耐藥性陰云圍困下的抗生素怎么辦(耐藥性怎么去除)

目前，人們公認的對耐藥的擔憂似乎有些煙消云散，因為之前尚沒有出現(xiàn)完全無藥可治的超級細菌，尤其是在多粘菌素耐藥基因mcr-1還沒有遇到一個對于其他抗生素都耐受的的藥物之前。mcr-1基因是于2015年在中國和歐洲及2016年在美國，檢測到的質(zhì)粒中多粘菌素的耐藥基因。

隨著這一發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，完全無藥可治的超級細菌的出現(xiàn)似乎無可避免，已經(jīng)成為遲早要面對的問題。

印第安那大學教授生物技術(shù)實踐教授Karen Bush在2016年度波士頓舉行的美國微生物學會（ASM）上對聽眾表示，目前，傳染病世界只是“等待”mcr-1質(zhì)粒找到并進入碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌（CRE），從而產(chǎn)生真正無藥可治的超級細菌，“我們希望這一天能遲一點到來”。

在此期間，雖然很多細菌并不是對于所有抗生素耐藥，但其耐藥性已經(jīng)足夠殺死被感染對象。根據(jù)疾病控制和預防中心（CDC）數(shù)據(jù)，美國每年死于耐藥細菌感染的人數(shù)達23000例。

《抗生素耐藥性綜述》，也稱為“O’Neil報告”是由英國政府委托威康信托基金會于2016年5月發(fā)表的。在報告中，作者預計到2050年，抗生素耐藥性將直接導致全球1000萬人死亡，這一數(shù)字遠遠超過心臟病，這一目前世界衛(wèi)生組織指出的首要死亡原因。2012年因心臟病導致740萬人死亡。

就目前而言，英屬哥倫比亞大學的微生物學和免疫學教授Robert Hancock在ASM微生物會議上表示，“即使就現(xiàn)狀而言，我們?nèi)匀幻媾R著巨大的亟待解決的醫(yī)學問題?！?/p>

這些問題包括死亡率達30%的敗血癥，敗血癥的主要治療方法就是抗生素，還有嚴重燒傷，嚴重燒傷的患者通常死于感染。

最重要的是，抗生素喪失有效作用將波及現(xiàn)代醫(yī)學，帶來深遠影響。沒有了抗生素，很多目前看來嚴重但常規(guī)的手術(shù)，如外傷、早產(chǎn)、癌癥化療和外科手術(shù)等，將變成一場醫(yī)學上的俄式輪盤賭博。

普遍共識認為，但凡是通過殺死細菌起效的抗生素藥物，最終將無可避免的走向耐藥性的命運。

國家過敏和傳染病研究所（NIAID）在2014年報告中，就當前狀況和抗生素耐藥性項目的未來方向表示，從根本上講，耐藥性“是無可避免的進化的結(jié)果，微生物將通過突變擺脫致死性選擇壓力。只要我們設(shè)計抗生素藥物用來殺死細菌，抗生素耐藥性就一定會繼續(xù)出現(xiàn)?！?/p>

但并不是所有人都認同這一觀點。東北大學藥物發(fā)現(xiàn)中心主任和teixobactin（一種新型抗生素）的發(fā)現(xiàn)者Kim Lewis在ASM會議上表示“我們當前所認可的原則是抗藥性總是不可避免的產(chǎn)生，而這一原則可能是錯誤的?！?/p>

但Lewis的觀點畢竟是少數(shù)派報告。印第安那大學生物技術(shù)實踐教授Karen Bush在Lewis后發(fā)言，回顧了抗生素研發(fā)流程，并表達自己的觀點，認為“對任何抗生素耐藥性最終都是無可避免的”。

Lewis的觀點基于如下事實：teixobactin的作用靶點不是蛋白質(zhì)，而是細胞壁上的脂質(zhì)成分，意味著不能通過單位點突變產(chǎn)生耐藥性。此外，外排泵是抗生素療效最難攻克的屏障，而該藥物無需進入細胞發(fā)揮療效，因此細菌外排泵無法對其產(chǎn)生作用。

萬能藥物被攻破

不管是曾經(jīng)認為多么無敵的抗生素，細菌總是能找到擊敗它的方法。

萬古霉素是以細菌細胞壁復雜組成部分為靶點的抗生素。Spero Therapeutics公司早期藥物開發(fā)執(zhí)行總監(jiān)Micchael Pucci向BioWorld Today表示，“當我還是個研究生的時候，人們說不會有細菌對萬古霉素耐藥。而今天萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）作為一種醫(yī)院獲得感染源頻頻發(fā)生?！?/p>

而對藥物發(fā)現(xiàn)來說，耐藥性是否無可避免并不會對臨床情況造成太大影響。

Spero公司CEO Ankit Mahadevia對BioWorld Today表示，“我們作為藥物開發(fā)者有一種不同的觀點，那就是，我們必須接受產(chǎn)生耐藥性這樣一種可能”。

不論“我們假設(shè)耐藥性的問題嚴重程度如何，我們必須獲得數(shù)據(jù)”，來理解可能導致對一切在研藥物產(chǎn)生耐藥性的潛在機制。

耐藥性問題與科學、經(jīng)融和公眾衛(wèi)生方面息息相關(guān)。當前，耐藥性正在成為公眾健康問題，而科學研究和政治并沒有做出及時的應對。

原則上，很多開發(fā)藥物的科學方法可以減緩耐藥性的發(fā)生。延緩耐藥性產(chǎn)生為現(xiàn)有藥物爭取更多機會，為開發(fā)新藥贏得時間。

突變、變化或失活

總體看，細菌對藥物產(chǎn)生耐藥的機制有三種：抗生素靶點產(chǎn)生突變，限制藥物進入靶點，和導致藥物失活。

實際情況下，多數(shù)耐藥性細菌利用了上述所有三種機制。

Lewis認為發(fā)現(xiàn)攻克耐藥細菌新藥的方法在于將研究范圍擴展到他所謂的“微生物暗地帶”——目前能用培養(yǎng)基在培養(yǎng)皿中培育的微生物僅占1%，除了已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的生物醫(yī)學方法，還有其他研究細菌的方法。

由此Lewis開發(fā)了Ichip，通過這種方法能培養(yǎng)約一半種類的細菌，并用該方法發(fā)現(xiàn)了teixobactin，目前創(chuàng)業(yè)公司Novobiotic制藥公司正在進行臨床前開發(fā)。

聯(lián)合治療可幫助恢復或延長藥物療效，將抗生素作為聯(lián)合用藥的一部分，降低抗生素劑量，以推遲耐藥性的產(chǎn)生。

β-內(nèi)酰胺酶抑制是其中最成熟的聯(lián)合治療之一。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是一大類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素。細菌產(chǎn)生耐藥性的一種常用方法是通過獲取β-內(nèi)酰胺酶，這種酶可以破壞抗生素。β-內(nèi)酰胺酶種類多樣，目前有大量抑制劑處在臨床開發(fā)不同階段，其目的均為通過防止細菌破壞而保存β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性。

2016年6月，Allecra Therapeutics公司B輪融資中獲得2200萬歐元（2470萬美元）用于AAI202的II期試驗，AAI202是β-內(nèi)酰胺抗生素和專利保護的超廣譜β-內(nèi)酰胺（ESBL）抑制劑的組合藥物，設(shè)計用于治療革蘭氏陰性菌多藥耐藥感染治療（參見2016年6月16日，BioWorld Today）。

難以突破的位點

另一個聯(lián)合治療的例子是Spero公司的SPR741，該藥以革蘭氏陰性菌細胞外膜為靶點。

通常來看，革蘭氏陰性菌的開發(fā)前景要比革蘭氏陽性菌更為困難，部分原因在于革蘭氏陰性菌多一層細胞膜，使得藥物更難進入細菌。

對革蘭氏陰性菌耐藥性是更為棘手的臨床問題，專門設(shè)計攻破耐藥性威脅的藥物對革蘭氏陰性菌的活性差。SPR741如果成功，能拓寬新藥和老藥的有效作用細菌范圍。

突出重點!

而抗生素耐藥性中存在所謂的“旁立者現(xiàn)象”，這種現(xiàn)象存在于抗生素廣譜活性中。包括大腸桿菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌在內(nèi)的很多細菌共生存活，只有在突破機體防御系統(tǒng)發(fā)生全身感染后才引發(fā)疾病，通常發(fā)生在已經(jīng)患病或免疫功能低下的患者中。

廣譜抗生素使用時，每個抗生素療程同時影響共生微生物并用抗生素治療的感染，如果共生細菌引起全身感染，那么這種共生細菌就具有耐藥性。

消滅微生物的同時也為更難以對付的細菌提供了新的缺口，使得其變得難以消除，比如導致醫(yī)院獲得性復發(fā)性腹瀉的艱難梭菌。

而窄譜抗生素在臨床應用上卻面臨挑戰(zhàn)，很多疾病，如肺炎，可由多種不同細菌引起，在明確識別真正病因前就要立即開始治療。

通過培養(yǎng)細菌發(fā)現(xiàn)患者真正感染的細菌需要花費數(shù)天，嚴重敗血癥患者中，最極端情況下，治療開始晚1小時，死亡率就能增加7-8%。（參見2015年9月22日BioWorld Today）

因此，窄譜抗生素僅適合應用在已知致病細菌，或存在快速診斷方法的病例。ASM會議上，華盛頓大學醫(yī)學院病理學和免疫學副教授Carey-Ann Burnham向聽眾表示，“圣杯”（“my holy grail”）可以在5個小時內(nèi)就識別準確感染源。

雖然存在重重約束，但窄譜抗生素不斷發(fā)展，尤其是患者自身免疫對抗窄譜藥物：抗體。

2016年6月，F(xiàn)DA抗菌藥物咨詢委員會投票并推薦使用抗體bezlotoxumab（默克公司）用于艱難梭菌預防。

如果獲得批準，bezlotoxumab將成繼MedImmune 的synagis之后的第二種獲批抗體藥物，用于治療呼吸道合胞病毒感染。

MedImmune公司也有兩種抗體進入臨床試驗：MEDI4893和MEDI3902，分別治療金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。這兩種細菌均被美國傳染病學會稱為ESKAPE病原，ESKAPE病原包括六個病原體，是美國傳染病學強調(diào)的需要迫切應對的耐藥菌。

Genentech公司使用抗體在細胞內(nèi)運載抗生素，這種抗生素-藥物偶聯(lián)復合體也被用于癌癥治療。2015年，該公司報告的臨床前數(shù)據(jù)顯示，抗生素-抗體偶聯(lián)復合體能進入細胞，并殺死細胞中的金黃色葡萄球菌，這種細胞內(nèi)的金黃色葡萄球菌是復發(fā)性感染源頭。

其他窄譜方法包括感染噬菌體病毒，這種方法尚在開發(fā)早期，但2014年NIAID在報告中強調(diào)這種方法在治療耐藥性感染方面具有良好前景。

不要殺死信使？

金黃色葡萄球菌α毒素為靶點的MEDI4893和 bezlotoxumab都是耐藥性風險較低的方法，這種方法被稱為毒力因子靶向。

昆士蘭大學的超級解決方案中心研究員Jennifer Martin在ASM微生物會議上表示，“我們試圖殺死細菌，但我們之所以要這么做的原因在于各種毒性因子”，包括毒素，有害物質(zhì)，群體感應分子，粘附和運動蛋白。

ASM會議上，Martin將DsbA酶描述為一種主要的毒力調(diào)節(jié)因子，可作為該方法的另一種靶點。

但以毒力為目標也有其缺點。要想通過FDA抗生素批準流程，最基本的要證明其殺滅細胞的活性，對抗毒力藥物發(fā)生耐藥性的細菌是否會對抗菌藥物同樣耐藥。但該方法并不會像細菌抗生素那樣引起重大的抗生素耐藥性選擇壓力。

殺死細菌的另一種方法是忽略細菌一方，轉(zhuǎn)而針對宿主免疫系統(tǒng)。ASM微生物會議上，UBC的Hancock對這些作為抗生素輔助方法開發(fā)的藥物作出了概述。

Hancock認同對這些方法最終效果的主流觀點。他表示“我首先是一個微生物學家，不論我們怎么看，耐藥性的產(chǎn)生似乎是無可避免?！?/p>

耐藥性怎么去除

耐藥性又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于治療藥物的耐受性。耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的作用就明顯下降。自20世紀40年代第一個抗生素——青霉素應用于臨床上以來，目前全世界發(fā)現(xiàn)和半合成得到的抗生素有上萬種，獸醫(yī)臨床上常用的抗生素有近百種，這些抗生素的長期應用，對于感染性疾病的治療取得了很好的效果，但也使某些細菌產(chǎn)生了耐藥性，并且不斷出現(xiàn)新的耐藥菌株。如綠膿桿菌對青霉素和其他天然抗生素具有高度耐藥性。細菌耐藥性的出現(xiàn)在獸醫(yī)臨床上是一個極大的問題，它可以使許多常用抗菌藥物的療效降低或失效，造成治療上的極度困難。細菌對藥物產(chǎn)生適應或基因發(fā)生突變的結(jié)果，使細菌產(chǎn)生耐藥性。產(chǎn)生的耐藥性一方面通過遺傳基因可傳給子代，另一方面可傳給敏感菌，使敏感菌不斷成為耐藥菌株。所以，在獸醫(yī)臨床上應用抗生素時，必須嚴格掌握抗生素的適應證，避免濫用，防止耐藥菌引起的交叉感染，能用一種抗生素控制的感染不采用多種聯(lián)合應用，可用窄譜抗生素的，則不用廣譜抗生素。

抗生素的的耐藥性表現(xiàn)如何?怎樣克服?

最常見的表現(xiàn)是你用某種抗生素白細胞數(shù)不會下降，炎癥不會消退，嚴重的還會發(fā)高燒；克服的辦法是不要動不動就用抗生素，特別是病毒感染的疾病，用抗生素是沒有用的，最常見的濫用抗生素的病就是病毒性感冒。解決的辦法：如果你真的患了某種疾病需要較長時間使用抗生素，建議做藥敏實驗（看細菌對哪一種抗生素敏感的實驗），最好一個星期做一次，避免盲目使用。不知我說清楚了沒？

細菌耐藥怎么辦？別濫用抗生素

現(xiàn)在又出現(xiàn)了能抵御一切抗生素的NDM-1，實在是讓人們感到岌岌可危，也許有一天人類患病后無藥可用。 面對全球性的細菌耐藥，如果能從根源上找到原因，有可能解決這一難題。細菌耐藥分為天然耐藥性和獲得耐藥性，前者是指細菌天生就擁有的耐藥性，而后者是在后天的生存環(huán)境中產(chǎn)生的。例如，當人類長期應用抗生素時，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使得細菌對某種和某些藥物的耐藥性不斷升高。盡管細菌的天然耐藥和獲得耐藥孰重孰輕存在爭論，但獲得耐藥已經(jīng)是當今人與生態(tài)環(huán)境的一個突出現(xiàn)象。 面對這種情況，當然有不同的對待方式。一些科學家認為，對待細菌耐藥只能用殺傷力更強大的藥物來消滅耐藥菌，這就是大棒政策。因為人類可以利用科技的力量戰(zhàn)勝一切，更何況小小的細菌。這不僅是一些主流科學家的觀念，而且更符合大量制藥廠商的利益。在這樣的思路之下新藥研制層出不窮，而針對細菌耐藥特點的科研成果也不斷出現(xiàn)。 細菌耐藥的生物和藥理學原因有兩個，一是細菌基因組上抗生素作用靶點的基因突變，使抗生素失去作用；二是細菌獲得了編碼特殊酶的基因，這種酶可以分解抗生素，使抗生素失去活性，這樣的基因就是耐藥性基因。這種基因位于細菌細胞內(nèi)稱為質(zhì)粒的環(huán)狀DNA上。質(zhì)?？梢詮囊粋€細菌進入另一個細菌，耐藥基因也從一個細菌傳到另一個細菌。因此，美國伊利諾依大學的化學家保羅·赫根勒特爾發(fā)現(xiàn)了一種可以將攜帶耐藥基因的質(zhì)粒從細菌細胞內(nèi)驅(qū)逐出去的方法。從這種原理入手，可以研發(fā)更新的摧毀耐藥細菌的藥物。 還有研究人員提出，可以針對細菌賴以抗藥的酶來殺滅耐藥菌。例如，β-內(nèi)酰胺類藥物是臨床應用最廣泛的抗菌藥物，而一些細菌由于有滅活酶或鈍化酶，可以抵御抗生素的攻擊。英國研究人員這次在南亞和英國病人身上發(fā)現(xiàn)的這種耐藥菌就是一種擁有β-內(nèi)酰胺酶新基因的細菌，故稱為“新德里金屬β內(nèi)酰胺酶”，幾乎所有抗生素都對它無效，其中包括效力最強的碳青霉烯類。

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