美開(kāi)發(fā)納米海綿疫苗,專(zhuān)吸毒素或成萬(wàn)能解毒藥

美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校納米工程師開(kāi)發(fā)出一種“納米海綿疫苗”，經(jīng)小鼠實(shí)驗(yàn)證明，其能大量吸收耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）產(chǎn)生的成孔毒素――無(wú)論在血管還是在皮膚，因此能預(yù)防m(xù)rsa放出的alpha-溶血素造成的影響惡化，可作為一種安全高效的抗毒素疫苗。

納米海綿是在“類(lèi)毒素疫苗”平臺(tái)的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出來(lái)，是一種生物兼容粒子。其內(nèi)核是高分子聚合物，外面包裹著紅血細(xì)胞膜，直徑約85納米，1000個(gè)疫苗才有一根頭發(fā)粗細(xì)。在注射后2周左右，就能從體內(nèi)排清。

每個(gè)紅血細(xì)胞膜都能“抓住”并“扣留”金黃色葡萄球菌放出的alpha-溶血素，不需要通過(guò)熱處理或化學(xué)反應(yīng)破壞毒素結(jié)構(gòu)。嵌入毒素顆粒后，納米海綿能作為疫苗，引發(fā)小鼠免疫系統(tǒng)的抗體與毒素中和，使注射了致死劑量毒素的小鼠免于死亡。

類(lèi)毒素疫苗對(duì)抗的是毒素或毒素組，而不是產(chǎn)生該毒素的細(xì)菌。細(xì)菌變異會(huì)使抗生素抗性下降，而類(lèi)毒素疫苗提供了一種有前景的方法，不會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生依賴(lài)。論文高級(jí)作者、該校雅各布工程學(xué)院納米工程教授張良方（音譯）說(shuō)：“直接瞄準(zhǔn)alpha-溶血素還有另一個(gè)好處，因?yàn)檫@些毒素生成了有毒環(huán)境作為防御機(jī)制，讓免疫系統(tǒng)在對(duì)抗金黃色葡萄球菌時(shí)更加困難?！?/p>

除了mrsa和其他金黃色葡萄球菌感染之外，納米海綿疫苗的方法還能用于生產(chǎn)抗多種毒素的疫苗，包括大腸桿菌和幽門(mén)螺桿菌。而且，納米海綿疫苗比由熱處理金黃色葡萄球菌制成的類(lèi)毒素疫苗更加安全高效。經(jīng)一次注射后，使用熱處理類(lèi)毒素疫苗的小鼠僅10%生存下來(lái)，而用納米海綿疫苗的小鼠生存率達(dá)50%；經(jīng)兩次加強(qiáng)注射，納米海綿疫苗小鼠的生存率達(dá)到100%，熱處理類(lèi)毒素疫苗小鼠為90%。

本研究是研究小組今年初提出的“吸收體內(nèi)多種成孔毒素的納米海綿――從細(xì)菌蛋白質(zhì)到蛇毒”項(xiàng)目的連接。成孔毒素會(huì)在細(xì)胞膜上造孔，使細(xì)胞泄露而死亡。它們非常強(qiáng)大，能殺死免疫細(xì)胞，因此大部分候選疫苗只能用加熱或經(jīng)過(guò)化學(xué)處理的毒素，破壞它的某些蛋白以削弱其毒性，但這也會(huì)削弱對(duì)抗毒素的免疫反應(yīng)。

“加熱越多，蛋白結(jié)構(gòu)受到的破壞也越多，因?yàn)槊庖呒?xì)胞識(shí)別的正是這種結(jié)構(gòu)，并制造抗體來(lái)對(duì)抗它?！睆埩挤浇忉屨f(shuō)，納米海綿類(lèi)毒素疫苗避免了這一問(wèn)題，它的方法是“扣留”而不改變，就像給一個(gè)危險(xiǎn)的罪犯帶上了手銬，而當(dāng)毒素攻擊包裹著紅細(xì)胞膜的納米粒子時(shí)，“不會(huì)產(chǎn)生任何影響，它們只是把毒素鎖定在那里?！?/p>

Nano Letter：細(xì)胞納米海綿抑制SARS-CoV-2感染性

慢性腎臟病第五期：末期腎臟病變，出現(xiàn)尿毒癥狀多篇論文探討重癥COVID-19與急性腎損傷和末期腎病之間的關(guān)聯(lián)粽子吃多身體負(fù)擔(dān)大！　跟著營(yíng)養(yǎng)師這么做就對(duì)了新研究首次確定麻疹病毒的起源，從而為探究COVID-19起源提供信息 我們報(bào)告細(xì)胞納米海綿作為SARS-CoV-2病毒的有效醫(yī)學(xué)對(duì)策。兩種類(lèi)型的細(xì)胞納米海綿由源自人類(lèi)肺上皮II型細(xì)胞或人類(lèi)巨噬細(xì)胞的質(zhì)膜制成。這些納米海綿顯示出SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞所需的相同的蛋白受體（已鑒定和未鑒定）。結(jié)果表明，與納米海綿一起溫育后，SARS-CoV-2被中和并且不能感染細(xì)胞。至關(guān)重要的是，納米海綿平臺(tái)與病毒突變以及潛在的病毒物種無(wú)關(guān)。只要病毒的靶標(biāo)仍然是已鑒定的宿主細(xì)胞，納米海綿將能夠中和病毒。

嚴(yán)重的急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的出現(xiàn)引起了冠狀病毒病（COVID-19）的爆發(fā)，大流行已演變成嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生危機(jī)。Remdesivir是目前用于COVID-19治療的最先進(jìn)的抗病毒藥物，在美國(guó)已獲得重癥患者的緊急使用授權(quán)，但其死亡率益處尚未得到證實(shí)。

對(duì)COVID-19臨床表現(xiàn)的早期了解是嚴(yán)重的病毒性肺炎。新興數(shù)據(jù)清楚地表明，SARS-CoV-2通過(guò)下游免疫學(xué)作用直接或間接對(duì)其他器官系統(tǒng)造成重大損害。高達(dá)75％的COVID-19患者表現(xiàn)出一定程度的腎臟受累，其中很大一部分患者發(fā)展為急性腎損傷。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是COVID-19的常見(jiàn)和致命表現(xiàn)，與長(zhǎng)時(shí)間插管和高死亡率相關(guān)。

一種新的藥物開(kāi)發(fā)方法是將注意力放在受影響的宿主細(xì)胞上，而不是靶向病原體。受SARS-CoV-2的傳染性依賴(lài)于其與靶細(xì)胞上已知或未知蛋白受體結(jié)合的事實(shí)啟發(fā)，我們創(chuàng)建了細(xì)胞納米海綿，作為冠狀病毒的醫(yī)學(xué)對(duì)策。這些納米海綿由人類(lèi)細(xì)胞衍生的膜制成，這些膜源自SARS-CoV-2自然靶向的細(xì)胞（圖1）。

SARS-CoV-2使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）和CD147在宿主細(xì)胞（例如人肺泡上皮II型細(xì)胞）上表達(dá)作為細(xì)胞進(jìn)入的受體。人類(lèi)巨噬細(xì)胞均表達(dá)CD147，并且據(jù)報(bào)導(dǎo)在人類(lèi)感染中通過(guò)趨化因子和吞噬信號(hào)通路與病毒靶向細(xì)胞頻繁相互作用而在感染中起重要作用。

在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，肺海綿和免疫細(xì)胞類(lèi)型的納米海綿都導(dǎo)致SARS-CoV-2病毒以劑量依賴(lài)的方式失去近90％的“病毒感染性。(圖源：David Baillot/University of California San Diego)

制作和測(cè)試COVID-19納米海綿

每一個(gè)COVID-19納米海綿–比人類(lèi)頭發(fā)的寬度小1000倍，由從肺上皮II型細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中提取的細(xì)胞膜包裹聚合物核心組成。這些覆蓋在海綿上的膜含有與它們所模擬的細(xì)胞相同的蛋白受體，包括了SARS-CoV-2用來(lái)進(jìn)入體內(nèi)細(xì)胞的任何受體。

研究人員準(zhǔn)備了幾種不同濃度的納米海綿溶液來(lái)測(cè)試新型冠狀病毒。為了測(cè)試納米海綿阻斷SARS-CoV-2感染的能力，圣地亞哥大學(xué)的研究人員求助于波士頓大學(xué)國(guó)家新興傳染病實(shí)驗(yàn)室（NEIDL）的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行獨(dú)立測(cè)試。

在這個(gè)BSL-4實(shí)驗(yàn)室下，由波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)副教授Anthony Griffiths領(lǐng)導(dǎo)的研究人員測(cè)試了每種濃度的各種納米海綿降低其傳染性的能力。 SARS-CoV-2活病毒–在其他COVID-19治療和疫苗研究中正在測(cè)試的相同菌株。

當(dāng)濃度為每毫升5毫克時(shí)，包裹在肺細(xì)胞膜上的海綿抑制了93%的SARS-CoV-2病毒的傳染性。巨噬細(xì)胞覆蓋的海綿抑制了88%的SARS-CoV-2病毒感染性。病毒感染性是指病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并利用其資源復(fù)制和產(chǎn)生額外的感染性病毒顆粒的能力。

在接下來(lái)的幾個(gè)月中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員和合作者將評(píng)估納米海綿在動(dòng)物模型中的功效。加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究小組已經(jīng)顯示了小鼠呼吸道和肺部的短期安全性。這些COVID-19納米海綿是否以及何時(shí)在人體中進(jìn)行測(cè)試取決于多種因素，但研究人員正在盡可能快地行動(dòng)。研究人員還期望這些納米海綿將對(duì)抗任何新的冠狀病毒甚至其他呼吸道病毒，包括可能引發(fā)下一次呼吸道大流行的任何病毒。

模仿肺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞

由于新型冠狀病毒經(jīng)常感染肺上皮細(xì)胞，這是COVID-19感染的第一步，因此Zhang和他的同事認(rèn)為，有必要在肺上皮細(xì)胞外膜的片段中掩蓋納米顆粒，看看這種病毒是否可以被欺騙而不是肺細(xì)胞閂鎖在它上面。

巨噬細(xì)胞是一種白細(xì)胞，在炎癥中起重要作用，在COVID-19疾病期間，它在肺中也非常活躍，所以張和同事創(chuàng)造了另一種覆蓋在巨噬細(xì)胞膜中的納米海綿。研究小組計(jì)劃研究巨噬細(xì)胞海綿是否也有能力平息COVID-19患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

Zhang警告說(shuō)，COVID-19納米海綿平臺(tái)在科學(xué)家們知道這將是一種安全有效的人類(lèi)病毒療法之前，已經(jīng)對(duì)它進(jìn)行了重大測(cè)試。但如果海?綿達(dá)到臨床試驗(yàn)階段，則有多種潛在的治療方法，包括通過(guò)插管患者（如哮喘患者）通過(guò)吸入器或靜脈內(nèi)直接遞送到肺中，特別是用于治療細(xì)胞因子風(fēng)暴的并發(fā)癥。

細(xì)胞納米海綿抑制SARS-CoV-2感染性的示意圖。(圖源：DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c02278)

納米海綿的增長(zhǎng)勢(shì)頭

Zhang在圣地亞哥加州大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建了十年前的第一個(gè)膜隱蔽的納米粒子。這些納米海綿中的第一個(gè)被紅細(xì)胞膜碎片掩蓋。這些納米海綿正在開(kāi)發(fā)中，以治療細(xì)菌性肺炎，并已由Cellics Therapeutics（由Zhang共同創(chuàng)立的圣地亞哥創(chuàng)業(yè)公司）進(jìn)行了臨床前測(cè)試的所有階段。

該公司目前正在向其新的候選藥物（FDA）提交研究性新藥（IND）申請(qǐng)：紅細(xì)胞納米海綿，用于治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎。該公司估計(jì)，臨床試驗(yàn)的首批患者將在明年接受治療。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員還表明，納米海綿可以將藥物輸送到傷口部位。吸收引起敗血癥的細(xì)菌毒素；并攔截HIV才能感染人類(lèi)T 細(xì)胞。

這些納米海綿的基本結(jié)構(gòu)是相同的：可生物降解的，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的聚合物核心被涂在特定類(lèi)型的細(xì)胞膜中，因此它可能被偽裝成紅細(xì)胞，免疫T細(xì)胞或血小板細(xì)胞。偽裝可以防止免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和攻擊作為危險(xiǎn)入侵者的粒子。

Zhang表示，我認(rèn)為細(xì)胞膜碎片是有效成分。這是研究藥物開(kāi)發(fā)的另一種方式。對(duì)于COVID-19，我希望其他團(tuán)隊(duì)能夠盡快提出安全有效的療法和疫苗。與此同時(shí)，我們正在努力和計(jì)劃，仿佛全世界都在指望我們。

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