Imbruvica誕生記：灰燼中涅磐的重磅白血病新藥

2016年09月24日訊 Pharmacyclics公司的創(chuàng)立極富戲劇性。幾十年前，這家公司的兩名共同創(chuàng)始人喬納森·澤斯勒（JonathanSessler）與理查德·米勒（RichardMiller）在偶然的情況下相遇了。當(dāng)時(shí)還是斯坦福大學(xué)化學(xué)系研究生的喬納森患上了淋巴癌，腫瘤學(xué)家理查德是他的主治醫(yī)生。

“作為主治醫(yī)生，我和他保持了好幾年的聯(lián)系，”理查德說道：“他是一名非常聰明的年輕化學(xué)家，對(duì)萬事充滿好奇?！?/p>

淋巴癌得到控制后，喬納森在斯坦福大學(xué)完成了學(xué)業(yè)，并在德州大學(xué)找到了教職。在那里，他發(fā)明了一種能夠擾亂癌細(xì)胞，防止它們形成和傳播的分子。他將這個(gè)消息告訴了理查德。先前，理查德幫助創(chuàng)立了IDECPharmaceuticals公司，并成功為患者們帶來了治療非霍奇金淋巴癌的新藥Rituxan。成功的創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷給理查德帶來了敏銳的直覺，他意識(shí)到喬納森開發(fā)的這個(gè)分子可以成為一家制藥公司的基石。

1991年，喬納森與理查德共同創(chuàng)立了Pharmacyclics。4年后，Pharmacyclics在納斯達(dá)克上市，募得了2500萬美元的融資。這在當(dāng)時(shí)能抵得上10年的藥物研發(fā)成本。

Pharmacyclics將注意力投向了一款叫做Xcytrin的新藥上。它在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了良好的抗癌潛力--在一方面，這款新藥能防止癌細(xì)胞擴(kuò)散到大腦；另一方面，它能讓癌細(xì)胞對(duì)放療更為敏感。要知道，每年美國(guó)有130萬新發(fā)癌癥病例，其中大約一半需要接受放療。喬納森與理查德相信，Xcytrin對(duì)于癌癥患者來說意義非凡。

Xcytrin的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)看起來很美：同時(shí)接受Xcytrin與化療的患者，活得比只接受化療的患者更久?；谶@些良好結(jié)果，Pharmacyclics在2006年向FDA遞交了NDA申請(qǐng)。公司內(nèi)的所有人都期待它能順利通過批準(zhǔn)，早日進(jìn)入這塊尚沒有太多新藥的藍(lán)海。

然而一年后，他們等來的不是批準(zhǔn)條文，而是一封據(jù)信。在FDA看來，幾個(gè)月的壽命延長(zhǎng)在統(tǒng)計(jì)上并不算顯著。

這或許就是新藥研發(fā)行業(yè)所面臨的殘酷現(xiàn)實(shí)。根據(jù)美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的諸多候選藥物中，平均只有12%能夠獲得FDA的批準(zhǔn)。而像開發(fā)阿茲海默癥新藥等極為困難的研發(fā)領(lǐng)域，候選藥物的失敗率高達(dá)99.6%。平均來說，一個(gè)候選藥物需要10年的時(shí)間和超過26億美元的研發(fā)成本，才能走出研發(fā)管線，順利讓患者用上。

Pharmacyclics等待了10年，沒有等來一個(gè)想要的結(jié)果。在失敗后，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部出現(xiàn)了不小的分歧。先是理查德，然后是喬納森，接下來是整個(gè)董事會(huì)，當(dāng)初搭建Pharmacyclics的核心成員陸續(xù)離開了這家處于危機(jī)中的公司。

更糟糕的是，美國(guó)不合時(shí)宜地迎來了經(jīng)濟(jì)衰退，公司融資艱難。在外界看來，Pharmacyclics正不可避免地滑向破產(chǎn)深淵。

一個(gè)人無法預(yù)料自己的命運(yùn)，公司也同樣如此。誰也不曾想到，由“科學(xué)狂人”克萊格·文特（CraigVenter）創(chuàng)立，與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院同時(shí)完成人類基因組草圖而名噪一時(shí)的Celera公司會(huì)成為Pharmacyclics起死回生的關(guān)鍵。十多年前，Celera曾短暫地涉足新藥研發(fā)。然而隨著公司戰(zhàn)略目標(biāo)的轉(zhuǎn)移，Celera在新藥研發(fā)上的投入逐漸減少，并最終將諸多候選藥物轉(zhuǎn)賣給了其他公司。

2006年，為公司尋找備用研發(fā)管線的理查德拜訪了Celera公司。其中，有一款小分子吸引了他的注意。這款小分子能夠抑制人體中的BTK蛋白，而這個(gè)蛋白對(duì)免疫B細(xì)胞至關(guān)重要。在動(dòng)物試驗(yàn)中，這款小分子能與BTK共價(jià)相連，將它徹底“關(guān)閉”。因此，許多研究人員認(rèn)為它給健康帶來的風(fēng)險(xiǎn)大于收益，不值得進(jìn)行開發(fā)。

“我的背景告訴我，這個(gè)小分子可能非常重要?！崩聿榈禄貞浾f。

別人眼中的致命弱點(diǎn)，在理查德看來反倒是潛力無限。這名血液癌癥的專家知道在癌變的B細(xì)胞上，BTK蛋白處于過度活躍的狀態(tài)中。抑制這些蛋白有望能延緩癌癥病發(fā)的進(jìn)程。此外，Celera的這款小分子也不會(huì)關(guān)閉正常B細(xì)胞上的所有BTK蛋白，因此正常B細(xì)胞也能夠生存。

理查德花了600萬美元從Celera買下了包括這款小分子在內(nèi)的一些候選藥物，并從Celera公司招募了一批科學(xué)家，用來繼續(xù)提高這款分子的活性。這在當(dāng)時(shí)資金已快見底的Pharmacyclics公司引發(fā)了不少爭(zhēng)議，人們質(zhì)疑為何在資金不足的情況下，還要進(jìn)行額外的收購(gòu)。

“它會(huì)成為我們的備選藥物?！崩聿榈禄卮鸬?。

一語成讖。

當(dāng)整個(gè)管理層離開Pharmacyclics后，知名風(fēng)險(xiǎn)投資人羅伯特·達(dá)根（RobertDuggan）先生在絕境中接下了首席執(zhí)行官的工作。與科班出身的喬納森和理查德相比，羅伯特在生物技術(shù)方面只能算是個(gè)“門外漢”。但與他們一樣，羅伯特從事抗癌藥物研發(fā)的背后有著個(gè)人原因--他的兒子在腦癌中不幸去世，他也因此想要彌補(bǔ)癌癥治療領(lǐng)域的不足。

羅伯特上任之后，所做的一項(xiàng)重要決定就是延續(xù)公司的備用計(jì)劃，并將理查德尋找到的這個(gè)小分子ibrutinib推向臨床試驗(yàn)。在資金極度匱乏的情況下，為了維持公司的正常運(yùn)作，羅伯特自掏腰包，為Pharmacyclics投入了600萬美元。這關(guān)鍵的600萬美元給了Pharmacyclics喘息的機(jī)會(huì)，也順利讓這根最后的救命稻草邁入了臨床試驗(yàn)。接下來，羅伯特和他的團(tuán)隊(duì)在巨大的不確定感中等待著試驗(yàn)的結(jié)果。

這一次，幸運(yùn)女神向Pharmacyclics露出了微笑--臨床試驗(yàn)顯示ibrutinib能殺死特定的癌細(xì)胞，且對(duì)健康細(xì)胞幾乎毫無損害。這個(gè)結(jié)果重新點(diǎn)燃了Pharmacyclics的生命之火，楊森制藥也宣布與它進(jìn)行合作，共同研發(fā)這款新藥。

2013年初，曾經(jīng)給Xcytrin宣判死刑的FDA為Pharmacyclics帶來了好消息：2月，ibrutinib獲得了兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定；4月，它又?jǐn)孬@了第三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。這些認(rèn)定為ibrutinib的上市起到了顯著的加速作用。

2013年末，羅伯特的奮身一躍迎來了圓滿的結(jié)果。以Imbruvica為名，ibrutinib獲得了FDA的上市批準(zhǔn)，用于治療慢性淋巴性白血病。之后，它又獲批用于治療其他類型的癌癥。除了美國(guó)之外，它在近50個(gè)國(guó)家獲得了批準(zhǔn)，其中包括了整個(gè)歐盟。

2015年，一度瀕臨死亡的Pharmacyclics被艾伯維以210億美元的高價(jià)收購(gòu)。

“它造成了切實(shí)的影響，”白血病與淋巴癌學(xué)會(huì)首席科學(xué)官，血液癌癥的研發(fā)與藥物制造專家李·格林伯格（LeeGreenberger）博士不吝溢美之詞：“這家公司將Imbruvica堅(jiān)持推上臨床試驗(yàn)的行為充滿了勇氣?！?/p>

離開公司的理查德依舊在行醫(yī)。不同的是，現(xiàn)在他為患者開出的藥，正是他的慧眼所發(fā)現(xiàn)的?！拔夷転榛颊咛峁┪覅f(xié)助開發(fā)的藥，這是一件非?？上驳氖隆！?/p>

“在對(duì)抗癌癥時(shí)，關(guān)鍵的一點(diǎn)在于永不放棄。如果一件事對(duì)你意義重大，你就需要堅(jiān)持奮斗，”另一名離開公司的共同創(chuàng)始人喬納森說道：“對(duì)一家公司來說，同樣如此。”

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