伴隨診斷助力癌癥精準(zhǔn)治療——伴隨診斷+靶向治療=精準(zhǔn)醫(yī)療

伴隨診斷是一種與靶向藥物相關(guān)聯(lián)的體外診斷技術(shù)，主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達(dá)水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進(jìn)行個(gè)體化醫(yī)療。

記者了解到，伴隨診斷為醫(yī)生提供了一些對藥物或生物制品的安全性和有效性都很關(guān)鍵的信息，從而幫助醫(yī)生確定特定的治療產(chǎn)品對患者的好處是否超過了潛在的嚴(yán)重副作用或風(fēng)險(xiǎn)。

“隨著不同癌癥中特有基因的突變被不斷發(fā)現(xiàn)以及針對這些突變基因的靶向藥物的臨床應(yīng)用，伴隨診斷能幫助臨床醫(yī)生找到帶有這些基因突變患者，在提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫(yī)療成本方面發(fā)揮巨大的作用，成為實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。”近日在廈門舉行的伴隨診斷助力肺癌精準(zhǔn)治療會上，福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任崔同建如是說。

伴隨診斷+靶向治療=精準(zhǔn)醫(yī)療

越來越多的證據(jù)顯示，癌癥是一種復(fù)雜的多樣性疾病，患者可能表現(xiàn)出類似的癥狀，并具有相同的病理改變，而這可能是由完全不同的基因變化造成的。正因?yàn)檫@樣的異質(zhì)性，病理類型相同的癌癥患者對目前可用藥物的反應(yīng)率差別很大。

個(gè)體遺傳基因差異性的存在，也使得針對癌癥的治療方法及其效果因人而異。“同樣的疾病，同樣的治療方案”無法滿足患者的治療需求，個(gè)體化醫(yī)療已成為大勢所趨。隨著診斷和制藥兩大領(lǐng)域在專業(yè)知識和技術(shù)上的緊密合作，伴隨診斷和靶向治療已成為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療最重要的兩大工具。

作為個(gè)體化醫(yī)療的主要手段，“靶向治療”主要通過基因或分子的選擇，有針對性地殺死惡性腫瘤細(xì)胞，這種手段幾乎不影響正常細(xì)胞，具有“高效低毒”的特點(diǎn)。

“靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特意地選擇致癌位點(diǎn)來發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞抑制住。”上海胸科醫(yī)院病理科主任張杰對《中國科學(xué)報(bào)》記者進(jìn)一步解釋說。

而作為一種與靶向藥物相關(guān)聯(lián)的體外診斷技術(shù)，“伴隨診斷”則主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達(dá)水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進(jìn)行個(gè)體化醫(yī)療。

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（fda）的定義，伴隨診斷能確定哪些患者最有可能受益于特定的治療產(chǎn)品；確定哪些患者可能因治療而發(fā)生嚴(yán)重的副作用；監(jiān)控治療反應(yīng)，以便調(diào)整治療，使安全性和有效性得以改善。

“我們已進(jìn)入了個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，伴隨診斷在其中扮演著不可或缺的重要角色，為推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)療提供重要的指導(dǎo)治療信息?！睆埥苤赋觯珳?zhǔn)的伴隨診斷結(jié)果能為臨床選擇合適的靶向藥物提供強(qiáng)有力的依據(jù)，從而幫助患者量身定制最佳治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。

肺癌個(gè)體化治療成典型范例

近年來，我國肺癌的發(fā)病率和死亡率持續(xù)高居惡性疾病首位，每年肺癌新增病例約73萬。在肺癌診療領(lǐng)域，通過伴隨診斷對肺癌患者進(jìn)行分類，從而實(shí)施更安全、有效的靶向治療成為精準(zhǔn)醫(yī)療的典型范例。

崔同建介紹稱，根據(jù)肺癌組織的癌細(xì)胞病理特征，肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占比高達(dá)80%，主要包括肺腺癌和肺鱗癌。約有70%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已為晚期，并對放化療治療不敏感，導(dǎo)致死亡率高，中位生存期僅為3個(gè)月，五年存活率僅為15%。

研究人員發(fā)現(xiàn)，胰島素受體家族的成員——變性淋巴瘤激酶（alk）是非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵啟動(dòng)癌基因之一。alk融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺癌患者，占全部非小細(xì)胞肺癌的5%，中國每年新發(fā)病例數(shù)約3.5萬例。

目前，alk基因變異型肺癌已被臨床證實(shí)是具有明確的分子靶點(diǎn)、靶點(diǎn)檢測技術(shù)及靶向藥物的肺癌類型。該類患者通?？蓮腶lk抑制劑靶向藥物治療中獲益。研究表明，alk陽性非小細(xì)胞肺癌患者接受靶向藥物治療兩年生存率為55%，而化療生存率僅12%。

表皮生長因子受體（egfr）則是非小細(xì)胞肺癌的“高頻”驅(qū)動(dòng)基因，亞裔人群egfr 敏感性突變比例達(dá)30%~40%，遠(yuǎn)高于歐美國家。目前，egfr抑制劑是延長egfr陽性非小細(xì)胞肺癌患者生存期的靶向治療藥物，其患者的耐受性和生活質(zhì)量均高于傳統(tǒng)的化療。

“在亞裔肺腺癌患者中，87%的患者被發(fā)現(xiàn)已知驅(qū)動(dòng)基因，其中81%的驅(qū)動(dòng)基因已有明確的靶向抑制劑，最常見的就是alk和egfr驅(qū)動(dòng)基因。病理醫(yī)生要不斷地從非小細(xì)胞肺癌（肺腺癌、肺鱗癌）做基因檢測、找靶點(diǎn)?！睆埥苷f，“egfr和alk是具有臨床治療意義的高頻驅(qū)動(dòng)基因，alk在早期肺癌中幾乎沒有，只要有這個(gè)突變都是很兇狠的癌。因此，一定要在用藥之前，先檢測后治療?！?/p>

為進(jìn)一步優(yōu)化非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，自2011年以來，美國臨床腫瘤學(xué)會、歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等機(jī)構(gòu)相繼制定了非小細(xì)胞肺癌診療指南，強(qiáng)調(diào)治療前進(jìn)行基因檢測的重要性，明確驅(qū)動(dòng)基因檢測指導(dǎo)臨床治療方案。

我國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會發(fā)布的《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》也指出，對于晚期非小細(xì)胞肺癌、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行egfr和alk等基因突變檢測。

“對于基因突變陽性的肺癌患者而言，靶向治療無疑是更好的選擇。研究已證實(shí)，針對alk 和egfr陽性患者的靶向治療療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，可顯著延長患者的生存期。因此，精準(zhǔn)鑒別alk與egfr陽性非小細(xì)胞肺癌患者對于靶向治療策略的選擇起著決定性作用?！贝尥◤?qiáng)調(diào)說，先檢測、后治療，利用伴隨診斷指導(dǎo)靶向治療，是當(dāng)前肺癌診治的最佳方案。

創(chuàng)新伴隨診斷技術(shù)前途光明

除了肺癌，伴隨診斷還已經(jīng)進(jìn)軍乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等部分疾病治療領(lǐng)域，成為腫瘤學(xué)家不可或缺的工具。因此，有分析師預(yù)計(jì)，全球伴隨診斷市場到2019年有望達(dá)到87.3億美元。

對于制藥公司而言，在藥物開發(fā)的過程中使用伴隨診斷還可以提高藥物的成功率。此前就有一項(xiàng)針對199種藥物化合物的676個(gè)臨床試驗(yàn)的研究調(diào)查顯示，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗是藥物獲批的最大障礙，其總體成功率只有28%。不過，在生物標(biāo)志物指導(dǎo)的試驗(yàn)中，成功率可達(dá)到62%。研究人員通過數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論，在Ⅲ期藥物開發(fā)過程中使用伴隨診斷檢測可明顯提高臨床成功的機(jī)會。

據(jù)美國fda腫瘤治療產(chǎn)品部門的監(jiān)管專員patricia keegen博士介紹，如果新藥物作用于特定的基因或生物學(xué)靶點(diǎn)，但這個(gè)靶點(diǎn)只存在于部分患者體內(nèi)，那么fda需要伴隨診斷檢測。這種檢測能夠確定哪些個(gè)體將受益于治療，而哪些患者無法受益，甚至可能受到傷害。fda將伴隨診斷劃到Ⅲ類設(shè)備，需要最嚴(yán)格的醫(yī)療器械審批程序。

制藥公司與診斷公司之間的緊密合作已經(jīng)推動(dòng)了一些藥物和伴隨診斷技術(shù)的創(chuàng)新。目前，fda已批準(zhǔn)了一些由羅氏、雅培、qiagen、dako等公司推出的伴隨診斷檢測，其主要利用原位雜交、免疫組化等方法篩查一些腫瘤相關(guān)突變，以協(xié)助醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)寞煼ā?/p>

例如，《中國alk陽性非小細(xì)胞肺癌診療指南（2015年版）》就推薦采用羅氏診斷ventana alk ihc檢測對alk融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行篩查和伴隨診斷，陽性結(jié)果可直接接受克唑替尼藥物治療。

不過，就目前來看，崔同建表示，在伴隨診斷及靶向治療方面，中國與美國等發(fā)達(dá)國家仍然存在差距，“主要原因就是國外的基礎(chǔ)研究比較快，針對基因突變的研發(fā)相關(guān)藥物很快就能進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。在實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)，發(fā)達(dá)國家的基因檢測普及率也比國內(nèi)高，可以達(dá)到60%~70%。另外，國外患者用藥是有醫(yī)保保障的，這也促進(jìn)了基因檢測的應(yīng)用?！?/p>

值得高興的是，目前，國內(nèi)已經(jīng)認(rèn)識到了伴隨診斷的價(jià)值，并開始合作開發(fā)有效的測試。目前，越來越多的公司正在開發(fā)靶向性治療產(chǎn)品，相應(yīng)地，伴隨診斷測試的開發(fā)已成為其新藥研發(fā)戰(zhàn)略的重要組成部分。

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