2016年10月08日訊 日本藥企衛(wèi)材(Eisai)近日宣布啟動(dòng)一項(xiàng)全球性的III期臨床研究(Study 307,CLEAR),調(diào)查其內(nèi)部開發(fā)的多受體酪氨酸激酶抑制劑lenvatinib分別聯(lián)合諾華抗癌藥 Afinitor(通用名:everolimus,依維莫司)及默沙東PD-1免疫療法Keytruda(pembrolizumab)一線治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)的潛力。
CLEAR研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽III期臨床研究,在晚期腎細(xì)胞癌(RCC)患者中開展,旨在比較2種組合療法(lenvatinib/依維莫司,lenvatinib/Keytruda)相對(duì)于輝瑞新型多靶向性抗癌藥Sutent(索坦,通用名:sunitinib,舒尼替尼)用于一線治療的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)。
針對(duì)lenvatinib/依維莫司組合開展的非臨床研究顯示,在腎細(xì)胞癌模型中,與各個(gè)單藥療法相比,lenvatinib/依維莫司組合具有協(xié)同增強(qiáng)的抗血管生成活性和更強(qiáng)的抗腫瘤效果。此外,針對(duì)lenvatinib/Keytruda組合開展的非臨床研究顯示,lenvatinib能通過減少免疫抑制細(xì)胞,增強(qiáng)PD-1免疫療法的抗腫瘤活性。
據(jù)估計(jì),在全球范圍內(nèi),大約有33.8萬例腎癌患者,其中歐洲11.5萬例,美國5.8萬例,日本1.7萬例。腎細(xì)胞癌占腎臟惡性腫瘤的90%以上,55歲以上人群中,腎細(xì)胞癌的發(fā)生率正逐年上升。晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,很難通過手術(shù)治療,標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為分子靶向藥物療法,然而,由于該方案5年生存率較低,因此該領(lǐng)域仍存在著遠(yuǎn)未滿足的巨大醫(yī)療需求。
目前,lenvatinib已獲全球超過45個(gè)國家(包括美國、日本、歐洲)批準(zhǔn)治療難治性甲狀腺癌。今年5月,美國FDA批準(zhǔn)lenvatinib聯(lián)合依維莫司用于前一次治療為抗血管生成療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。今年8月,歐盟批準(zhǔn)lenvatinib聯(lián)合依維莫司用于之前接受過血管內(nèi)皮生長因子靶向治療的晚期腎細(xì)胞癌。
lenvatinib是一種口服多受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑,具有新穎的結(jié)合模式,除抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)RTK外,還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性。目前,衛(wèi)材也正在評(píng)估lenvatinib用于其他類型腫瘤的治療,包括肝癌(III期臨床)、子宮內(nèi)膜癌(II期臨床)、非小細(xì)胞肺癌(II期臨床)等。
在對(duì)甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)患者中已經(jīng)進(jìn)行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)臨床研究療效數(shù)據(jù)胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST)研究 A研究A是一項(xiàng)舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心III 期臨床研究。研究目的是比較舒尼替尼+最佳支持治療組與安慰劑+最佳支持治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。其他目的包括無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)。該研究中患者以2:1 比例隨機(jī)分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼組或安慰劑組,服藥4周、停藥2周,6周為一個(gè)治療周期(4/2 給藥方案),直至疾病進(jìn)展或因其他原因退出研究為止?;颊叱霈F(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)揭盲,安慰劑組的患者隨后可進(jìn)入開放的舒尼替尼組,而舒尼替尼組患者則根據(jù)研究者的判斷繼續(xù)接受治療。在既往設(shè)定的中期分析中,意向性治療(ITT)人群共312例患者,舒尼替尼組207例,安慰劑組105例。兩組的人口學(xué)特征是均衡的,包括基線年齡(舒尼替尼組和安慰劑組<65歲的患者分別為69%和72%)、性別(兩組男性分別為64%和61%)、種族(兩組白人均為88%;亞洲人5%;黑人4%;其余不詳)及ECOG體力狀態(tài)(兩組的ECOG評(píng)分0:分別為44%和46%;ECOG評(píng)分1:分別為55%和52%;ECOG評(píng)分2:分別為1和2%)、既往手術(shù)治療(兩組分別為94%和93%)、既往放療(兩組分別為8%和15%)。兩組既往伊馬替尼的治療結(jié)果也具有可比性,均有4%的患者不能耐受伊馬替尼,分別有17%和16%的患者在距開始治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,超過6個(gè)月以上疾病進(jìn)展的患者兩組分別為78%和80%。按計(jì)劃已在149 例疾病進(jìn)展事件發(fā)生后進(jìn)行了中期療效和安全性分析。舒尼替尼組的研究終點(diǎn)(TTP 和PFS)均明顯優(yōu)于安慰劑組,具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在中期分析時(shí)總生存期的數(shù)據(jù)尚未成熟。療效結(jié)果總結(jié)于表8, TTP 的Kaplan-Meier 曲線見圖1。研究B研究B是一項(xiàng)在伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)患者中進(jìn)行的開放性、多中心、單組的劑量遞增研究。在確定了II 期推薦給藥方案(4/2 給藥方案,50 mg ,每日一次)后,該研究中55 例患者按4/2 方案, 50mg/日劑量接受本品治療,其中5例患者獲得部分緩解[部分緩解率為9.1%,95% 置信區(qū)間(3.0, 20.0)]。亞洲胃腸間質(zhì)瘤(GIST) 臨床研究療效數(shù)據(jù)以下臺(tái)灣研究數(shù)據(jù)僅為初步分析結(jié)果,目前尚未得到最終的研究結(jié)果。臺(tái)灣中國人胃腸間質(zhì)瘤(GIST)臨床研究的療效數(shù)據(jù):研究A6181036 是一項(xiàng)在胃腸間質(zhì)瘤(GIST)患者中進(jìn)行的開放性、非隨機(jī)、“治療性用藥”的臨床項(xiàng)目。在臺(tái)灣中國人胃腸間質(zhì)瘤(GIST) 患者中根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷,第2 周期的14 例可評(píng)價(jià)患者中,有11 例(78.6%)患者為疾病穩(wěn)定(SD);另外3 例(21.4%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。截至數(shù)據(jù)分析時(shí),有8 例患者完成了4 個(gè)周期的舒尼替尼治療。在此8 例患者中, 有1 例(12.5%) 患者獲得了部分緩解(PR),4 例(50%)患者為疾病穩(wěn)定,3 例(37.5%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展;臨床獲益率(CR+PR+SD)達(dá)到了62.5 %。日本人胃腸間質(zhì)瘤(GIST)臨床研究的療效數(shù)據(jù):研究A6181045 是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)I/II 期臨床研究,入選了30 例伊馬替尼治療失敗或不能耐受的惡性胃腸間質(zhì)瘤(GIST) 患者。30 例患者接受舒尼替尼50mg,每天一次,4/2 給藥方案的治療,4例(13.3%)患者獲得部分緩解,8 例(26.7%) 患者獲得持續(xù)超過22 周的疾病穩(wěn)定,臨床獲益率為40.0%。 歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的腎細(xì)胞癌(RCC)臨床研究療效數(shù)據(jù):既往未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)臨床研究比較了單藥舒尼替尼和IFN-α對(duì)既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)患者的療效和安全性。主要研究目的是比較舒尼替尼組和IFN-α組治療患者的無進(jìn)展生存期(PFS)。其他研究終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR),總生存期(OS)和安全性。750 例患者按照1:1 比例隨機(jī)接受舒尼替尼 50mg,每日一次,4/2方案治療,或者是IFN-α,皮下注射 9MIU 每周三次的治療,直到疾病進(jìn)展或其他原因退出研究。ITT人群包括750例患者,舒尼替尼組和IFN-α組各375例。兩組的人口學(xué)特征是均衡的,包括基線年齡(舒尼替尼組和IFN-α組<65歲的患者分別為59%和67%)、性別(兩組男性分別為71%和72%)、種族(兩組白人分別為94%和91%;亞洲人分別為2%和3%;黑人分別為1%和2%;剩余未報(bào)告)及ECOG體力狀態(tài)(兩組ECOG評(píng)分0分分別為62%和61%;ECOG評(píng)分1分:均為38%;ECOG評(píng)分2分:分別為0和1%)、既往腎切除術(shù)治療(兩組分別為91%和89%)、既往放療(兩組均為14%)。篩選期最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺(分別為78% 與80%), 其次是淋巴結(jié) (分別為58%與53%) 和骨骼(各為30%)。大部分患者在基線時(shí)有2個(gè)或2個(gè)以上的轉(zhuǎn)移灶 (分別為80%與77%)。結(jié)果顯示本品比IFN-α治療延長了研究終點(diǎn)PFS,且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表9和圖2)。在每個(gè)預(yù)先規(guī)定的分層因素包括LDH(>1.5 ULV 與 ≤1.5 ULV ),ECOG體力狀態(tài)評(píng)分(0與1分),和既往腎切除術(shù)(有與無)的分析中,風(fēng)險(xiǎn)比均有利于舒尼替尼組。舒尼替尼組的ORR更高(見表9)。 圖 2. 既往未經(jīng)治療的MRCC 研究的PF S的Kaplan-Meier 曲線(意向性治療人群) 在該研究最初設(shè)定的OS最終分析中,舒尼替尼組與IFN-α組的中位總生存期分別為114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:(0.673,1.001)]。IFN-α組中位總生存期的分析包含25例由于疾病進(jìn)展而中斷IFN-α治療并交叉使用舒尼替尼治療的患者,以及IFN-α組121例(32%)患者接受了舒尼替尼做為研究后抗癌治療。細(xì)胞因子治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)在細(xì)胞因子治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)患者中進(jìn)行了舒尼替尼單藥治療的兩項(xiàng)單組、多中心的臨床研究。進(jìn)入研究的患者均為細(xì)胞因子作為基礎(chǔ)治療失敗的患者。研究1中對(duì)細(xì)胞因子治療失敗的定義是在一種細(xì)胞因子治療方案治療中或治療完成后9個(gè)月內(nèi)(干擾素-α、白介素-2或干擾素-α+白介素-2 ;干擾素-α單藥治療的患者至少治療28天),依據(jù)RECIST或WH O標(biāo)準(zhǔn),有疾病進(jìn)展的影像學(xué)證據(jù)。研究2 中細(xì)胞因子治療失敗系指疾病進(jìn)展或無法耐受治療相關(guān)性毒性。兩項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR), 也評(píng)價(jià)了緩解持續(xù)時(shí)間(DR)。研究1和研究2分別入組了106 例和63 例患者,按4/2 給藥方案, 50mg/日接受舒尼替尼的治療。治療持續(xù)至患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)疾病進(jìn)展。研究1和研究2之間的患者的基線年齡、性別、人種和ECO G體力狀態(tài)是可比的。兩項(xiàng)研究中86-94% 患者為白人,65% 為男性。所有研究患者的中位年齡為57歲,年齡范圍為24-87 歲。所有患者篩選時(shí)的ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分[2 分。研究1和研究2患者的惡性腫瘤病史和既往治療史在基線時(shí)都是可比的。兩項(xiàng)研究總患者人群中,95% 的患者組織學(xué)上至少有透明細(xì)胞的成分。研究1的所有患者要求組織學(xué)上有透明細(xì)胞的成分。大多數(shù)患者既往接受過腎臟切除手術(shù)(總患者人群的97%),研究1要求接受過腎臟切除手術(shù)的患者才能入組。所有患者均接受過一個(gè)療程的細(xì)胞因子治療。入組時(shí)81% 患者有肺轉(zhuǎn)移。研究1 中肝轉(zhuǎn)移較常見(為27%,研究2中為16%);而研究2中骨轉(zhuǎn)移較常見(為51%,研究1為25%)??偦颊呷巳褐?2% 的患者至少有3個(gè)轉(zhuǎn)移灶。兩項(xiàng)研究均排除了已知腦轉(zhuǎn)移或腦膜疾病的患者。研究1和2中的客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DR)見表10。研究1中,中心影像學(xué)實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)有36例患者獲得部分緩解,客觀緩解率(ORR)為34.0% (95% CI 25.0, 43.8)。研究2中經(jīng)研究者評(píng)價(jià)有23 例患者獲得部分緩解,客觀緩解率(ORR)為36.5%(95% CI 24.7-49.6)。觀察到大部分(]90%)客觀疾病緩解出現(xiàn)在前4個(gè)治療周期內(nèi),最晚出現(xiàn)在第10周期。研究1中截至到數(shù)據(jù)截止日,36例有效患者中只有9例(25%)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡,目前還無法準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)緩解持續(xù)時(shí)間(DR)。 亞洲晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)臨床研究療效數(shù)據(jù):下述臺(tái)灣研究臨床數(shù)據(jù)僅為初步分析結(jié)果,目前尚未得到最終的研究結(jié)果。臺(tái)灣中國人晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)臨床療效數(shù)據(jù):研究A6181037 是在細(xì)胞因子治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC) 患者中進(jìn)行的一項(xiàng)開放性、非隨機(jī)、“治療性用藥”的臨床項(xiàng)目。根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),在22 例患者中,有1 例(4.5%)患者獲得完全緩解(CR),5 例(22.7%)患者獲得部分緩解(PR),8 例(36.4%)患者為疾病穩(wěn)定(SD); 另外2 例患者(9%)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,6 例(27.3%)患者不可評(píng)估。臨床獲益率(CR+PR+SD)達(dá)到了63.6%.日本人晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)臨床療效數(shù)據(jù)研究A6181072 是一項(xiàng)在日本進(jìn)行的II 期腎細(xì)胞癌(RCC)的臨床研究(入選了既往未經(jīng)治療的21 例患者,以及24 例既往治療失敗的患者)。既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)患者接受舒尼替尼50 mg/日,4/2 給藥方案,4例患者獲得疾病緩解;3 例既往治療失敗的患者獲得緩解。
腎細(xì)胞癌:在以下4個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的安全性及有效性研究:試驗(yàn)11213是一項(xiàng)III期、國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腎癌患者。主要研究終點(diǎn)是總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS),次要研究終點(diǎn)時(shí)腫瘤反應(yīng)率(RR)?;颊弑浑S機(jī)分為兩組,試驗(yàn)組索拉非尼0.4g,每日兩次(N=451),對(duì)照組給予安慰劑(N=452)。兩組的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*評(píng)分為0,另一半的患者為MSKCC**低預(yù)后組(*ECOG:東部腫瘤協(xié)作組,**MSKCC:紐約斯隆·凱特琳紀(jì)念癌癥中心)。在中期分析時(shí),有220例死亡事件發(fā)生,接受索拉非尼治療的患者比接受安慰劑治療的患者的OS延長了39%。風(fēng)險(xiǎn)比(索拉非尼組相對(duì)安慰劑組的死亡風(fēng)險(xiǎn))的估計(jì)值是0.72(95%CI:0.55-0.95;P=0.018)。該分析結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平(P[0.0005),將在獲得后期生存數(shù)據(jù)時(shí)另作分析。PFS分析中包括769名患者,試驗(yàn)組索拉非尼0.4g,每日兩次(N=384),對(duì)照組給予安慰劑治療(N=385)。通過獨(dú)立的、影像學(xué)檢查方法用RECIST標(biāo)準(zhǔn)(實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))對(duì)PFS進(jìn)行分析,其結(jié)果是:索拉非尼治療組患者的中位PFS(167天)是安慰劑治療組患者中位PFS的兩倍(84天),具體結(jié)果見表8. 表8:試驗(yàn)11213中兩組患者無進(jìn)展生存期(PFS) 試驗(yàn)中還分析了不同亞組患者的PFS。這些亞組包括:年齡在65歲以上或以下;ECOG評(píng)分為0或1;MSKCC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分類為1,既往的治療是針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性疾病還是早起疾病;確診時(shí)間是在一年半以內(nèi)還是一年半之前。試驗(yàn)證明,索拉非尼對(duì)PFS的影響在這些不同亞組之間是一致的,包括那些既往沒有用白介素2或者干擾素治療的患者中位PFS為172天,接受安慰劑的患者的中位PFS為85天。研究者按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)672例患者進(jìn)行了腫瘤反應(yīng)率評(píng)價(jià),具體結(jié)果見表9.與安慰劑組相比,索拉非尼組總體上沒有導(dǎo)致腎癌特異癥狀(FKSI-10)或健康相關(guān)生活質(zhì)量的惡化。試驗(yàn)結(jié)果顯示,在進(jìn)行了18周和24周的治療之后,接受索拉非尼治療的患者其FKSI-10總評(píng)分(分別是55%和44%)和FACT-G?PWB評(píng)分(癌癥治療功能性評(píng)估)(分別是57%和47%)的改善高于安慰劑組(FSKI-10,分別是33%和21%;FACT-G?PWB,分別是37%和21%)。表9:試驗(yàn)11213中最佳腫瘤反應(yīng)率評(píng)價(jià)(獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估) 試驗(yàn)100391是一項(xiàng)隨機(jī)、非連續(xù)的II期臨床研究,以出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的患者為研究對(duì)象,其中包括腎細(xì)胞癌(RCC)的患者(N=65)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是隨機(jī)后24周時(shí)無腫瘤進(jìn)展的患者在全部患者中所占的比例。試驗(yàn)的結(jié)果表明,索拉非尼組的PFS和無腫瘤進(jìn)展比例均顯著高于安慰劑組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表10。表10:試驗(yàn)100391中兩組患者無進(jìn)展生存期(PFS)和無腫瘤進(jìn)展比例 試驗(yàn)11515是一個(gè)在日本開展的一項(xiàng)非隨機(jī)、非對(duì)照、開放的索拉非尼治療晚期腎癌的II期臨床研究。主要目的是觀察索拉非尼0.4g每日兩次給藥的安全性、有效性以及藥代動(dòng)力學(xué)特征。外部評(píng)審委員會(huì)(獨(dú)立的評(píng)審專家,包括放射學(xué)專家)依照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究者就腫瘤反應(yīng)的評(píng)價(jià)進(jìn)行了審核:外部評(píng)審委員會(huì)確認(rèn)試驗(yàn)中的16名患者為“部分緩解”(PR),占12.4%;研究者評(píng)價(jià)有19名患者為“部分緩解”(PR),占14.7%?;谘芯空叩脑u(píng)價(jià),中位無進(jìn)展生存期(PFS)是224天。安全性結(jié)果見【不良反應(yīng)】項(xiàng)。? 試驗(yàn)11559是一項(xiàng)在中國大陸和臺(tái)灣進(jìn)行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機(jī)的III期臨床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治療,并進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)。中位無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月,95%可信區(qū)間為4.1至7.4個(gè)月。最佳療效評(píng)價(jià)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))見下表11.表11:最佳療效評(píng)價(jià)(安全性/意向治療人群分析) 總的臨床受益率(即疾病控制率,CR、PR、SD的總和)為82.1%,有60.5%的患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小。中位生存時(shí)間在截止日(2007年2月28日)時(shí)尚未達(dá)到,已累積12例死亡病例報(bào)告。安全性結(jié)果見【不良反應(yīng)】項(xiàng)。 肝細(xì)胞癌: 在100554和11849兩個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的安全性及有效性研究。兩項(xiàng)研究分別在歐美國家和亞太地區(qū)進(jìn)行,均為國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì),兩個(gè)試驗(yàn)入選人群基線特征不完全相同。表12列出了兩項(xiàng)研究人群基線特征的比較數(shù)據(jù)。表12:試驗(yàn)11849和試驗(yàn)100554入組患者基線特征比較 *腫瘤負(fù)荷:影像學(xué)課件的血管侵犯和/或肝外播散試驗(yàn)11849是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的索拉非尼治療226例不可手術(shù)切除的晚期肝細(xì)胞癌患者的國際多中心、隨機(jī)(2:1)、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn),包括中國大陸(152例)、臺(tái)灣(43例)和韓國(31例)。該研究的療效終點(diǎn)是總生存期(OS)、疾?。[瘤)進(jìn)展時(shí)間(TTP)、疾病控制率、患者自評(píng)結(jié)果(PRO)包括癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)及癌癥治療功能性評(píng)估-肝膽疾?。‵ACT-Hep)、總有效率、總體有效時(shí)間及客觀緩解所需時(shí)間。索拉非尼組和安慰劑組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料或基線特征、病史及肝癌基線特征均無明顯差異。表13列出了試驗(yàn)11849入組患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征。表13:試驗(yàn)11849入組患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征腫瘤負(fù)荷:影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外擴(kuò)散。 分析顯示:索拉非尼相對(duì)于安慰劑在總生存期(OS)方面的優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.69,P=0.040446,見表14和圖1)。在預(yù)設(shè)的分層因素(ECOG評(píng)分、影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)與否,以及地區(qū))中,風(fēng)險(xiǎn)比支持索拉非尼優(yōu)于安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)值高于安慰劑組(HR:0.57,P=0.0007,見表14和圖2)。癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)及癌癥治療功能性評(píng)估-肝膽疾?。‵ACT-Hep)在兩組的結(jié)果相似。腫瘤控制率(按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的CR、PR、SD總和)在索拉非尼組中為32.67%(95%CI:25.24%,40.79%),優(yōu)于安慰劑組的14.4%(95%CI:7.45%,24.2%)。亞組分析結(jié)果中,乙型肝炎病毒陽性(實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)患者的總生存期間表15和圖3;既往接受過TACE治療的患者總生存期見表16.表14:試驗(yàn)11849的有效性結(jié)果(截至2007年3月19日)表15:試驗(yàn)11849中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*(截至2007年8月9日) 表16:試驗(yàn)11849中既往接受過TACE治療患者總生存期*(截至2007年8月9日) *由于樣本量有限,且存在基線不均衡因素,對(duì)亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。試驗(yàn)100554是一項(xiàng)在602名不可手術(shù)切除肝細(xì)胞癌癥患者中進(jìn)行的II期、國際多中心、隨機(jī)(1:1)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)是總生存期(OS),次要研究終點(diǎn)是腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)。索拉非尼組和安慰劑組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相當(dāng)。這些特征包括年齡、性別、人種、ECOG評(píng)分、TNM分期*(I期:[1%對(duì)[1%;II期:8.3%對(duì)10.4%;III期37.8%對(duì)43.6%;IV期:50.8%對(duì)46.9%)、影像學(xué)可見的血管侵犯的發(fā)生率(36.1%對(duì)40.6%)、肝外腫瘤擴(kuò)散的發(fā)生率(53.2%對(duì)49.5%)、影像學(xué)可見的血管侵犯或肝外腫瘤擴(kuò)散的發(fā)生率(69.9%對(duì)70%)和BCLC分期(B期:18.1%對(duì)16.8%;C期:81.6%對(duì)83.2%; D期:<1%對(duì)0%)。索拉非尼組和安慰劑組的肝功能Child-Pugh分級(jí)情況相當(dāng)(A級(jí):95%對(duì)98%;B級(jí):5%對(duì)2%)。試驗(yàn)中僅有1名患者為Child-Pugh分級(jí)C級(jí)。之前接受過的治療包括:手術(shù)切除(19.1%對(duì)20.5%),局部治療(包括射頻消融治療,經(jīng)皮無水酒精注射和經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞;38.8%對(duì)40.6%),放射治療(4.3%對(duì)5.0%)和全身治療(3.0%對(duì)5.0%)。表17列出了試驗(yàn)100554入組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征比較數(shù)據(jù)。 *TNM分期:將惡性腫瘤按腫瘤大小(T)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)情況進(jìn)行分期表17:試驗(yàn)100554入組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征比較 *影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外播散? 最終分析結(jié)果顯示:索拉非尼相對(duì)于安慰劑在總生存期(OS)方面的優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.69,P=0.00058,見表18和圖4)。在預(yù)設(shè)的分層因素(ECOG評(píng)分、影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)與否,以及地區(qū))中,風(fēng)險(xiǎn)比支持索拉非尼優(yōu)于安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)值高于安慰劑組(HR:0.58,P=0.000007,見表18和圖5)。亞組分析結(jié)果中,乙型肝炎病毒陽性(實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)患者的總生存期見表19和圖6;丙型肝炎病毒陽性(實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)患者的總生存期見表20;既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。表18:試驗(yàn)100554的有效性結(jié)果表19:試驗(yàn)100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期* 表20:試驗(yàn)100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期* *由于樣本量有限,對(duì)亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎表21:試驗(yàn)100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期 *由于樣本量有限,且存在基線不均衡因素,對(duì)亞組分析的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎。
本文地址:http://www.soujuw.cn/jiankang/140720.html.
聲明: 我們致力于保護(hù)作者版權(quán),注重分享,被刊用文章因無法核實(shí)真實(shí)出處,未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系,或有版權(quán)異議的,請(qǐng)聯(lián)系管理員,我們會(huì)立即處理,本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò),轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請(qǐng)立即通知我們(管理員郵箱:602607956@qq.com),情況屬實(shí),我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除,并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!