重磅！諾和諾德Victoza——全球首個(gè)降低高危2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1類降糖藥

2016年10月18日訊 糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日宣布已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了重磅降糖藥Victoza（liraglutude，利拉魯肽）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），同時(shí)向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Victoza產(chǎn)品特性概要（SmPC）的II類變更，納入大型長期心血管預(yù)后臨床研究LEADER的數(shù)據(jù)。

LEADER是一項(xiàng)多中心、多國、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在伴有高風(fēng)險(xiǎn)主要心血管事件的2型糖尿病患者中開展，調(diào)查了Victoza相對(duì)于安慰劑添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法的長期療效和安全性。該研究是迄今為止諾和諾德開展的最大規(guī)模也是持續(xù)時(shí)間最長的糖尿病臨床試驗(yàn)，于2010年9月啟動(dòng)，涉及32個(gè)國家9340例2型糖尿病患者，隨訪時(shí)間3.5-5年。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生復(fù)合心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的時(shí)間。

數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Victoza+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理使復(fù)合心血管事件（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低13%（95%CI：0.78,0.97；p=0.01），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。分類而言，與安慰劑組相比，Victoza治療組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%（95%CI:0.66,0.93；p=0.007），非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.88，95%CI：0.75,1.03；p=0.11）與非致死性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.89，95%CI：0.72,1.11；p=0.30）無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。該研究中，Victoza的安全性與此前的研究一致。

目前已知糖尿病會(huì)增加患者患心臟病、中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，而心血管并發(fā)癥反過來也會(huì)顯著影響糖尿病患者的身體健康及預(yù)期壽命。據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，大約有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。因此，糖尿病藥物一直都被寄予希望能降低患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

LEADER研究表明，Victoza能夠顯著降低2型糖尿病患者發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，將幫助滿足這一群體中存在的遠(yuǎn)未滿足的巨大醫(yī)療需求。Victoza也由此成為全球首個(gè)顯著降低心血管高危2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1受體激動(dòng)劑。

Victoza（liraglutide，利拉魯肽）是諾和諾德年銷20億美元的糖尿病藥物，該藥是一種胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，能夠刺激天然胰島素的分泌。在臨床試驗(yàn)中，liraglutide不僅能顯著改善血糖控制，還能有效減肥并改善肥胖相關(guān)合并癥。根據(jù)該發(fā)現(xiàn)，諾和諾德已將liraglutide開發(fā)成了一款減肥針劑Saxenda（liraglutide，3mg），目前該減肥針已獲美國、歐盟、加拿大批準(zhǔn)上市，業(yè)界認(rèn)為，Saxenda的年銷售峰值將達(dá)到15億美元。

十三歲的中學(xué)生會(huì)有糖尿病嗎?

疾病簡(jiǎn)介

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.7%。2007—2008年，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織下，全國14個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果顯示我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%[1]。

流行原因

1、城市化：隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，中國的城市化進(jìn)程明顯加快。中國城鎮(zhèn)人口的比例已從2000 年的34%上升到2006 年的43%。

2、老齡化：中國60 歲以上老年人的比例逐年增加，在2000年為10%，到2006 年增加到13%。2007-08年調(diào)查中60 歲以上的老年人糖尿病患病率在20%以上，比20—30 歲的人患病率高10 倍。在調(diào)整其他因素后，年齡每增加10 歲糖尿病的患病率增加68%。

3、肥胖和超重的比例增加：生活方式的改變伴隨超重和肥胖的比例明顯增加。在2002-08 年調(diào)查的資料中，按WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，超重占25.1%，肥胖占5%，與1992 年及2002 年相比較超重和肥胖的比例均有大幅度增加。

4、生活方式改變：城市化導(dǎo)致人們生活方式的改變。人們出行的方式已經(jīng)發(fā)生很大改變，我國城市中主要交通工具進(jìn)入了汽車時(shí)代。人們每天的體力活動(dòng)明顯減少，但熱量的攝入并沒有減少，脂肪攝入在總的能量攝入中所占比例明顯增加。在農(nóng)村，隨著農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化人們的勞動(dòng)強(qiáng)度已大幅減少。同時(shí)生活節(jié)奏的加快，也使得人們長期處于應(yīng)激環(huán)境，這些改變可能與糖尿病的發(fā)生有密切聯(lián)系。[2]

編輯本段臨床表現(xiàn)

1．典型癥狀：三多一少癥狀，即多尿、多飲、多食和消瘦[3]。

2．不典型癥狀：一些2型糖尿病患者癥狀不典型，僅有頭昏、乏力等，甚至無癥狀。有的發(fā)病早期或糖尿病發(fā)病前階段，可出現(xiàn)午餐或晚餐前低血糖癥狀。

3．急性并發(fā)癥的表現(xiàn)：在應(yīng)激等情況下病情加重?？沙霈F(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛，多尿加重，頭暈、嗜睡、視物模糊、呼吸困難、昏迷等。

4.慢性并發(fā)癥的主要表現(xiàn)：

①糖尿病視網(wǎng)膜病變：有無視力下降以及下降的程度和時(shí)間；是否檢查過眼底或眼底熒光造影；是否接受過視網(wǎng)膜光凝治療。

②糖尿病性腎?。河袩o浮腫，尿中泡沫增多或者蛋白尿。

③糖尿病神經(jīng)病變：四肢皮膚感覺異常，麻木、針刺、蟻?zhàn)吒小Ｗ愕撞让藁ǜ?，腹瀉和便秘交替，尿潴留，半身出汗或時(shí)有大汗，性功能障礙。

④反復(fù)的感染：例如反復(fù)的皮膚感染，如癤、癰，經(jīng)久不愈的小腿和足部潰瘍。反復(fù)發(fā)生的泌尿系感染，發(fā)展迅速的肺結(jié)核。女性外陰瘙癢。
疾病治療

糖尿病的治療包括糖尿病教育、飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療、藥物治療、血糖監(jiān)測(cè)、以及其他心血管疾病危險(xiǎn)因子的檢測(cè)和控制幾個(gè)方面[4]。

糖尿病知識(shí)教育

糖尿病一旦確診，即應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行糖尿病教育，包括糖尿病的一般知識(shí)、自我血糖和尿糖的監(jiān)測(cè)。降糖藥物的用法，不良反應(yīng)的觀察和處理等。以及各種并發(fā)癥的表現(xiàn)及防治[5]。

飲食治療

是是各種類型糖尿病基礎(chǔ)治療的首要措施。飲食治療的原則是：控制總熱量和體重。減少食物中脂肪，尤其是飽和脂肪酸含量，增加食物纖維含量，使食物中碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的所占比例合理?？刂粕攀晨偰芰康臄z入，合理均衡分配各種營養(yǎng)物質(zhì)。維持合理體重，超重/肥胖患者減少體重的目標(biāo)是在3-6個(gè)月期間體重減輕5%-10%。消瘦患者應(yīng)通過均衡的營養(yǎng)計(jì)劃恢復(fù)并長期維持理想體重。

①脂肪：膳食中脂肪所提供的能量不超過總能量的30%，飽和脂肪酸的攝入量不超過總能量的10%。食物中膽固醇攝入量<300mg/日。

②碳水化合物：膳食中碳水化合物所提供的能量應(yīng)占總能量的50%-60%。食物中應(yīng)富含膳食纖維。

③蛋白質(zhì)：腎功能正常者，推薦蛋白質(zhì)的攝入量占總能量的10%-15%，有顯性蛋白尿的患者蛋白攝入量<0.8g/ kg體重/日；從GFR下降起，即應(yīng)實(shí)施低蛋白飲食<0.6g/ kg體重/日，并同時(shí)補(bǔ)充復(fù)方a-酮酸制劑。

④飲酒: 不推薦糖尿病患者飲酒。每日不超過1-2份標(biāo)準(zhǔn)量（一份標(biāo)準(zhǔn)量為：啤酒350ml，紅酒150ml或低度白酒45ml，各約含酒精15g）

⑤食鹽: 食鹽攝入量限制在每天6g以內(nèi)，高血壓患者更應(yīng)嚴(yán)格限制攝入量。

運(yùn)動(dòng)療法

也是糖尿病的基本治療方法之一。應(yīng)根據(jù)病人的實(shí)際情況，選擇合適的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，量力而行，循序漸進(jìn)，貴在支持。運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、頻率應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況而定。一般推薦中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)（如快走、打太極拳、騎車、打高爾夫球和園藝活動(dòng)），運(yùn)動(dòng)時(shí)間每周至少150分鐘。當(dāng)血糖>14-16mmol/L、明顯的低血糖癥或血糖波動(dòng)較大、有糖尿病急性代謝并發(fā)癥以及各種心腎等器官嚴(yán)重慢性并發(fā)癥者暫不適宜運(yùn)動(dòng)。

戒煙

吸煙有害健康，尤其對(duì)有大血管病變高度危險(xiǎn)的2 型糖尿病患者。應(yīng)勸誡每一位吸煙的糖尿病患者停止吸煙，這是生活方式干預(yù)的重要內(nèi)容之一。

藥物治療

2010年中國糖尿病指南推薦的2型糖尿病降糖治療流程如下：

主要口服降糖藥物

根據(jù)作用機(jī)制不同，分為促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類）、雙胍類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑、二基肽酶-VI(DPP-VI)抑制劑等。藥物選擇應(yīng)基于2型糖尿病的兩個(gè)主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損來考慮。此外，患者的血糖波動(dòng)特點(diǎn)、年齡、體重、重要臟器功能等也是選擇藥物時(shí)要充分考慮的重要因素。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)采用具有機(jī)制互補(bǔ)的藥物，以增加療效、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1．雙胍類：此類藥物能減少肝糖生成，促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速糖的無氧酵解，減少糖在腸道中的吸收。有降脂和減少尿酸作用。適用于2型糖尿病，尤其肥胖者應(yīng)為首選藥物。制劑有①苯乙雙胍；②二甲雙胍。目前最為常用的是二甲雙胍。雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒。二甲雙胍引起者極少，雙胍類藥物禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。二甲雙胍的主要副作用為胃腸道反應(yīng)。胃腸道癥狀見于10%病人，可有腹部不適、厭食、惡心、腹瀉，偶有口干或金屬味。

許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。臨床試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使體重下降。在UKPDS試驗(yàn)二甲雙胍還被顯示可減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。

2. 磺脲類：此類藥物主要作用于胰島B細(xì)胞表面的磺脲類受體，促進(jìn)胰島素分泌。適用于胰島B細(xì)胞尚有功能，而無嚴(yán)重肝、腎功能障礙的糖尿病患者磺脲類藥物如果使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可以導(dǎo)致體重增加。臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類藥物可以使HbA1c降低1%-2%，是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。

磺脲類藥物有甲苯磺丁脲；格列本脲；格列齊特；格列吡嗪；格列喹酮；格列美脲等?；请孱愃幬镞€有一些緩釋和控釋劑型，例如格列齊特緩釋片，格列吡嗪控釋片等。

3. 苯甲酸衍生物類促泌劑：包括瑞格列奈及那格列奈。本類藥物主要通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可降低HbA1c 0.3%-1.5%。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其它降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）。格列奈類藥物的常見副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕。

4.α－糖苷酶抑制劑：能選擇性作用于小腸粘膜刷狀緣上的葡萄糖苷酶，抑制多糖及蔗糖分解成葡萄糖，延緩碳水化合物的消化，減少葡萄糖吸收。能改善餐后血糖的高峰。主要包括①阿卡波糖②伏格列波糖等。α-糖苷酶抑制劑可使HbAlc下降0.5%-0.8%，α-糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。

5．噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）：通過激活核受體PPARγ，增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，如增加脂肪組織葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制血漿FFA釋放，抑制肝糖釋放，加強(qiáng)骨骼肌合成葡萄糖等來減輕胰島素抵抗。適應(yīng)于以胰島素抵抗為主的肥胖2型糖尿病。臨床試驗(yàn)顯示，噻唑烷二酮類藥物可以使HbA1c下降1.0%-1.5%。主要包括①羅格列酮；②吡格列酮。體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見副作用。噻唑烷二酮類藥物的使用還與骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

備注：關(guān)于羅格列酮的使用：

羅格列酮的安全性問題尚存在爭(zhēng)議，其使用在我國受到了較嚴(yán)格的限制。對(duì)于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對(duì)于已經(jīng)使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。

6. 二基肽酶-VI(DPP-VI)抑制劑：DPP-IV抑制劑通過抑制二肽基肽酶-IV而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。在包括中國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示西格列汀可降低HbA1c 1.0%。目前國內(nèi)上市的DPP-IV抑制劑為西格列汀和沙格列汀。

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胰島素治療

1．胰島素的種類

按來源分類，有動(dòng)物胰島素（豬、牛）和基因重組人胰島素。人胰島素的制劑免疫反應(yīng)較較輕，不易產(chǎn)生抗體。

按起效時(shí)間分成不同類型制劑。

①短效胰島素起效快，而作用時(shí)間短。常規(guī)屬于短效胰島素。制劑透明。

②中效胰島素，起效時(shí)間，峰值和作用時(shí)間皆較短效胰島長。最常用的是NPH。

③預(yù)混胰島素：50R：50%NPH胰島素和50%常規(guī)胰島素的混合液； 30R：70%NPH胰島素和30%正規(guī)胰島素的混合液

④超短效胰島素類似物：合成的胰島素類似物，餐時(shí)注射，作用時(shí)間短。有賴脯胰島素和門冬胰島素兩種。

⑤長效胰島素類似物：合成的胰島素類似物，作用時(shí)間長，作為基礎(chǔ)量胰島素的補(bǔ)充。如甘精胰島素和地特胰島素。

⑥超長效胰島素類似物：合成的胰島素類似物，作用時(shí)間更長，例如德谷胰島素。

2．胰島素的起始治療

1 型糖尿病患者需終生胰島素替代治療。

2 型糖尿病患者經(jīng)過較大劑量多種口服藥物聯(lián)合治療后HbA1c 仍大于7.0%時(shí)，就可以考慮啟動(dòng)胰島素治療。

新發(fā)病并與1 型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)把胰島素作為一線治療藥物。

在糖尿病病程中出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療。

特殊情況下胰島素的應(yīng)用：

初診糖尿病患者的高血糖,圍手術(shù)期,感染,妊娠

3．胰島素的用法：

短效胰島素可用于靜脈滴注治療酮癥酸中毒等重癥糖尿病。1型糖尿病一經(jīng)診斷，目前仍需終身皮下胰島素治療。2型糖尿病可用胰島素補(bǔ)充治療或替代治療。有下述幾步方案。

①對(duì)于口服降糖藥失效或部分失效患者，繼續(xù)使用口服降糖藥物，并于睡前皮下注射中效或長效胰島素，初始劑量為0.1～0.2U/kg，監(jiān)測(cè)血糖，3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2U-4U。

②每日早晚兩次注射預(yù)混胰島素。起始的胰島素劑量一般為 0.4-0.6 單位/公斤體重/日，按1：1 的比例分配到早餐前和晚餐前。優(yōu)點(diǎn)是方便，減少午餐前注射的不便利，但午餐血糖波動(dòng)大，不易控制。

③在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案?？梢圆捎貌蜁r(shí)+基礎(chǔ)胰島素：根據(jù)睡前和三餐前血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量。

④胰島素泵治療。主要適用人群有：1型糖尿病患者；計(jì)劃受孕和已孕的糖尿病婦女；需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者。

4．副作用：主要是低血糖反應(yīng)。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物或激動(dòng)劑

此類藥物通過激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降糖作用，并有顯著降低體重作用。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空、和通過中樞性的抑制食欲而減少進(jìn)食量?？蓡为?dú)使用或與其它口服降糖藥物聯(lián)合使用。在包括中國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。GLP-1受體激動(dòng)劑的常見胃腸道不良反應(yīng)，主要見于剛開始治療時(shí)，隨治療時(shí)間延長逐漸減少。

糖尿病的手術(shù)治療

2010年中國2型糖尿病防治指南推薦通過腹腔鏡操作減肥手術(shù)iii，手術(shù)方式主要有2種：（1）可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)。（2）胃旁路術(shù)。手術(shù)適應(yīng)癥主要是肥胖癥伴2型糖尿病并符合下列條件者：（1）BMI≥35kg/m2，伴2型糖尿??；（2）BMI 32-34.9kg/m2，伴2型糖尿病，經(jīng)過口服藥物聯(lián)合胰島素治療6個(gè)月以上HbA1c≥7%；（3）年齡在18-60歲之間；（4） 2型糖尿病病程≤5年；(5) 胰島自身免疫抗體測(cè)定陰性，C肽水平不低于0.3mg/L；(6) 無其他腹部手術(shù)的禁忌癥。

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