近日,日本慶應(yīng)大學(xué)和理化學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì),成功研究發(fā)現(xiàn)使衰老的神經(jīng)干細(xì)胞再次分裂產(chǎn)生傳達(dá)腦信息的神經(jīng)細(xì)胞方法。這一研究成果將有助于治療老年癡呆癥等疾病。
消息稱,日本研究團(tuán)隊(duì)通過研究獲知,神經(jīng)干細(xì)胞雖然能夠分裂產(chǎn)生各種各樣的神經(jīng)細(xì)胞,但制作神經(jīng)細(xì)胞能力也在逐漸衰退。此次研究成果將有助于治療因神經(jīng)細(xì)胞受到破壞引起的老年癡呆癥和帕金森氏病。
神經(jīng)干細(xì)胞最初主要分裂產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞,繼而只分裂產(chǎn)生支持神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的“神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞”。神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量也會(huì)逐漸減少,成人大腦只剩下極少部分。日本研究團(tuán)隊(duì)利用試驗(yàn)小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞,通過研究確定了制作神經(jīng)細(xì)胞初期狀態(tài)需要的微rna分子。研究人員使因衰老而不能產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞的微rna分子繼續(xù)工作,神經(jīng)干細(xì)胞重新恢復(fù)到能夠制作神經(jīng)細(xì)胞狀態(tài)。
目前,雖然神經(jīng)干細(xì)胞可以通過ips細(xì)胞制作而成。但是人們卻沒有掌握使這樣的神經(jīng)干細(xì)胞分裂產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的有效方法。這成為研制治療老年癡呆癥等疾病藥物的障礙。此次研究成果也有望應(yīng)用于人類,將有助于人們研發(fā)由ips細(xì)胞制成的神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的新方法。
慶應(yīng)大學(xué)教授岡野榮之說:“如果這個(gè)分子能對(duì)剩余的神經(jīng)干細(xì)胞――海馬神經(jīng)干細(xì)胞起作用,或許將有助于人們恢復(fù)記憶?!?/p>
一、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與神經(jīng)干細(xì)胞
神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起始于胚胎早期的神經(jīng)管和神經(jīng)嵴,其中央管在發(fā)育的終末形成腦室系統(tǒng)和脊髓的中央管,管腔內(nèi)面被覆的細(xì)胞為神經(jīng)上皮(neuroepithelium),具有活躍的增殖和分化能力,在胚胎早期此區(qū)域稱為腦室/腦室下區(qū)(ventricular/subventricular zone,VZ/SVZ),而在成年后則稱為室管膜/室管膜下區(qū)(ependymal/subepen-dymal zone,EZ/SEZ),在神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)過程中起著舉足輕重的作用。
有關(guān)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的起源,長期以來一直存在著爭(zhēng)議,目前被大多數(shù)神經(jīng)生物學(xué)家接受的是“一元論”的發(fā)生機(jī)制,即神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞來源于共同的干細(xì)胞。這種干細(xì)胞由胚胎早期室管膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生并具有多向分化的潛能,因此被稱為多潛能神經(jīng)干細(xì)胞(multipotential neural stem cell),迄今為止,多潛能干細(xì)胞的概念仍不十分確切,因此命名也尚未統(tǒng)一,有的學(xué)者也稱之為前體細(xì)胞(precursor cell)或祖細(xì)胞(progenitor cell),總之,代表具有下述特性的一類細(xì)胞:(1)可自我復(fù)制或更新(self-renew),產(chǎn)生與自己相同的子代細(xì)胞,維持穩(wěn)定的細(xì)胞儲(chǔ)備;(2)處于較原始的未分化狀態(tài),無相應(yīng)成熟細(xì)胞的特異性標(biāo)志;(3)具有多向分化的潛能,即演變成不同成熟細(xì)胞類型的能力。
Lendahl等通過實(shí)驗(yàn)證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多潛能干細(xì)胞或前體細(xì)胞在胞漿內(nèi)表達(dá)一種被稱為巢蛋白或巢素(nestin)特異性蛋白,現(xiàn)已證實(shí)其屬于中間絲(intermediate filament)蛋白家族,只在多潛能的神經(jīng)外胚層細(xì)胞表達(dá),隨著神經(jīng)上皮的分化成熟逐漸消失,其功能現(xiàn)在尚未完全明確,可能與其它家族成員相似,同時(shí)具有結(jié)構(gòu)和信息傳遞的功能;通過檢測(cè)巢蛋白的表達(dá)即可確定多潛能干細(xì)胞的存在。另外,利用分子水平的細(xì)胞譜系追蹤技術(shù),通過腦室內(nèi)注射表達(dá)熒光蛋白或b-半乳糖苷酶(LacZ)的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染SVZ區(qū)處于分裂期的細(xì)胞,可以對(duì)干細(xì)胞的增殖、移行和分化過程進(jìn)行監(jiān)視。通過上述方法,目前已經(jīng)證實(shí)在成年哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少有兩個(gè)區(qū)域存在著具有增殖能力的細(xì)胞,即室下區(qū)和海馬結(jié)構(gòu)齒狀回的顆粒細(xì)胞層下區(qū)(subgranular zone,SGZ)。這兩個(gè)區(qū)域原始細(xì)胞的表型目前還不清楚。
二、神經(jīng)干細(xì)胞的研究方法
1.體外研究 常規(guī)分離神經(jīng)干細(xì)胞的方法是在活體動(dòng)物腦內(nèi)已經(jīng)確定有細(xì)胞分裂的部位切取部分組織,在含有高濃度的致有絲分裂原的培養(yǎng)基中孵育,經(jīng)過增殖后,誘導(dǎo)細(xì)胞向不同的子代細(xì)胞分化。分化的鑒定通過在單細(xì)胞形成子代克隆中,應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)染色方法檢測(cè)神經(jīng)元、星形細(xì)胞、及少突膠質(zhì)細(xì)胞所表達(dá)的特異性抗原。
定義一組體外培養(yǎng)的細(xì)胞為多潛能干細(xì)胞也存在著許多問題,其中最重要的是必須證明這些細(xì)胞具有向不同成熟細(xì)胞分化的能力。雖然現(xiàn)在完全可以應(yīng)用特異性抗體標(biāo)記神經(jīng)元、星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞,但是神經(jīng)元的種類有數(shù)百種,若證明真正意義上的“多潛能”尚有很多的工作要做。
目前國外一些研究機(jī)構(gòu)相繼報(bào)道了建立干細(xì)胞系的工作,與原代培養(yǎng)相比,為體外觀察和移植研究提供了較穩(wěn)定的材料;但是應(yīng)用病毒或v-myc等癌基因修飾的“永生化細(xì)胞”遺傳特性改變并有繼續(xù)突變的趨勢(shì),可能在移植后生成腫瘤或在分析正?;?qū)ψ哟?xì)胞分化方向時(shí)產(chǎn)生影響,因而其應(yīng)用價(jià)值有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
2.在體研究 神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的研究主要通過追蹤干細(xì)胞分裂、分化后產(chǎn)生的細(xì)胞譜系構(gòu)圖(lineage
mapping)進(jìn)而了解細(xì)胞發(fā)育間的“親緣”關(guān)系。通常認(rèn)為細(xì)胞發(fā)育是由其祖先和環(huán)境因素共同決定,即受細(xì)胞內(nèi)外調(diào)節(jié)因素的共同調(diào)控。為進(jìn)一步確定經(jīng)體外培養(yǎng)鑒定的干細(xì)胞的分化潛能,將擴(kuò)增后/或經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞移植到腦內(nèi)進(jìn)行觀察,結(jié)果證明植入的細(xì)胞不僅可以在發(fā)育期腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛移行,而且向神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分化,甚至人胚胎來源的干細(xì)胞在植入成年大鼠腦內(nèi)也可以分化成為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞;同時(shí)發(fā)現(xiàn)移植細(xì)胞分化方向似乎由其所處的局部環(huán)境而非內(nèi)在的特性決定,胚胎來源的干細(xì)胞沿著宿主細(xì)胞移行并分化成為移植部位的特殊細(xì)胞類型,植入的細(xì)胞在正常發(fā)育的腦內(nèi)對(duì)局部信號(hào)的適宜反應(yīng)導(dǎo)致了這種“嵌合”現(xiàn)象,使其與宿主細(xì)胞很難區(qū)別。Rosario等將培養(yǎng)的干細(xì)胞植入基因突變致小腦前葉發(fā)育缺如的小鼠模型,發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞逐漸分化成顆粒細(xì)胞并形成小腦的內(nèi)顆粒層;電子顯微鏡觀察結(jié)果顯示供體細(xì)胞分化而來的顆粒細(xì)胞與宿主苔蘚纖維建立了突觸聯(lián)系。上述這種顯著的可塑性并不局限在發(fā)育期腦內(nèi),從成年動(dòng)物海馬來源的干細(xì)胞也可以在植入海馬后分化成為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,與齒狀回正常分化的細(xì)胞類型相似;更進(jìn)一步,這些細(xì)胞在植入RMS(rostral migratory
stream)后還可以分化為嗅球神經(jīng)元并具有合成酪氨酸羥化酶的能力,這種酶在正常海馬細(xì)胞內(nèi)是不能合成的;而在移植到成年動(dòng)物正常情況下不產(chǎn)生神經(jīng)元的部位,干細(xì)胞則不能生成神經(jīng)元而是向膠質(zhì)細(xì)胞分化。最令人驚訝的是Bjornson等報(bào)道從胚胎或成年小鼠腦內(nèi)取得的細(xì)胞經(jīng)標(biāo)記后移植到放射損傷的宿主鼠體內(nèi),竟然分化為骨髓細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及其它原始的造血細(xì)胞,其結(jié)果提示神經(jīng)干細(xì)胞的分化潛能不只局限于神經(jīng)系統(tǒng)。在受損傷的發(fā)育期腦內(nèi),干細(xì)胞則向損傷部位移行并替代缺失的細(xì)胞。由此推測(cè),植入的細(xì)胞在分裂增殖的同時(shí),可能“辨別”其所處的環(huán)境,但是什么因素始動(dòng)分化并決定其分化方向還有待于進(jìn)一步探索,其中必然交雜著內(nèi)外因素的復(fù)雜作用,供體細(xì)胞本身所具有的內(nèi)在分化程序、局部環(huán)境中的神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)、黏附分子及細(xì)胞間的相互作用均可能參與其中。
3.影響神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化的因子 在多細(xì)胞有機(jī)體內(nèi),每一個(gè)細(xì)胞的活動(dòng)均受到極其復(fù)雜的內(nèi)、外環(huán)境信號(hào)之間相互作用的調(diào)控,其中生長因子可能是涉及此過程中的主要信號(hào)分子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的各種因子對(duì)發(fā)育期細(xì)胞的存活、增殖、移行和分化,成年時(shí)期功能的維持,損傷時(shí)細(xì)胞的可塑性改變,都有著非常重要的影響。其中研究中應(yīng)用最多的生長因子是EGF和bFGF,已知EGF是星形膠質(zhì)細(xì)胞的致有絲分裂原,在體外細(xì)胞培養(yǎng)中也可以促進(jìn)神經(jīng)存活和突起生長,Weiss等證明其對(duì)培養(yǎng)的干細(xì)胞有明顯的刺激增殖作用,其子代細(xì)胞可向神經(jīng)元、星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。bFGF據(jù)報(bào)道也具有相同的作用,而且在低濃度下尚有誘導(dǎo)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的作用。當(dāng)EGF和bFGF注射入成年鼠腦室內(nèi),EGF可強(qiáng)烈刺激SVZ細(xì)胞增殖,對(duì)SGZ的細(xì)胞則無作用;bFGF的作用相對(duì)較弱;但是新生鼠通過注射bFGF則可導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元的數(shù)目增多。已經(jīng)檢測(cè)具有相類似作用的還有神經(jīng)生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子等,但是它們的作用機(jī)制仍不清楚。
三、神經(jīng)干細(xì)胞的應(yīng)用前景
1.細(xì)胞移植 以往腦內(nèi)移植或神經(jīng)組織移植研究進(jìn)展緩慢,主要受到胚胎腦組織的來源、數(shù)量以及社會(huì)法律和倫理等方面的限制。神經(jīng)干細(xì)胞的存在、分離和培養(yǎng)成功,尤其是神經(jīng)干細(xì)胞系的建立可以無限地提供神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,解決了胎腦移植數(shù)量不足的問題,同時(shí)避免了倫理學(xué)方面的爭(zhēng)論,為損傷后進(jìn)行替代治療提供了充足的材料。研究表明,干細(xì)胞不僅有很強(qiáng)的增殖能力,而且尚有潛在的遷移能力,這一點(diǎn)為治療腦內(nèi)因代謝障礙而引起的廣泛細(xì)胞受損提供了理論依據(jù),借助于它們的遷移能力,可以避免多點(diǎn)移植帶來的附加損傷。另外,神經(jīng)干細(xì)胞移植也為研究神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及可塑性的實(shí)驗(yàn)研究提供了觀察手段,前文提及細(xì)胞因子參與調(diào)控神經(jīng)元增殖和分化,通過移植的手段對(duì)這些因素的具體作用形式和機(jī)制進(jìn)行探索,為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。
2.基因治療 目前誘導(dǎo)干細(xì)胞向具有合成某些特異性遞質(zhì)能力的神經(jīng)元分化尚未找到成熟的方法,利用基因工程修飾體外培養(yǎng)的干細(xì)胞是這一領(lǐng)域的又一重大進(jìn)展;另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)發(fā)育期甚至成熟神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和結(jié)構(gòu)的完整性,將編碼這些遞質(zhì)或因子的基因?qū)敫杉?xì)胞,移植后可以在局部表達(dá),同時(shí)達(dá)到細(xì)胞替代和基因治療的作用。
3.自體干細(xì)胞分化誘導(dǎo) 移植免疫至今為止仍是器官或組織移植的首要問題。前文提到已經(jīng)證明成年動(dòng)物或人腦內(nèi)、脊髓內(nèi)存在著具有多向分化潛能的干細(xì)胞,那么使人們很容易想到通過自體干細(xì)胞誘導(dǎo)來完成損傷的修復(fù)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后,首先反應(yīng)的是膠質(zhì)細(xì)胞,在某些因子的作用下快速分裂增殖,形成膠質(zhì)瘢。其實(shí)在這個(gè)過程中也有干細(xì)胞的參與,可不幸的是大多數(shù)干細(xì)胞增殖后分化為膠質(zhì)細(xì)胞,什么機(jī)制控制著細(xì)胞的分化決定,確切機(jī)制尚未明了。一旦這個(gè)機(jī)制被發(fā)現(xiàn),無疑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)來講是一個(gè)重大的飛躍,因?yàn)樗粌H可以避免移植造成的不必要損傷,更重要的是可以避免排斥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明某些因素的誘導(dǎo)分化作用,但是應(yīng)用到臨床尚有一段距離,可我們?nèi)詮那笆龀晒Φ奶剿髦锌吹较M⑾嘈旁谶@方面的突破即將到來。
2007年的某天,已有七個(gè)月身孕的王媽媽不幸發(fā)生車禍,腹中的王小弟在前檢查時(shí)是個(gè)健康的男寶寶,卻因車禍意外被迫提早出生成為早產(chǎn)兒,腦部嚴(yán)重受損!在出生10個(gè)月后,王小弟被確診為腦部血管發(fā)育不成熟,腦內(nèi)出血造成重度腦性麻痹,或許終其一生,將造受四肢運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙所苦,而且大腦傷害有時(shí)也會(huì)影響到控制動(dòng)作以外的其他腦部區(qū)域,合并成智能不足、癲癇、行為知覺異常、語言與學(xué)習(xí)發(fā)展上的多重障礙。
還好王媽媽在產(chǎn)臺(tái)上告訴醫(yī)師「要把臍帶血保存下來」,并且剛好得知美國已有用臍帶血中干細(xì)胞治療腦性麻痹案例,便與長庚主治醫(yī)師王傳育討論,向衛(wèi)福部申請(qǐng)臍帶血自輸治療,并越洋與美國杜克大學(xué)博士、國際臍帶血協(xié)會(huì)(CBA)理事長喬安咨詢。四個(gè)月后原本無法翻身的王小弟,終于可以靠自己的力量翻身,而且可以站立走路,智能和視覺聽覺都很正常,成為臺(tái)灣首例自存臍帶血救治腦麻成功的案例。如今,王小弟已13歲,去年國際臍帶血協(xié)會(huì)理事長喬安來臺(tái)時(shí),王小弟還親自向助他健康長大的喬安道謝。
無法復(fù)原的大腦
美國生物化學(xué)家并同時(shí)著有大量科普讀物及科幻小說的阿西莫夫(Isaac Asimov)曾說:「大腦是宇宙中最復(fù)雜、最有條理的物質(zhì)」。大腦是人體內(nèi)最精密的器官,堪稱為世界上最卓越的電腦系統(tǒng)!電腦系統(tǒng)利用電子零件和電路板傳送資訊,而大腦透過神經(jīng)中樞,將所有訊息傳遞全身,控制人體所有動(dòng)作;小至眨眼大至運(yùn)動(dòng)及全身血液輸送。據(jù)估計(jì)人腦傳遞全身的資訊量高達(dá) 10 億位元(bits,資訊單位),超過地球上所有電腦系統(tǒng)的總和。
正因大腦有別于身體其他器官的復(fù)雜與精密性,科學(xué)家認(rèn)為神經(jīng)元在受傷或病變后將衰弱或死亡,所以幾乎不能進(jìn)行自我修復(fù),若腦部發(fā)生病變,使腦細(xì)胞大量受損死亡時(shí),可能會(huì)使病人罹患終身無法復(fù)原的殘疾。1990年代初,曾有神經(jīng)外科醫(yī)生嘗試著把胎兒腦組織切片移植到病變區(qū)域,希望借此開發(fā)神經(jīng)有限的再生能力以新代舊,修復(fù)大腦。但臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人失望….
修復(fù)大腦的神奇技術(shù)!
到了 1990 年后,有神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn),腦中風(fēng)時(shí),神經(jīng)干細(xì)胞可以修復(fù)缺氧而死的少部分細(xì)胞,協(xié)助自愈。但這樣有限度的修補(bǔ)機(jī)制,無法恢復(fù)如:帕金森氏癥和阿茲海默癥等神經(jīng)退化性病變或腦部損傷,而喪失的數(shù)百萬個(gè)神經(jīng)元。于是,專家學(xué)者馬不停蹄地研究干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元的機(jī)制?及分化后成腦細(xì)胞的干細(xì)胞是否能存活,并加入原有的大腦回路。
美國再生醫(yī)學(xué)研究所副主任阿什克·謝蒂團(tuán)隊(duì),將神經(jīng)干細(xì)胞移植到年輕動(dòng)物和年老動(dòng)物的海馬回體,發(fā)現(xiàn)移植的神經(jīng)干細(xì)胞存活了下來,而且保有分化、再生的能力,這將有助治療和老化有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。相關(guān)研究發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上。
據(jù)謝蒂介紹,海馬體在學(xué)習(xí)、記憶及情緒控制方面具有重要作用,但隨著年齡增長體積會(huì)不斷縮小,導(dǎo)致記憶力明顯下降。大腦中老化的海馬體也會(huì)出現(xiàn)慢性炎癥等與年齡相關(guān)的退行性病變。
而后世界各國都緊鑼密鼓的進(jìn)行干細(xì)胞修復(fù)大腦的實(shí)驗(yàn);日本東京大學(xué)醫(yī)院宣布,將在近期展開以外傷性腦損傷患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn),通過直接向腦部注射干細(xì)胞(細(xì)胞藥品),幫助大腦恢復(fù)機(jī)能;英國《泰晤士報(bào)》報(bào)導(dǎo),澳大利亞神經(jīng)科學(xué)家對(duì)帕金森病人進(jìn)行首例腦部干細(xì)胞移植的手術(shù),希望這能給該疾病帶來革命性的治療方法;英國《每日郵報(bào)》報(bào)導(dǎo),斯坦福科研團(tuán)隊(duì)選取18位存在運(yùn)動(dòng)障礙的中風(fēng)患者,在其因中風(fēng)損傷的大腦區(qū)域注入間充質(zhì)干細(xì)胞。在治療一個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者開始出現(xiàn)恢復(fù)的跡象,且隨著時(shí)間推移好轉(zhuǎn)程度逐漸明顯。
而臺(tái)灣2016年底通過衛(wèi)計(jì)委備案的13項(xiàng)干細(xì)胞移植治療臨床研究中,其中有4項(xiàng)是關(guān)于干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病,這充分地顯示這項(xiàng)技術(shù)在未來醫(yī)療發(fā)展中的前瞻和應(yīng)用性。
腦死還能復(fù)活? Bioquark將展開試驗(yàn)
「腦死」將起死回生?!看似科幻電影的情節(jié),或許就要發(fā)生!位在美國賓州的生技公司Bioquark,正嘗試「逆轉(zhuǎn)」腦死實(shí)驗(yàn)。
研究人員將于6星期內(nèi),每2星期向腦死受試者的腦部注射從患者身上取出的干細(xì)胞,,以修復(fù)受損的脊髓和大腦,并每天用幫浦向受試者脊髓注入特殊的勝肽,配合鐳射治療, *** 受試者的脊髓,目標(biāo)為啟動(dòng)人體自我修復(fù)機(jī)制,神經(jīng)細(xì)胞生長。并用核磁共振監(jiān)測(cè)受試者的神經(jīng)活動(dòng),直到腦部恢復(fù)功能。
有專家學(xué)者提出質(zhì)疑,若這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)成功讓腦死患者復(fù)活,是否代表人體的功能都會(huì)恢復(fù)?而這些復(fù)活后的患者,大腦的思維和功能是否和「生前」一樣?
Bioquark執(zhí)行長帕斯多(Ira Pastor)回應(yīng):『我們不是主張「消除」死亡,而是試圖從昏迷與死亡之間可逆的灰色地帶,這扇非常狹窄的窗,找到一線光明?!?/p>
本文地址:http://www.soujuw.cn/jiankang/134659.html.
聲明: 我們致力于保護(hù)作者版權(quán),注重分享,被刊用文章因無法核實(shí)真實(shí)出處,未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系,或有版權(quán)異議的,請(qǐng)聯(lián)系管理員,我們會(huì)立即處理,本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò),轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請(qǐng)立即通知我們(管理員郵箱:602607956@qq.com),情況屬實(shí),我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除,并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!