二、三代肺癌靶向藥接連國內(nèi)上市,我怎么選？

二、三代肺癌靶向藥接連國內(nèi)上市，患者欣喜之余有所疑惑：這些藥看著都不錯，我該怎么選，是選最新的就行了么?

廣東省肺癌研究所所長、廣東省人民醫(yī)院腫瘤防治中心主任吳一龍教授對此做了解答，他說：“肺癌的靶向治療就像足球比賽，教練總會首先派上新引進的實力強勁的球員上場，而二代靶向藥就像球隊新引進的高水平球員，綜合實力比一代藥更強，是優(yōu)先考慮的主力球員，三代藥則是針對特定場上位置的替補球員，是這些特定位置上的球員出現(xiàn)體力不支時，替補上場的?！?/p>

至于什么樣的患者適合靶向治療，還是要看基因檢測的結(jié)果，所以患者用藥前一定要做檢測。一代、二代藥可用于所有egfr基因突變陽性的患者，我國egfr基因突變的肺腺癌患者占50%。

國產(chǎn)第三代肺癌靶向藥誕生記：上海艾力斯如何實現(xiàn)質(zhì)量超越

中國企業(yè)在肺癌靶向藥上大幅落后跨國公司的 歷史 將被改寫。

近日，澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者從上海艾力斯醫(yī)藥 科技 有限公司（以下簡稱“艾力斯醫(yī)藥”）獲悉，該公司自主研發(fā)的第三代肺癌靶向藥物——甲磺酸艾氟替尼有望在明年正式獲批上市。去年，該藥物已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）有條件批準上市許可。

過去十年間，肺癌的靶向藥從無到有，發(fā)展出了完整的治療體系，不過長期以來，肺癌靶向藥市場一直由進口產(chǎn)品主導。

以第一代非小細胞肺癌靶向藥為例，2002年，歐洲制藥公司阿斯利康研發(fā)的易瑞沙（通用名：吉非替尼）在日本上市，2005年進入中國，但直到2011年左右與易瑞沙效果接近的國產(chǎn)替代品——凱美納（通用名：?？颂婺幔﹩柺?，才結(jié)束了我國小分子靶向抗癌藥完全依賴進口的 歷史 。

這意味著在第一代肺癌靶向藥上，中國企業(yè)落后了跨國公司近十年的時間。

如今，國際上首款第三代肺癌靶向藥物“泰瑞沙”（甲磺酸奧希替尼片）在中國上市剛剛過去兩年，甲磺酸艾氟替尼的即將上市，將大大縮短國產(chǎn)創(chuàng)新藥市場的空白期。

并且，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，甲磺酸艾氟替尼在客觀緩解率（ORR）、腦轉(zhuǎn)移有效率、顯著提高無進展生存期（PFS）等指標上甚至優(yōu)于已經(jīng)上市的進口產(chǎn)品，實現(xiàn)了國產(chǎn)抗癌藥物對進口產(chǎn)品的質(zhì)量上的超越。

艾力斯醫(yī)藥董事長杜錦豪向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，除了三代EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑之外，艾力斯醫(yī)藥同時還在研發(fā)四代EGFR抑制劑及其它抗腫瘤靶向藥品種?！拔覀冞€將接續(xù)奮斗，再搶出來一些新藥品種，將來甚至實現(xiàn)對進口產(chǎn)品的替代”。杜錦豪如是說。

打破跨國藥企壟斷：從me-too到me-better

從某種意義上來說，癌細胞乃至癌癥都是基因突變的產(chǎn)物。

對我國患者而言，大約30%-40%的肺腺癌患者的致病原因來自于EGFR（表皮生長因子受體）基因的突變。2002年，全球第一個針對EGFR突變的靶向藥物——歐洲制藥公司阿斯利康研發(fā)的易瑞沙（通用名：吉非替尼），在日本上市，它可以精準地阻止癌細胞生長，實現(xiàn)病情的穩(wěn)定控制。

不過，所有的靶向藥都會面臨耐藥的難題。研究顯示，大部分患者服用第一代EGFR抑制劑平均一年后，基因就會有新的變化出現(xiàn)。這些新的變化不盡相同，但約50%的患者是因為又產(chǎn)生了一個叫做T790M的突變，這一突變導致了第一代或第二代EGFR抑制劑的失效。

因此針對新突變的抑制劑應運而生，也就是第三代非小細胞肺癌靶向藥物。第三代藥物的代表是阿斯利康生產(chǎn)的泰瑞沙，該藥物2017年獲批進入中國，目前仍是該領域唯一正式上市的產(chǎn)品。

不過，艾力斯醫(yī)藥擁有自主知識產(chǎn)權的甲磺酸艾氟替尼，即將打破泰瑞沙對市場的壟斷。

甲磺酸艾氟替尼臨床前研究、臨床研究連續(xù)獲得了國家重大新藥創(chuàng)制專項立項支持，它主要用于治療EGFR T790M耐藥突變或EGFR敏感突變的非小細胞肺癌。2018年，該藥物獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）有條件批準上市許可。

艾力斯醫(yī)藥董事長杜錦豪向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，過去在一代EGFR抑制劑研發(fā)方面，中國企業(yè)不僅在速度上落后于跨國公司，在質(zhì)量上也差強人意?！斑^去十余年我們在研發(fā)上投入了巨大的人力、財力，就是為了能與國際藥企同臺競爭。我們目標不僅僅是時間上的追趕，更要實現(xiàn)質(zhì)量上的超越。”

對于這一點，杜錦豪頗為自豪，他告訴記者從艾氟替尼已經(jīng)完成的臨床試驗結(jié)果來看，多項指標已經(jīng)超越了已上市的同類品種。

說到這兒，他信手拿起桌上的紙筆，默寫出一大串數(shù)據(jù)?！皬腛RR(客觀緩解率)上看，我們I期、II期、IIB期(350例患者)的結(jié)果已超過70%；在腦轉(zhuǎn)移有效率方面也超過70%以上，在安全性方面AE事件的發(fā)生率遠低于同類已上市品種，而且反應級別低恢復快......是目前同管線品種中最好的 ?！?/p>

此外，杜錦豪還告訴記者，在耐藥時間上，艾氟替尼也表現(xiàn)優(yōu)異?！皠e小看這多出來的PFS時間，對晚期癌癥病人來說多一天就多一分希望。”

“這些數(shù)據(jù)幫我們建立起了信心，證明中國企業(yè)也能研制出優(yōu)異的產(chǎn)品?！倍佩\豪說道，“過去國產(chǎn)藥相對進口藥要實現(xiàn)me-too（效果類似），而現(xiàn)在不光成為me-too藥物，我們做到了me-better（更有效），甚至未來我們要努力實現(xiàn)best in class（同類最優(yōu)）。”

據(jù)介紹，目前甲磺酸艾氟替尼專利已經(jīng)在中國、美國、日本、韓國、加拿大等國家獲得授權。未來，艾力斯醫(yī)藥將聚焦于抗腫瘤領域，目標發(fā)展成為集創(chuàng)新藥物研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化為一體的現(xiàn)代醫(yī)藥企業(yè)。

艾力斯醫(yī)藥董事長杜錦豪向澎湃新聞記者表示，除了三代EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑之外，艾力斯醫(yī)藥同時還在研發(fā)四代EGFR抑制劑及其它抗腫瘤靶向藥品種?！拔覀冞€將接續(xù)奮斗，再搶出來一些新藥品種，將來甚至實現(xiàn)對進口產(chǎn)品的替代”。杜錦豪如是說。

艾力斯完成11.8億元融資，還將聚焦更多抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)

杜錦豪預計，第三代EGFR抑制劑的國內(nèi)的市場規(guī)?？梢赃_到100億元人民幣以上，并且由于研發(fā)難度大，目前競爭者寥寥，是一片巨大的藍海。這也是他多年來堅持將創(chuàng)新抗癌藥研發(fā)作為公司發(fā)展主航道的重要原因之一。

艾力斯醫(yī)藥成立于2004年，總部設在上海張江高 科技 園區(qū)，致力推出療效、市場兼優(yōu)的創(chuàng)新藥物。在抗高血壓、抗糖尿病、抗腫瘤等重大疾病領域布局了相應的研發(fā)管線，已完成50多項海內(nèi)外專利申請和多項新藥申報。早在2012年，艾力斯醫(yī)藥就曾經(jīng)創(chuàng)造了引起業(yè)內(nèi)振動的新聞，經(jīng)過6年的奮斗，由公司自主研發(fā)的國內(nèi)第一個1.1類抗高血壓新藥阿利沙坦脂成功獲批新藥證書。

在杜錦豪看來，本土的制藥企業(yè)未來想要生存發(fā)展必須向創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)轉(zhuǎn)型，不僅要開發(fā)創(chuàng)新藥，還要擁有自己的高端創(chuàng)新藥。他告訴澎湃新聞記者，現(xiàn)在抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)被放在公司發(fā)展的第一位。

“仿制藥躺著賺錢的年代過去了，中國藥企必須要有強大的創(chuàng)新藥產(chǎn)品才能在新的市場競爭中存活下去。”杜錦豪稱，隨著仿制藥一致性評價大考的來臨，在加上政府推動的集中采購不斷壓縮著仿制藥的利潤空間，一批仿制藥企業(yè)就將面臨淘汰?！拔磥砣种姆轮扑幤髽I(yè)要倒閉?！倍佩\豪判斷。

今年5月，艾力斯醫(yī)藥完成首輪融資，融資金額11.8億元。據(jù)悉，本輪融資由拾玉資本領投，正心谷創(chuàng)新資本、肆坊合、共青城漢仁、元生創(chuàng)投、高科新浚、高科新創(chuàng)、國投創(chuàng)合、德屹資本、華新世紀投資、潛龍資本共同參與投資。

杜錦豪介紹，這筆融資將繼續(xù)投入到新藥的研發(fā)當中，全力豐富公司產(chǎn)品研發(fā)管線，聚焦小分子抗腫瘤靶向創(chuàng)新藥領域，尤其更加專注于肺癌領域，努力打造肺癌治療領域的艾力斯新藥創(chuàng)新品牌。

他還表示，融資之后，公司將15%的股權用于團隊骨干的激勵，良好的企業(yè)激勵機制才能吸引到更多的人才。

中國創(chuàng)新藥曙光

“中國創(chuàng)新藥的曙光要來了?！闭劦街袊镏扑幮袠I(yè)近年來的變化，杜錦豪不禁這樣感嘆道。他告訴澎湃新聞記者，這得益于國家在政策層面對創(chuàng)新的支持與鼓勵。

杜錦豪指出，如果不是作為重大創(chuàng)新藥物，被納入綠色通道，艾氟替尼也無法取得這么快的上市進展。

事實上，中國創(chuàng)新藥的中國速度背后是一系列的創(chuàng)新政策的推動。

2016年2月，原食藥監(jiān)總局發(fā)布《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，鼓勵符合要求的新藥和仿制藥提出申請，一旦通過將被納入“綠色通道”。

2017年5月，國家藥品監(jiān)管部門加入了國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)（ICH），開始有條件的接收境外臨床試驗數(shù)據(jù)。這意味中國的藥品監(jiān)管開始被納入與國際通行準則相協(xié)調(diào)的監(jiān)管和知識產(chǎn)權保護環(huán)境，繼而融入全球藥品開發(fā)生態(tài)鏈。

2018年，國家藥審中心進行臨床試驗管理改革，實現(xiàn)了藥物臨床試驗審評審批制度由審批制到60日默示許可制的轉(zhuǎn)變。從“點頭制”到“搖頭制”的變化，大大縮短了在研藥物臨床試驗前排隊等候的時間，簡化了企業(yè)的報批流程。

同年，藥品上市許可持有人制度被納入藥品管理法草案。此前該制度已經(jīng)在部分地區(qū)試點。實施了該政策以后，擁有藥品技術的藥品研發(fā)機構(gòu)也可以申請藥品批準文件，可以選擇生產(chǎn)外包，不再一定要自建工廠。這對研發(fā)型的生物制藥公司來說，大大降低了資金門檻，可以將更多的資金投入研發(fā)。

從2015年國家藥審改革啟動至今，無論是藥品審評審批速度，還是創(chuàng)新藥生態(tài)體系的建立，成績有目共睹。

2018年，國家藥品監(jiān)督管理局一共批準了12種抗癌新藥上市，是2017年的2倍。此外，2018年CDE共受理藥品注冊申請任務7336件，完成任務9796件，待審評審批任務減至3440件，同比降低14%。

這些在杜錦豪看來，都是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)崛起的必要條件和難得機遇。

在采訪的最后，杜錦豪說，一個產(chǎn)業(yè)的發(fā)展離不開國家 社會 共同營造的產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境，在這樣一個大發(fā)展、大變革的時代，中國的創(chuàng)新藥企業(yè)也將在國際上獲得一席之地，幾代科學家、企業(yè)家孜孜以求的夢想正在被實現(xiàn)。

什么是靶向藥啊？好用嗎？

易瑞沙屬于靶向藥物，是由英國的阿斯利康公司生產(chǎn)的。 靶向藥物（targeted medicine）是目前最先進的用于治療癌癥的藥物，它與傳統(tǒng)藥物最大的不同就在于其作用機理上。常規(guī)化療藥物是通過對細胞的毒害發(fā)揮作用的，由于不能準確識別腫瘤細胞，因此在殺滅腫瘤細胞的同時也會殃及正常細胞，這就是化療藥物副作用的根源。而靶向藥物是針對腫瘤基因開發(fā)的，它能夠識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特征性位點，通過與之結(jié)合（或類似的其他機制），阻斷腫瘤細胞內(nèi)控制細胞生長、增殖的信號傳導通路，從而殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。由于這樣的特點，靶向藥物不僅效果好，而且副作用要比常規(guī)的化療方法小得多。使用靶向藥物的治療方法稱為“靶向治療”（targeted therapy）。 靶向藥物的特點決定了其尤其適合身體虛弱的、晚期患者使用，因為這類患者的身體狀況無法承受化療放療帶來的副作用（身體虛弱，副作用很可能會成為壓垮患者的最后一根稻草），又不能通過手術對病灶進行清除（病灶已經(jīng)發(fā)生擴散，很難徹底排查并切除）。 靶向藥與常規(guī)化療藥的另一個不同在于其用藥的判斷上。醫(yī)生在給病人使用常規(guī)藥物時，一般是根據(jù)病人的身體狀況、癥狀等條件選擇用藥，而藥物的有效性要通過一段時間的治療觀察才能判定。而靶向藥物通過與腫瘤細胞的特征性位點結(jié)合，干預控制腫瘤細胞生長增殖的基因信號傳導通路；而腫瘤細胞是有多樣性的，并非所有腫瘤細胞都具有一樣的特征性位點（因人而異），因此只要在使用前檢測患者體內(nèi)是否有符合條件的基因，判斷其腫瘤細胞上是否有符合條件的位點，就可以預知該藥物是否會奏效，這從臨床上節(jié)省了金錢和時間。這樣的檢測被稱為“基因突變檢測”。 易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和特羅凱（Tarceva，通用名Erlotinib），這兩種藥物是我國臨床上可獲取的用于治療非小細胞肺癌的靶向藥物，它們均屬于表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI），其作用原理、效果類似。在易瑞沙的早期使用過程中，曾發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，甚至因此而被美國藥監(jiān)局叫停；對臨床資料的統(tǒng)計表明，這兩種靶向藥物更適合東方人、不吸煙者、女性和腺癌/肺泡癌患者（這也是一段時間以來很多醫(yī)生用藥的依據(jù)）；隨后，進一步研究結(jié)果表明，只有當患者的EGFR（表皮生長因子）基因發(fā)生突變，并且K-RAS基因沒有發(fā)生突變的時候，易瑞沙才會收到很好的效果，否則療效不明顯。因此，美國藥監(jiān)局現(xiàn)在已經(jīng)強制要求在選擇使用這兩種靶向藥物之前必須先進行EGFR和K-RAS基因的突變檢測，以確定是否適合用藥，這有些像我們打青霉素之前必須做皮試一樣，是安全、合理、有效用藥的保障。符合上述條件的患者在服用易瑞沙之后收到了良好的療效。 在我國，多種靶向藥物都已經(jīng)進入臨床應用了，早先醫(yī)生是根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷用藥（女性、不吸煙、腺癌），最近一兩年來用于指導用藥的相關基因突變檢測也已逐步開展，靶向藥的用藥指導逐漸步入了正軌?，F(xiàn)在的多數(shù)檢測，包括307醫(yī)院的，都是定性檢測，即只要突變比例高于某個值（約5%或更低），即可顯示陽性。但事實上由于靶向藥物是針對有突變的基因的腫瘤細胞，因此只有當突變在腫瘤細胞中較為普遍時才會最好地發(fā)揮藥效。所以，在定性檢測之后的趨勢是定量檢測，即精確測定在樣本中含有符合條件的突變的基因所占的比例，依此可以預測用藥的有效性，對臨床用藥具有更高的指導價值，因此也被中國抗癌協(xié)會所推薦（有些醫(yī)生為了多開藥而不去建議做檢測，要小心）。目前能做定量檢測的機構(gòu)在北京只有北京雅康博一家，你可以了解一下。 此外，靶向藥物的使用過程中應注意根據(jù)臨床反應與其他藥物配合使用，例如對于上述的易瑞沙和特羅凱，有臨床資料表明這兩種藥物會對服用者的肝臟帶來額外的負擔，因此可以配合以善單復、中藥以及合理的飲食加以調(diào)理。

肺癌靶向藥耐藥怎么辦？

靶向抗癌藥是近幾十年來，腫瘤治療領域的一個非常大的進步，它突破傳統(tǒng)的三大治療模式，為很多患者帶來了生存獲益，甚至有少數(shù)病人達到長期帶瘤生存。但是靶向藥物并不是神藥，第一，它不能包治百病，只有有相應靶點的病人才可能有效。第二，即便有效，部分病人的效果只能維持一段時間，也就是說靶向藥耐藥了，腫瘤細胞非常狡猾，會不斷的發(fā)生基因再突變，引起耐藥的發(fā)生。對于肺癌病人來說，如果靶向藥物出現(xiàn)耐藥了，怎么辦呢？
1.更換其他靶向藥比如針對EGFR基因突變的一代靶向藥吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬龋绻霈F(xiàn)耐藥，首先得再次檢測相關基因，經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽性者，可以選擇三代靶向藥物奧西替尼。對于ALK基因突變陽性的病人，如果一代的靶向藥克唑替尼耐藥，目前已經(jīng)有二代的藥物問世，它們是色瑞替尼、艾樂替尼，三代的ALK藥物3922也在進行臨床研究中。
2.使用抗血管生成藥物血管生成是促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要機制。在非小細胞肺癌中，血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子均有表達，抗血管生成藥物作用于VEGF等促血管生成因子及其酪氨酸激酶。抗血管生成藥物，其實也屬于靶向藥物范疇，目前用于肺癌藥物包括貝伐單抗、雷莫蘆單抗、尼達尼布。其他還有中國自主研發(fā)的靜脈抗血管生成藥恩度；口服抗血管生成藥安羅替尼、阿帕替尼。目前靜脈用抗血管生成藥單藥有效率低，一般與化療藥物聯(lián)合使用，與化療一起具有協(xié)同作用?？寡苌伤幬锏膬?yōu)點是不需要檢測靶點，沒有出血傾向的非鱗癌患者均可使用。安羅替尼和阿帕替尼在一些鱗癌患者中也獲得了一些比較好的治療效果。
3.免疫治療腫瘤免疫治療就是通過恢復機體正常的免疫體統(tǒng)，從而控制或殺滅腫瘤細胞的一種治療方式。如今問世的用于肺癌的免疫治療藥物包括PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。免疫治療可以說是腫瘤治療中劃時代的進步，讓許多肺癌患者生存得到進一步的延長。
4.化療不管是靶向藥物還是免疫治療藥物，由于前期的研發(fā)成本高，這些藥物都比較昂貴，如果經(jīng)濟條件一般，在一代靶向藥物耐藥后，也可以考慮不同的化療方案化療，畢竟肺癌化療可選擇的藥物和方案還是比較多的。
肺癌靶向藥物耐藥后，還是有不少辦法可以選擇。魔高一尺，道高一丈，無論腫瘤細胞怎么狡猾，科學研究的腳步從未停止，肺癌靶向藥物一代耐藥可以二代，三代的藥物，可以選擇抗血管生成藥物，可以使用免疫治療藥物，相信將來還會有更多的藥物和方法問世。

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