干擾蛋白比干擾基因更容易
最近幾十年腫瘤起源學說最重要的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)之一是,癌癥是由基因突變引起的。臨床中將此研究發(fā)現(xiàn)用于改善腫瘤的治療卻步履維艱。位于得克薩斯州休斯頓的MD安德森癌癥中心最近對2600名病人的研究顯示,基因分析僅令其中6.4%的病人和某一專門針對其致病突變的藥物成功配對。這是因為引發(fā)癌癥的基因突變中僅有少數(shù)是常見的,因而對癥的藥物也很少。而其他致病的基因突變種類繁多,卻很罕見--罕見到?jīng)]有什么治療方法,而且考慮到新藥研發(fā)的巨額成本,人們也不大愿意做。
這樣的現(xiàn)實,讓許多腫瘤生物學家開始質疑,用基因方法去理解和治療腫瘤到底有多少實際意義。有的人不僅局限于挑戰(zhàn)和質疑,而是著手行動了,如紐約哥倫比亞大學的安德烈·卡利法諾。他發(fā)現(xiàn),對于同一種腫瘤,不論引發(fā)癌癥的突變?yōu)楹?,維持腫瘤存活的基因表達模式以及相關的蛋白活性在不同的病人身上幾乎完全相同。以此出發(fā)點,人們能用一種新方法尋找新藥研發(fā)的靶點。理論上來看,對誘發(fā)癌細胞行為的少數(shù)蛋白實施干擾,要比對最初啟動癌癥突變的無數(shù)突變路徑實施干擾更容易。
卡利法諾和他哥大的同事馬里亞諾·阿爾瓦雷斯于去年12月在《自然評論:癌癥》上發(fā)表文章,闡述了調控腫瘤的蛋白如何發(fā)揮作用,這項長達10年的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白調控腫瘤的模式"腫瘤建筑"。
300個蛋白質,可能調控了大多數(shù)腫瘤
要畫出癌癥的"腫瘤建筑"藍圖,可以從分析腫瘤樣本基因圖譜開始?;驁D譜分析可以看到,那種基因在腫瘤細胞DNA中較為活躍,以及活躍的強度。這是因為,基因編碼蛋白質讓我們了解到細胞產(chǎn)生了哪些蛋白質,以及產(chǎn)生蛋白質的量。許多蛋白質會參與調控細胞活動,包括細胞生長和分裂(腫瘤就是這2個過程發(fā)生錯誤的后果),一種蛋白的信號通路會導致其他蛋白的行為改變(有時是幾百種甚至是上千種蛋白質參與),行為改變的蛋白質繼而改變其他的蛋白質,這個過程會一直延續(xù)??ɡㄖZ博士應用一種信息論的數(shù)學分支管理這些數(shù)據(jù),并繪出單個細胞內的連接地圖。
該項研究最重要的發(fā)現(xiàn)之一是,所有的連接網(wǎng)絡僅有少數(shù)是"主調控"蛋白質在發(fā)揮作用??ɡㄖZ博士將這些發(fā)揮"主調控"作用的蛋白質比作是有組織犯罪集團的老大。而他的工作就是找出蛋白質間的關系,就像警察調查犯罪組織找到罪犯頭目一樣。
到目前為止,卡利法諾博士分析了20000份腫瘤樣本數(shù)據(jù),繪出了36種癌癥地圖,并且發(fā)現(xiàn)了約300個蛋白質,在至少一種腫瘤中發(fā)揮主調控作用。這些蛋白在每種癌癥中分成10-30個小組,有可能承擔著調控人類大多數(shù)腫瘤的作用。
國外已有專家招募腫瘤患者測試效果
研究證明,是影響轉錄的蛋白質在發(fā)揮著主調控作用。蛋白質轉錄是將DNA的信息復制給信使分子,再將這些信息帶到細胞合成蛋白質工廠??ɡㄖZ博士認為,藥廠應該將注意力集中在這些發(fā)揮主調控作用的蛋白質上,應為相比專注基因突變的藥物,修飾蛋白質活性的藥物應用可能更為廣泛。
德州大學達拉斯西南醫(yī)學中心的約翰·明納博士同時提出對主調控蛋白學說還需謹慎。一、許多已知的和疑似的主調控因子都是一類蛋白質,這類蛋白被證明很難受藥物的調控。二、并不是所有卡利法諾博士模型發(fā)現(xiàn)的主調控因子都像實驗中那樣發(fā)揮作用,還需更多的實驗以篩選識別。
為回答上述問題,已有幾項研究在進行中。其一就是哥大自己開展的驗證,招募腫瘤患者測試,攻擊這些主調控蛋白是否有效,應用細胞培養(yǎng)的方法,或將腫瘤種到老鼠上。如果這些研究產(chǎn)生好的結果,則證明攻擊主調控蛋白將為治療癌癥提供一個有效的新路徑。
已有一些明確的靶向藥物,和新的調動機體免疫能力抗擊腫瘤的藥物,那攻擊主調控蛋白將是第三種對腫瘤這樣可怕疾病發(fā)起精準打擊的藥物了。
抗腫瘤藥
抗腫瘤藥物為治療腫瘤疾病的一類藥物。簡單說來有化療藥物、生物制劑。近年來,分子腫瘤學、分子藥理學的發(fā)展使腫瘤本質正在逐步闡明;大規(guī)??焖俸Y選、組合化學、基因工程等先進技術的發(fā)明和應用加速了藥物開發(fā)進程;抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進入一個嶄新的時代。目前,國際上臨床常見的抗腫瘤藥物約80余種,大致可分為以下6類:細胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應調節(jié)劑、單克隆抗體藥物、其他類藥物及輔助藥。作用于細胞毒類藥物主要有以下幾種:
(1)作用于DNA化學結構的藥物
①烷化劑和氮芥類(如:氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖等)、塞替派類(如:塞替派等)、亞硝基脲類(如:卡莫司汀、司莫司汀等)和甲基磺酸酯類(如:白消安等);
②鉑類化合物(如:順鉑、卡鉑和奧沙利鉑等);
③絲裂霉素(如:絲裂霉素等);
(2)影響核酸合成的藥物
①二氫葉酸還原酶抑制劑(如:甲氨蝶呤、培美曲塞等);
②胸腺核苷合成酶抑制劑(如:5-FU、FT-207、卡培他濱等);
③嘌呤核苷酸合成酶抑制劑(如:6-巰基嘌呤、6-TG等);
④核苷酸還原酶抑制劑(如:羥基脲等);
⑤DNA多聚酶抑制劑(如:阿糖胞苷、吉西他濱等);
(3)作用于核酸轉錄的藥物
選擇性作用于DNA模板,抑制DNA依賴的RNA聚合酶,從而抑制RNA合成的藥物(如:放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等);
(4)作用于DNA復制的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑(如:伊立替康、拓撲替康、羥基喜樹堿等);
(5)主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物(如:紫杉醇、多西他賽、長春花堿、去甲長春花堿、鬼臼堿類、高三尖杉酯堿等)。
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抗腫瘤抗生素(Anticancer Antibiotics)是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質。主要有多肽類和蒽醌類。
一、多肽類
博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類抗腫瘤抗生素,直接作用于腫瘤細胞的DNA,使DNA鏈斷裂最終導致腫瘤細胞死亡。同類藥物還有放線菌素D(Actinomycin D),又稱更生霉素,分子中有吩惡嗪結構和兩個多肽鏈。
二、蒽醌類
阿霉素(Adriamycin,多柔比星)與柔紅霉素(Daunorubicin)是蒽醌類抗生素,結構中含有蒽醌環(huán)與糖基,易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的抗瘤譜廣,對急性白血病,淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實體瘤有效,但對心臟毒性大;柔紅霉素用于白血病治療。也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素(表柔比星)的心臟毒性低于阿霉素。
為減小阿霉素等的心臟毒性,設計了以蒽醌為母核的合成藥物米托蒽醌(Mitoxantrone) 米托蒽醌(Mitoxantrone)化學名為1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮,抗瘤譜廣,對晚期乳腺癌、白血病有較好療效,心臟毒性較阿霉素小。
絲裂霉素C(Mitomycin C)是放線菌培養(yǎng)液中分離出的一種抗生素,本品的水溶液不穩(wěn)定,酸、堿或高溫都能加速其分解。 結構中含醌、氨基甲酸酯與乙撐亞胺基團,在進入體內后經(jīng)酶作用生成雙功能的烷化劑,導致DNA交連。用于消化道癌的治療。
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