衛(wèi)材新型抗癌藥lenvatinib一線治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）進(jìn)入III期臨床開發(fā)

2016年10月08日訊 日本藥企衛(wèi)材（Eisai）近日宣布啟動(dòng)一項(xiàng)全球性的III期臨床研究（Study 307，CLEAR），調(diào)查其內(nèi)部開發(fā)的多受體酪氨酸激酶抑制劑lenvatinib分別聯(lián)合諾華抗癌藥 Afinitor（通用名：everolimus，依維莫司）及默沙東PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）一線治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的潛力。

CLEAR研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽III期臨床研究，在晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者中開展，旨在比較2種組合療法（lenvatinib/依維莫司，lenvatinib/Keytruda）相對(duì)于輝瑞新型多靶向性抗癌藥Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）用于一線治療的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）。

針對(duì)lenvatinib/依維莫司組合開展的非臨床研究顯示，在腎細(xì)胞癌模型中，與各個(gè)單藥療法相比，lenvatinib/依維莫司組合具有協(xié)同增強(qiáng)的抗血管生成活性和更強(qiáng)的抗腫瘤效果。此外，針對(duì)lenvatinib/Keytruda組合開展的非臨床研究顯示，lenvatinib能通過減少免疫抑制細(xì)胞，增強(qiáng)PD-1免疫療法的抗腫瘤活性。

據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，大約有33.8萬例腎癌患者，其中歐洲11.5萬例，美國5.8萬例，日本1.7萬例。腎細(xì)胞癌占腎臟惡性腫瘤的90%以上，55歲以上人群中，腎細(xì)胞癌的發(fā)生率正逐年上升。晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，很難通過手術(shù)治療，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為分子靶向藥物療法，然而，由于該方案5年生存率較低，因此該領(lǐng)域仍存在著遠(yuǎn)未滿足的巨大醫(yī)療需求。

目前，lenvatinib已獲全球超過45個(gè)國家（包括美國、日本、歐洲）批準(zhǔn)治療難治性甲狀腺癌。今年5月，美國FDA批準(zhǔn)lenvatinib聯(lián)合依維莫司用于前一次治療為抗血管生成療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。今年8月，歐盟批準(zhǔn)lenvatinib聯(lián)合依維莫司用于之前接受過血管內(nèi)皮生長因子靶向治療的晚期腎細(xì)胞癌。

lenvatinib是一種口服多受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，具有新穎的結(jié)合模式，除抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)RTK外，還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體的激酶活性。目前，衛(wèi)材也正在評(píng)估lenvatinib用于其他類型腫瘤的治療，包括肝癌（III期臨床）、子宮內(nèi)膜癌（II期臨床）、非小細(xì)胞肺癌（II期臨床）等。

蘋果酸舒尼替尼膠囊的臨床試驗(yàn)

在對(duì)甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者中已經(jīng)進(jìn)行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）臨床研究療效數(shù)據(jù)胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST)研究 A研究A是一項(xiàng)舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心III 期臨床研究。研究目的是比較舒尼替尼+最佳支持治療組與安慰劑+最佳支持治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。其他目的包括無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。該研究中患者以2：1 比例隨機(jī)分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼組或安慰劑組，服藥4周、停藥2周，6周為一個(gè)治療周期（4/2 給藥方案），直至疾病進(jìn)展或因其他原因退出研究為止?；颊叱霈F(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)揭盲，安慰劑組的患者隨后可進(jìn)入開放的舒尼替尼組，而舒尼替尼組患者則根據(jù)研究者的判斷繼續(xù)接受治療。在既往設(shè)定的中期分析中，意向性治療（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼組207例，安慰劑組105例。兩組的人口學(xué)特征是均衡的，包括基線年齡（舒尼替尼組和安慰劑組＜65歲的患者分別為69％和72％)、性別（兩組男性分別為64％和61％）、種族（兩組白人均為88％；亞洲人5％；黑人4％；其余不詳）及ECOG體力狀態(tài)（兩組的ECOG評(píng)分0：分別為44％和46％；ECOG評(píng)分1:分別為55％和52％；ECOG評(píng)分2：分別為1和2％）、既往手術(shù)治療（兩組分別為94％和93％）、既往放療（兩組分別為8％和15％）。兩組既往伊馬替尼的治療結(jié)果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊馬替尼，分別有17％和16％的患者在距開始治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，超過6個(gè)月以上疾病進(jìn)展的患者兩組分別為78％和80％。按計(jì)劃已在149 例疾病進(jìn)展事件發(fā)生后進(jìn)行了中期療效和安全性分析。舒尼替尼組的研究終點(diǎn)（TTP 和PFS）均明顯優(yōu)于安慰劑組，具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在中期分析時(shí)總生存期的數(shù)據(jù)尚未成熟。療效結(jié)果總結(jié)于表8， TTP 的Kaplan-Meier 曲線見圖1。研究B研究B是一項(xiàng)在伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）患者中進(jìn)行的開放性、多中心、單組的劑量遞增研究。在確定了II 期推薦給藥方案（4/2 給藥方案，50 mg ，每日一次）后，該研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日劑量接受本品治療，其中5例患者獲得部分緩解[部分緩解率為9.1%，95% 置信區(qū)間(3.0， 20.0)]。亞洲胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 臨床研究療效數(shù)據(jù)以下臺(tái)灣研究數(shù)據(jù)僅為初步分析結(jié)果，目前尚未得到最終的研究結(jié)果。臺(tái)灣中國人胃腸間質(zhì)瘤（GIST）臨床研究的療效數(shù)據(jù)：研究A6181036 是一項(xiàng)在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）患者中進(jìn)行的開放性、非隨機(jī)、“治療性用藥”的臨床項(xiàng)目。在臺(tái)灣中國人胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 患者中根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷，第2 周期的14 例可評(píng)價(jià)患者中，有11 例（78.6%）患者為疾病穩(wěn)定(SD)；另外3 例（21.4%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，有8 例患者完成了4 個(gè)周期的舒尼替尼治療。在此8 例患者中， 有1 例(12.5%） 患者獲得了部分緩解(PR)，4 例(50%)患者為疾病穩(wěn)定，3 例(37.5%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展；臨床獲益率(CR+PR+SD)達(dá)到了62.5 %。日本人胃腸間質(zhì)瘤（GIST）臨床研究的療效數(shù)據(jù)：研究A6181045 是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)I/II 期臨床研究，入選了30 例伊馬替尼治療失敗或不能耐受的惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 患者。30 例患者接受舒尼替尼50mg，每天一次，4/2 給藥方案的治療，4例（13.3%）患者獲得部分緩解，8 例（26.7%） 患者獲得持續(xù)超過22 周的疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為40.0%。 歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的腎細(xì)胞癌（RCC）臨床研究療效數(shù)據(jù)：既往未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)臨床研究比較了單藥舒尼替尼和IFN-α對(duì)既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者的療效和安全性。主要研究目的是比較舒尼替尼組和IFN-α組治療患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。其他研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例隨機(jī)接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治療，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治療，直到疾病進(jìn)展或其他原因退出研究。ITT人群包括750例患者，舒尼替尼組和IFN-α組各375例。兩組的人口學(xué)特征是均衡的，包括基線年齡（舒尼替尼組和IFN-α組＜65歲的患者分別為59％和67％)、性別（兩組男性分別為71％和72％）、種族（兩組白人分別為94％和91％；亞洲人分別為2％和3％；黑人分別為1％和2％；剩余未報(bào)告）及ECOG體力狀態(tài)（兩組ECOG評(píng)分0分分別為62％和61％；ECOG評(píng)分1分:均為38％；ECOG評(píng)分2分：分別為0和1％）、既往腎切除術(shù)治療（兩組分別為91％和89％）、既往放療（兩組均為14％）。篩選期最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺(分別為78% 與80%), 其次是淋巴結(jié) (分別為58%與53%) 和骨骼(各為30%)。大部分患者在基線時(shí)有2個(gè)或2個(gè)以上的轉(zhuǎn)移灶 (分別為80%與77%)。結(jié)果顯示本品比IFN-α治療延長了研究終點(diǎn)PFS，且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表9和圖2）。在每個(gè)預(yù)先規(guī)定的分層因素包括LDH（＞1.5 ULV 與 ≤1.5 ULV ），ECOG體力狀態(tài)評(píng)分（0與1分），和既往腎切除術(shù)（有與無）的分析中，風(fēng)險(xiǎn)比均有利于舒尼替尼組。舒尼替尼組的ORR更高（見表9）。 圖 2. 既往未經(jīng)治療的MRCC 研究的PF S的Kaplan-Meier 曲線（意向性治療人群） 在該研究最初設(shè)定的OS最終分析中，舒尼替尼組與IFN-α組的中位總生存期分別為114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α組中位總生存期的分析包含25例由于疾病進(jìn)展而中斷IFN-α治療并交叉使用舒尼替尼治療的患者,以及IFN-α組121例（32%）患者接受了舒尼替尼做為研究后抗癌治療。細(xì)胞因子治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）在細(xì)胞因子治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者中進(jìn)行了舒尼替尼單藥治療的兩項(xiàng)單組、多中心的臨床研究。進(jìn)入研究的患者均為細(xì)胞因子作為基礎(chǔ)治療失敗的患者。研究1中對(duì)細(xì)胞因子治療失敗的定義是在一種細(xì)胞因子治療方案治療中或治療完成后9個(gè)月內(nèi)（干擾素-α、白介素-2或干擾素-α+白介素-2 ；干擾素-α單藥治療的患者至少治療28天），依據(jù)RECIST或WH O標(biāo)準(zhǔn)，有疾病進(jìn)展的影像學(xué)證據(jù)。研究2 中細(xì)胞因子治療失敗系指疾病進(jìn)展或無法耐受治療相關(guān)性毒性。兩項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）， 也評(píng)價(jià)了緩解持續(xù)時(shí)間（DR）。研究1和研究2分別入組了106 例和63 例患者，按4/2 給藥方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治療。治療持續(xù)至患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)疾病進(jìn)展。研究1和研究2之間的患者的基線年齡、性別、人種和ECO G體力狀態(tài)是可比的。兩項(xiàng)研究中86-94% 患者為白人，65% 為男性。所有研究患者的中位年齡為57歲，年齡范圍為24-87 歲。所有患者篩選時(shí)的ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分[2 分。研究1和研究2患者的惡性腫瘤病史和既往治療史在基線時(shí)都是可比的。兩項(xiàng)研究總患者人群中，95% 的患者組織學(xué)上至少有透明細(xì)胞的成分。研究1的所有患者要求組織學(xué)上有透明細(xì)胞的成分。大多數(shù)患者既往接受過腎臟切除手術(shù)（總患者人群的97%），研究1要求接受過腎臟切除手術(shù)的患者才能入組。所有患者均接受過一個(gè)療程的細(xì)胞因子治療。入組時(shí)81% 患者有肺轉(zhuǎn)移。研究1 中肝轉(zhuǎn)移較常見（為27%，研究2中為16%）；而研究2中骨轉(zhuǎn)移較常見（為51%，研究1為25%）?？偦颊呷巳褐?2% 的患者至少有3個(gè)轉(zhuǎn)移灶。兩項(xiàng)研究均排除了已知腦轉(zhuǎn)移或腦膜疾病的患者。研究1和2中的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DR）見表10。研究1中，中心影像學(xué)實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)有36例患者獲得部分緩解，客觀緩解率（ORR）為34.0% (95% CI 25.0， 43.8)。研究2中經(jīng)研究者評(píng)價(jià)有23 例患者獲得部分緩解，客觀緩解率（ORR）為36.5%(95% CI 24.7-49.6)。觀察到大部分(]90%)客觀疾病緩解出現(xiàn)在前4個(gè)治療周期內(nèi)，最晚出現(xiàn)在第10周期。研究1中截至到數(shù)據(jù)截止日，36例有效患者中只有9例（25%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，目前還無法準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)緩解持續(xù)時(shí)間（DR）。 亞洲晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）臨床研究療效數(shù)據(jù)：下述臺(tái)灣研究臨床數(shù)據(jù)僅為初步分析結(jié)果，目前尚未得到最終的研究結(jié)果。臺(tái)灣中國人晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）臨床療效數(shù)據(jù)：研究A6181037 是在細(xì)胞因子治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC） 患者中進(jìn)行的一項(xiàng)開放性、非隨機(jī)、“治療性用藥”的臨床項(xiàng)目。根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，在22 例患者中，有1 例（4.5%)患者獲得完全緩解(CR)，5 例（22.7%）患者獲得部分緩解(PR)，8 例（36.4%）患者為疾病穩(wěn)定(SD)； 另外2 例患者（9%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，6 例（27.3%）患者不可評(píng)估。臨床獲益率（CR+PR+SD)達(dá)到了63.6%.日本人晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）臨床療效數(shù)據(jù)研究A6181072 是一項(xiàng)在日本進(jìn)行的II 期腎細(xì)胞癌（RCC）的臨床研究（入選了既往未經(jīng)治療的21 例患者，以及24 例既往治療失敗的患者）。既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者接受舒尼替尼50 mg/日，4/2 給藥方案，4例患者獲得疾病緩解；3 例既往治療失敗的患者獲得緩解。

多吉美的臨床試驗(yàn)

腎細(xì)胞癌：在以下4個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的安全性及有效性研究：試驗(yàn)11213是一項(xiàng)III期、國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腎癌患者。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)時(shí)腫瘤反應(yīng)率（RR）?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=451），對(duì)照組給予安慰劑（N=452）。兩組的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*評(píng)分為0，另一半的患者為MSKCC**低預(yù)后組（*ECOG：東部腫瘤協(xié)作組，**MSKCC：紐約斯隆·凱特琳紀(jì)念癌癥中心）。在中期分析時(shí)，有220例死亡事件發(fā)生，接受索拉非尼治療的患者比接受安慰劑治療的患者的OS延長了39%。風(fēng)險(xiǎn)比（索拉非尼組相對(duì)安慰劑組的死亡風(fēng)險(xiǎn)）的估計(jì)值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。該分析結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平（P[0.0005），將在獲得后期生存數(shù)據(jù)時(shí)另作分析。PFS分析中包括769名患者，試驗(yàn)組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=384），對(duì)照組給予安慰劑治療（N=385）。通過獨(dú)立的、影像學(xué)檢查方法用RECIST標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)PFS進(jìn)行分析，其結(jié)果是：索拉非尼治療組患者的中位PFS（167天）是安慰劑治療組患者中位PFS的兩倍（84天），具體結(jié)果見表8. 表8：試驗(yàn)11213中兩組患者無進(jìn)展生存期（PFS） 試驗(yàn)中還分析了不同亞組患者的PFS。這些亞組包括：年齡在65歲以上或以下；ECOG評(píng)分為0或1；MSKCC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分類為1，既往的治療是針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性疾病還是早起疾病；確診時(shí)間是在一年半以內(nèi)還是一年半之前。試驗(yàn)證明，索拉非尼對(duì)PFS的影響在這些不同亞組之間是一致的，包括那些既往沒有用白介素2或者干擾素治療的患者中位PFS為172天，接受安慰劑的患者的中位PFS為85天。研究者按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)672例患者進(jìn)行了腫瘤反應(yīng)率評(píng)價(jià)，具體結(jié)果見表9.與安慰劑組相比，索拉非尼組總體上沒有導(dǎo)致腎癌特異癥狀（FKSI-10）或健康相關(guān)生活質(zhì)量的惡化。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在進(jìn)行了18周和24周的治療之后，接受索拉非尼治療的患者其FKSI-10總評(píng)分（分別是55%和44%）和FACT-G?PWB評(píng)分（癌癥治療功能性評(píng)估）（分別是57%和47%）的改善高于安慰劑組（FSKI-10，分別是33%和21%；FACT-G?PWB，分別是37%和21%）。表9：試驗(yàn)11213中最佳腫瘤反應(yīng)率評(píng)價(jià)（獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估） 試驗(yàn)100391是一項(xiàng)隨機(jī)、非連續(xù)的II期臨床研究，以出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的患者為研究對(duì)象，其中包括腎細(xì)胞癌（RCC）的患者（N=65）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是隨機(jī)后24周時(shí)無腫瘤進(jìn)展的患者在全部患者中所占的比例。試驗(yàn)的結(jié)果表明，索拉非尼組的PFS和無腫瘤進(jìn)展比例均顯著高于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表10。表10：試驗(yàn)100391中兩組患者無進(jìn)展生存期（PFS）和無腫瘤進(jìn)展比例 試驗(yàn)11515是一個(gè)在日本開展的一項(xiàng)非隨機(jī)、非對(duì)照、開放的索拉非尼治療晚期腎癌的II期臨床研究。主要目的是觀察索拉非尼0.4g每日兩次給藥的安全性、有效性以及藥代動(dòng)力學(xué)特征。外部評(píng)審委員會(huì)（獨(dú)立的評(píng)審專家，包括放射學(xué)專家）依照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究者就腫瘤反應(yīng)的評(píng)價(jià)進(jìn)行了審核：外部評(píng)審委員會(huì)確認(rèn)試驗(yàn)中的16名患者為“部分緩解”（PR），占12.4%；研究者評(píng)價(jià)有19名患者為“部分緩解”（PR），占14.7%?；谘芯空叩脑u(píng)價(jià)，中位無進(jìn)展生存期（PFS）是224天。安全性結(jié)果見【不良反應(yīng)】項(xiàng)。? 試驗(yàn)11559是一項(xiàng)在中國大陸和臺(tái)灣進(jìn)行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機(jī)的III期臨床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治療，并進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)。中位無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，95%可信區(qū)間為4.1至7.4個(gè)月。最佳療效評(píng)價(jià)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）見下表11.表11：最佳療效評(píng)價(jià)（安全性/意向治療人群分析） 總的臨床受益率（即疾病控制率，CR、PR、SD的總和）為82.1%，有60.5%的患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小。中位生存時(shí)間在截止日（2007年2月28日）時(shí)尚未達(dá)到，已累積12例死亡病例報(bào)告。安全性結(jié)果見【不良反應(yīng)】項(xiàng)。 肝細(xì)胞癌： 在100554和11849兩個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的安全性及有效性研究。兩項(xiàng)研究分別在歐美國家和亞太地區(qū)進(jìn)行，均為國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，兩個(gè)試驗(yàn)入選人群基線特征不完全相同。表12列出了兩項(xiàng)研究人群基線特征的比較數(shù)據(jù)。表12：試驗(yàn)11849和試驗(yàn)100554入組患者基線特征比較 *腫瘤負(fù)荷：影像學(xué)課件的血管侵犯和/或肝外播散試驗(yàn)11849是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的索拉非尼治療226例不可手術(shù)切除的晚期肝細(xì)胞癌患者的國際多中心、隨機(jī)（2:1）、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，包括中國大陸（152例）、臺(tái)灣（43例）和韓國（31例）。該研究的療效終點(diǎn)是總生存期（OS）、疾?。[瘤）進(jìn)展時(shí)間（TTP）、疾病控制率、患者自評(píng)結(jié)果（PRO）包括癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）及癌癥治療功能性評(píng)估-肝膽疾?。‵ACT-Hep）、總有效率、總體有效時(shí)間及客觀緩解所需時(shí)間。索拉非尼組和安慰劑組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料或基線特征、病史及肝癌基線特征均無明顯差異。表13列出了試驗(yàn)11849入組患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征。表13：試驗(yàn)11849入組患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征腫瘤負(fù)荷：影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外擴(kuò)散。 分析顯示：索拉非尼相對(duì)于安慰劑在總生存期（OS）方面的優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.69，P=0.040446，見表14和圖1）。在預(yù)設(shè)的分層因素（ECOG評(píng)分、影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)與否，以及地區(qū)）中，風(fēng)險(xiǎn)比支持索拉非尼優(yōu)于安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）值高于安慰劑組（HR：0.57，P=0.0007，見表14和圖2）。癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）及癌癥治療功能性評(píng)估-肝膽疾?。‵ACT-Hep）在兩組的結(jié)果相似。腫瘤控制率（按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的CR、PR、SD總和）在索拉非尼組中為32.67%（95%CI：25.24%，40.79%），優(yōu)于安慰劑組的14.4%（95%CI：7.45%，24.2%）。亞組分析結(jié)果中，乙型肝炎病毒陽性（實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）患者的總生存期間表15和圖3；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表16.表14：試驗(yàn)11849的有效性結(jié)果（截至2007年3月19日）表15：試驗(yàn)11849中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*（截至2007年8月9日） 表16：試驗(yàn)11849中既往接受過TACE治療患者總生存期*（截至2007年8月9日） *由于樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對(duì)亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。試驗(yàn)100554是一項(xiàng)在602名不可手術(shù)切除肝細(xì)胞癌癥患者中進(jìn)行的II期、國際多中心、隨機(jī)（1:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS），次要研究終點(diǎn)是腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）。索拉非尼組和安慰劑組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相當(dāng)。這些特征包括年齡、性別、人種、ECOG評(píng)分、TNM分期*（I期：[1%對(duì)[1%；II期：8.3%對(duì)10.4%；III期37.8%對(duì)43.6%；IV期：50.8%對(duì)46.9%）、影像學(xué)可見的血管侵犯的發(fā)生率（36.1%對(duì)40.6%）、肝外腫瘤擴(kuò)散的發(fā)生率（53.2%對(duì)49.5%）、影像學(xué)可見的血管侵犯或肝外腫瘤擴(kuò)散的發(fā)生率（69.9%對(duì)70%）和BCLC分期（B期：18.1%對(duì)16.8%；C期：81.6%對(duì)83.2%； D期：＜1%對(duì)0%）。索拉非尼組和安慰劑組的肝功能Child-Pugh分級(jí)情況相當(dāng)（A級(jí)：95%對(duì)98%；B級(jí)：5%對(duì)2%）。試驗(yàn)中僅有1名患者為Child-Pugh分級(jí)C級(jí)。之前接受過的治療包括：手術(shù)切除（19.1%對(duì)20.5%），局部治療（包括射頻消融治療，經(jīng)皮無水酒精注射和經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞；38.8%對(duì)40.6%），放射治療（4.3%對(duì)5.0%）和全身治療（3.0%對(duì)5.0%）。表17列出了試驗(yàn)100554入組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征比較數(shù)據(jù)。 *TNM分期：將惡性腫瘤按腫瘤大小（T）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）情況進(jìn)行分期表17：試驗(yàn)100554入組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤基線特征比較 *影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外播散? 最終分析結(jié)果顯示：索拉非尼相對(duì)于安慰劑在總生存期（OS）方面的優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.69，P=0.00058，見表18和圖4）。在預(yù)設(shè)的分層因素（ECOG評(píng)分、影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)與否，以及地區(qū)）中，風(fēng)險(xiǎn)比支持索拉非尼優(yōu)于安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）值高于安慰劑組（HR:0.58，P=0.000007，見表18和圖5）。亞組分析結(jié)果中，乙型肝炎病毒陽性（實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）患者的總生存期見表19和圖6；丙型肝炎病毒陽性（實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）患者的總生存期見表20；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。表18：試驗(yàn)100554的有效性結(jié)果表19：試驗(yàn)100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期* 表20：試驗(yàn)100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期* *由于樣本量有限，對(duì)亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎表21：試驗(yàn)100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期 *由于樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對(duì)亞組分析的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎。

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