钢委?/p>

端粒重復(fù)序列像“帽子”一樣處于染色體末端起到穩(wěn)定保護(hù)作用，細(xì)胞在分裂過程中會(huì)逐漸喪失這些端粒重復(fù)序列；當(dāng)這些變得端粒重復(fù)序列太短之時(shí)，細(xì)胞就有停止分裂。端粒酶可以延長端粒重復(fù)序列，腫瘤細(xì)胞可以通過產(chǎn)生過量的端粒酶來克服這個(gè)增殖障礙。在正常成年細(xì)胞中，端粒酶一般是不具活性的。

Geron公司的端粒酶抑制劑imetelstat最初被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤。然而，該藥物在針對(duì)骨髓增生性疾?。ǘ喽壬a(chǎn)某些類型的血細(xì)胞）治療時(shí)，起到了更加好的療效。與強(qiáng)生的子公司楊森合作，Geron公司進(jìn)行了非常成功的2期臨床試驗(yàn)治療原發(fā)性血小板增多癥，在18例病人中有16位呈現(xiàn)完全反應(yīng)。在另外一項(xiàng)研究中表明，imetelstat也可以有效治療骨髓纖維化癥，這通常是一大需要骨髓移植治療的致命疾病。

有趣的是，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，該藥物并不改變端粒酶活性，而是通過另一種細(xì)胞作用機(jī)制來阻止血細(xì)胞增殖。Geron和楊森在2016年啟動(dòng)了一項(xiàng)新的2/3期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為骨髓增生異常綜合征。

Bezlotoxumab

開發(fā)者：默沙東

針對(duì)：細(xì)菌感染／抗菌抗體

大約接受抗生素治療后四分之一的艱難梭菌（Clostridiumdifficile）感染患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)感染，接下來這些患者便很難繼續(xù)抗衡這種潛在的致命細(xì)菌。去年九月，默沙東公布了兩個(gè)3期研究數(shù)據(jù)，表明其在研藥物bezlotoxumab能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前FDA接近最后批準(zhǔn)的決定。

這種藥物是頗為不尋常的，因?yàn)樗且环N基于抗體的治療，而不是傳統(tǒng)的抗生素。Bezlotoxumab能夠特異性的結(jié)合毒素B--該細(xì)菌蛋白是引起艱難梭菌感染相關(guān)疾病癥狀的罪魁禍?zhǔn)?。在名為MODIFY-1和MODIFY-2的臨床試驗(yàn)中，同時(shí)接受了bezlotoxumab和抗生素治療的患者有15.75到17.4％的復(fù)發(fā)率，然而安慰劑組有高達(dá)25.7-27.6％的復(fù)發(fā)率。

Venetoclax

開發(fā)者：艾伯維/羅氏

針對(duì)：白血病

今年剛剛過去的四月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了艾伯維和羅氏的白血病產(chǎn)品venetoclax。這種藥物是同類產(chǎn)品中的首個(gè)小分子抑制劑，靶向抑制細(xì)胞凋亡途徑的B細(xì)胞蛋白質(zhì)2（B-celllymphoma-2，BCL-2），從而促使細(xì)胞進(jìn)入“自殺”狀態(tài)。過度表達(dá)的BCL-2是許多癌癥的特征，它的活性促使腫瘤細(xì)胞積極增殖，而不會(huì)觸發(fā)正常的細(xì)胞凋亡安全機(jī)制--它通常起到殺死基因或代謝缺陷的細(xì)胞。

FDA的批準(zhǔn)是基于兩個(gè)最近結(jié)束的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hroniclymphocyticleukemia，CLL）患者中整體響應(yīng)率高達(dá)79.4％。值得一提的是，這些患者都有17號(hào)染色體缺失，這尤其使得他們的腫瘤組織對(duì)化療方案不敏感。Venetoclax還收到了FDA頒發(fā)的針對(duì)化療不適合的急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）的突破性療法認(rèn)定。

造血干細(xì)胞移植

開發(fā)者：渥太華醫(yī)院（TheOttawaHospital）

針對(duì)：多發(fā)性硬化癥（Multiplesclerosis，MS）

加拿大科學(xué)家們的臨床研究表明，“重新啟動(dòng)”免疫系統(tǒng)可能起到延緩甚至逆轉(zhuǎn)MS的進(jìn)展程度的功效。本病歸因于患者自身過度活躍的免疫細(xì)胞，不斷攻擊大腦和脊髓組織，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能的退行性喪失。在過去的幾十年里，臨床醫(yī)生已經(jīng)積累了大量證據(jù)表明，通過化療手段清除病人故障性的免疫系統(tǒng)，從健康供體獲得正常的造血干細(xì)胞注入患者體內(nèi)有望重建免疫系統(tǒng)，治愈MS這一頑疾。

這個(gè)方案是具有高度風(fēng)險(xiǎn)，但也帶來了巨大的回報(bào)。今年六月在《Lancet》期刊上發(fā)表的一篇涉及24名重度MS患者的2期臨床試驗(yàn)。治療過程中，16名病人展示了疾病進(jìn)展的完全性停止，八名患者顯著改善了他們的癥狀。HSC移植很可能會(huì)為重癥MS患者提供一個(gè)持久的復(fù)蘇希望。

Shingrix

開發(fā)者：葛蘭素史克公司（GSK）

針對(duì)：帶狀皰疹病毒（Shinglesvirus）

人類一旦感染水痘帶狀皰疹病毒（varicellazostervirus，VZV），它會(huì)糾纏煩擾你一輩子。雖然VZV在體內(nèi)經(jīng)常保持潛伏狀態(tài)，該病毒也很可能在相當(dāng)大的一些人群中得以復(fù)活，引發(fā)帶來巨大痛楚的帶狀皰疹疾病。默沙東的疫苗產(chǎn)品Zostavax具有一定免疫療效，但在保護(hù)50歲以上老年患者群體里程度大幅下降。這是一個(gè)潛在的嚴(yán)重問題，因?yàn)槔先藗兺菐畎捳畈《镜囊赘懈呶Ｈ巳骸?/p>

GSK公司開發(fā)了一種很有前途的疫苗產(chǎn)品，強(qiáng)效靶向VZV的亞基蛋白。在一個(gè)14759人參予了的大型3期試驗(yàn)中，在研疫苗新藥Shingrix對(duì)跨年齡組的各類患者提供了針對(duì)帶狀皰疹病毒一致性的防御效果。相對(duì)于安慰劑，兩次劑量的疫苗接種高效達(dá)到97.2％。

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