嵌合體的神話：科學(xué)家試圖動物體內(nèi)培育人體器官

北京時間1月12日消息，據(jù)美國《麻省理工科技評論》報道，盡管面臨美國最高衛(wèi)生機構(gòu)的資助禁令，但一些美國科學(xué)家還是決定繼續(xù)嘗試在豬、羊等動物體內(nèi)培育人體組織，他們的目標(biāo)是為需要器官移植的患者提供心臟、肝臟或其他器官。

在農(nóng)場動物身上培育器官的研究引發(fā)了許多倫理爭議，因為其中所涉及的將人體細(xì)胞注入到動物胚胎中的方法，可能會模糊物種之間的界限。2015年9月，美國國立衛(wèi)生研究院（nih）取消了較早之前的政策，宣布將不再支持涉及“人-動物嵌合體”等研究的項目，直到這些項目獲得更加密切的科學(xué)和社會影響評估。

nih在聲明中表示了對新技術(shù)的擔(dān)憂，稱如果動物體內(nèi)混入了人體大腦細(xì)胞，就有可能造成動物“認(rèn)知狀態(tài)”的改變。在獲知有些科學(xué)家已經(jīng)從其他資助來源，包括加利福尼亞州的干細(xì)胞研究機構(gòu)獲得資助，并開始進(jìn)行這類研究之后，該機構(gòu)便采取了行 動。通過將人類干細(xì)胞注入已經(jīng)生長數(shù)日的動物胚胎中，可以創(chuàng)造出人-動物嵌合體，然后在雌性農(nóng)場動物的體內(nèi)進(jìn)行孕育。

根據(jù)對三個研究團隊（兩個在加州，一個在明尼蘇達(dá)州）進(jìn)行的采訪，《麻省理工科技評論》估計在過去12個月中，美國已經(jīng)有大約20例成功懷孕的“豬-人”嵌合體或“羊-人”嵌合體，盡管目前還未見到任何有關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)，也沒有一只這樣的動物達(dá)到足月分娩。

去年11月，在nih的要求下，一些研究者在位于馬里蘭州的nih總部進(jìn)行了陳述，披露了關(guān)于這些研究的部分內(nèi)容。其中一位研究者，來自索爾克研究所（salk institute）的juan carlos izpisua belmonte，展示了一些未發(fā)表的數(shù)據(jù)，涉及超過12例含有人體細(xì)胞的豬胚胎。另一位來自明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究者提供了一張圖片，顯示的是生長62天的豬胎，其中所包含的人類細(xì)胞似乎可以逆轉(zhuǎn)先天性視力缺陷。

這些實驗依賴多種先進(jìn)技術(shù)的融合，包括近期在干細(xì)胞生物學(xué)和基因編輯技術(shù)領(lǐng)域的突破。通過基因修飾，科學(xué)家目前可以很容易地改變豬、羊胚胎的脫氧核糖核酸（dna），從而使它們在基因上不具備形成某些特定組織的能力?？茖W(xué)家希望通過添加人體干細(xì)胞的方式，由這些干細(xì)胞擔(dān)負(fù)起形成缺失器官的工作，最終從動物體內(nèi)獲得能用于移植手術(shù)的器官。

明尼蘇達(dá)大學(xué)的心臟病學(xué)家daniel garry領(lǐng)導(dǎo)著一個嵌合體項目，他說：“我們能夠制造出沒有心臟的動物。我們已經(jīng)培育出沒有骨骼肌和血管的基因工程豬?！北M管這些豬并不能存活，但如果有少量來自正常豬胚胎的細(xì)胞注入，它們就可以正常發(fā)育。garry聲稱，他已經(jīng)以這種方法培育出兩只“嵌合豬”，并于近期獲得了來自美國陸軍的140萬美元資助，希望能最終在豬體內(nèi)培育出人類心臟。

包括garry在內(nèi)的一些研究者表示，盡管有nih已經(jīng)表態(tài)，但嵌合體技術(shù)能為有需要的患者提供新的器官來源，并有助于基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)，因而他們會推進(jìn)相關(guān)研究。去年11月，garry等11位作者發(fā)表了一份公開信，批評nih正在“對進(jìn)步產(chǎn)生威脅”，對他們的工作“帶來了負(fù)面的效應(yīng)”。

nih對這些研究的擔(dān)憂在于，動物可能會變得有些“人性化”，這會讓人感覺不大舒服。它們可能具有人類的生殖細(xì)胞，長出一些人類的頭發(fā)，或者具有較高的智力。“我們并非住在人魔島附近，但科學(xué)發(fā)展實在太快，”nih的倫理學(xué)者david resnik在去年11月的會議上說，“如果一只高智商老鼠怪物被困在實驗室的某個角落，尖叫著‘我要出去’，恐怕會讓人們感到非常困擾。”

不過，動物獲得人類意識的可能性非常低；它們的大腦與人類差異太大，而且體積小得多。即使如此，作為預(yù)防措施，目前任何農(nóng)場動物嵌合體都不被允許出生，進(jìn)行相關(guān)研究的科學(xué)家只能進(jìn)行胚胎采集，以獲得有關(guān)人類細(xì)胞對動物身體影響程度的初步數(shù)據(jù)。

斯坦福大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家中內(nèi)宏光（hiromitsu nakauchi）于今年開始嘗試培育人-羊嵌合體。他表示，目前人類細(xì)胞對動物身體的影響可以說相當(dāng)小?！叭绻祟惣?xì)胞的含量是0.5%，那獲得會思考的豬，或者會直立行走的羊是可能性很小的，”他說，“但如果含量較高，如40%，那我們就得做些什么了?！?/p>

其他類型的人-動物嵌合體已經(jīng)在科學(xué)研究中廣泛應(yīng)用，包括被賦予人類免疫系統(tǒng)的小鼠。這些動物是由出生之后的小鼠被注入取自人類胚胎（在流產(chǎn)之后采集）的肝臟和胸腺細(xì)胞而培育出來的。

新的研究將繼續(xù)深入，涉及將人類細(xì)胞添加到最早期的動物胚胎內(nèi)，此時的胚胎還只是存在于培養(yǎng)皿中的“細(xì)胞球”，只含有十幾個細(xì)胞。這一過程被稱為“胚胎補償”，具有重要的意義，因為人類細(xì)胞能夠增殖、分化，并具備促進(jìn)動物體任一部分發(fā)育的潛力。

2010年，當(dāng)中內(nèi)宏光還在日本工作的時候，他就利用胚胎補償方法在小鼠體內(nèi)培育出一個完全由大鼠細(xì)胞組成的胰腺。“如果這種方法在嚙齒類中可行，”他說，“那我們也就能用豬來培育人體器官。”

盡管中內(nèi)宏光曾經(jīng)是一位明星科學(xué)家，但日本的管理機構(gòu)對于批準(zhǔn)他的嵌合體研究――批評者稱為“豬人”――行動遲緩。2013年，他決定搬到美國，那里沒有禁止嵌合體培育的聯(lián)邦法律。在加利福尼亞再生醫(yī)學(xué)研究所提供的600萬美元資助下，中內(nèi)宏光得以前往斯坦福大學(xué)工作。

盡管nih的資助禁令并不會影響中內(nèi)宏光的研究，但已經(jīng)使研究者感受到了解釋研究目的的壓力。中內(nèi)宏光向記者展示了他位于斯坦福大學(xué)的實驗室，在一個小房間里，擺放著 存放嵌合體胚胎的孵化器。因為早期胚胎非常小，人肉眼幾乎無法看見，因此房間內(nèi)放置著特制的顯微鏡，上面安裝的微探針可將人體細(xì)胞注入胚胎。

研究者添加的這種細(xì)胞稱為“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”（ips細(xì)胞），是將皮膚或血液的細(xì)胞經(jīng)過化學(xué)重編程（利用一種由中內(nèi)宏光的日本同事開發(fā)、并獲得諾貝爾獎的配方），轉(zhuǎn)化而成的更加多能的干細(xì)胞。中內(nèi)宏光稱，為了方便起見，他的團隊使用的ips細(xì)胞大部分取自他自己的血液――招募志愿者涉及到大量的文書工作。

“嵌合體”（chimera）一詞源自希臘神話中一種噴火的怪物――喀邁拉，有幾種動物的部分組成，包括獅子、山羊和蛇。中內(nèi)宏光稱，大多數(shù)人一開始也將他的嵌合體想象為怪物，但他表示，如果他能解釋研究內(nèi)容的話，這種態(tài)度就會發(fā)生改變。其中一個理由是，如果他的ips細(xì)胞能夠在動物體內(nèi)發(fā)育，那么獲得的組織在本質(zhì)上就是他的――一個可以完美配對的可移植部分。未來某一天，在絕望中等待器官移植的患者或許就能在不到一年時間里獲得“自定義”的可移植器官?！拔覍嵲诳床怀鰰ι鐣斐啥嗌傥：?，”中內(nèi)宏光說道。

在這一切實現(xiàn)之前，科學(xué)家需要證明人類細(xì)胞能夠在農(nóng)場動物體內(nèi)實現(xiàn)增殖，并為動物身體提供有效的幫助。這可能很有挑戰(zhàn)性，因為與基因較為接近的大鼠和小鼠不同，人類和豬最近的共同祖先要追溯到9000萬年前。

加州大學(xué)戴維斯分校的獸醫(yī)兼發(fā)育生物學(xué)家pablo ross稱，為了尋找解決方案，研究者在2014年決定開始用人-動物嵌合體胚胎在農(nóng)場動物身上進(jìn)行孕育實驗。在戴維斯分校的實驗室中，ross與索爾克研究所合作將6套豬-人嵌合體胚胎移植到母豬體內(nèi)，并且與中內(nèi)宏光合作進(jìn)行另外8或10個羊-人嵌合體胚胎的孕育實驗。他表示，在美國之外還有另外36例豬移植在進(jìn)行。

ross表示，這些早期研究還不能培育出器官，更多的是“確定生成人-動物嵌合體的最理想條件”。只有在三個不同的倫理委員會評估之后，加州大學(xué)戴維斯分校的研究才能開始進(jìn)行。即便如此，該大學(xué)還是決定采取謹(jǐn)慎的態(tài)度，將動物胚胎所允許的發(fā)育時間限定在28天以內(nèi)（豬的孕期為114天）。

在28天時，豬胚胎只有半英寸長（約合1.27厘米），但已經(jīng)足以檢測人類細(xì)胞是否會促進(jìn)其基本器官的發(fā)育?！拔覀儾幌雽⑺鼈兣嘤讲槐匾碾A段，因為那會帶來很大爭議，”ross說，“我的觀點是，人類細(xì)胞的貢獻(xiàn)應(yīng)該降到最低，可能是3%，也可能是5%。但是，如果它們對大腦的貢獻(xiàn)是100%呢？如果胚胎發(fā)育成的結(jié)果大部分是人類細(xì)胞呢？這是我們不期望看到的，但從沒有人做過這種實驗，我們不能將這種可能性排除?！?/p>

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