Nat,Commun：新研究借助PDX模型驗證了抗癌新藥的精準(zhǔn)治療作用

G-四鏈體DNA能夠形成四條鏈的螺旋結(jié)構(gòu)，這種DNA結(jié)構(gòu)在不同細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用。靶向G-四鏈體DNA是治療癌癥的一種非常具有前景的方法。

在一項發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Natue Communications上的新研究中，來自加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)近幾年合成的一些新的DNA轉(zhuǎn)錄抑制劑分子，比如CX-5461是一種G-四鏈體穩(wěn)定劑，對于缺失了BRCA基因的癌細(xì)胞和多克隆人源腫瘤異種移植模型（polyclonal patient-derived xenograft models，其中包括抵抗PARP抑制劑的腫瘤）具有特異毒性。

研究人員發(fā)現(xiàn)暴露于CX-5461及其相關(guān)藥物CX-3543能夠阻斷復(fù)制叉的運(yùn)行誘導(dǎo)ssDNA出現(xiàn)缺口或斷裂。BRCA1/2介導(dǎo)的同源重組（HR）和DNA-PK介導(dǎo)的非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)機(jī)制是修復(fù)CX-5461和CX-3543誘導(dǎo)DNA損傷所必須的，如果無法完成修復(fù)將導(dǎo)致細(xì)胞致死。研究人員還發(fā)現(xiàn)CX-5461以及CX-3543能夠在體外結(jié)合并穩(wěn)定G-四鏈體DNA結(jié)構(gòu)，阻礙DNA復(fù)制復(fù)合體的進(jìn)展導(dǎo)致體內(nèi)G4結(jié)構(gòu)增多。這些實(shí)驗結(jié)果也得到了多克隆人源腫瘤異種移植模型的證實(shí)。

這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明靶向G-四鏈體DNA是一種很有前景的治療方法，特別是對于HR和NHEJ途徑缺失的癌癥以及其他無法進(jìn)行DNA損傷修復(fù)的腫瘤。CX-5461目前正處于BRCA1/2缺失腫瘤的1期臨床試驗階段。

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