深圳二醫(yī)院找到腎癌腦轉(zhuǎn)移突變基因(肺癌的突變基因有哪些)

腎癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，原來(lái)的治療方法為何不管用了呢？近日，記者從深圳市第二人民醫(yī)院獲悉，該院在癌癥研究方面再次取得了突破性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)腎癌腦轉(zhuǎn)移患者中，腦部pik3r1基因發(fā)生突變，導(dǎo)致專(zhuān)門(mén)針對(duì)腎癌靶向治療的藥物對(duì)治療腦轉(zhuǎn)移腎癌無(wú)效。同時(shí)，為了推動(dòng)癌癥個(gè)體化治療，市二醫(yī)院與深圳華大基因聯(lián)合成立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療中心，將利用該院引進(jìn)的孔雀團(tuán)隊(duì)、“三名工程”團(tuán)隊(duì)的科研成果，為中晚期腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

基因突變導(dǎo)致藥物對(duì)腎癌腦轉(zhuǎn)移失效

深圳市第二人民醫(yī)院蔡志明教授團(tuán)隊(duì)在對(duì)一腎癌腦轉(zhuǎn)移患者用靶向藥物“索坦”進(jìn)行個(gè)體化治療的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)該患者的癌細(xì)胞只出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其他器官無(wú)轉(zhuǎn)移。而且通過(guò)數(shù)據(jù)分析和功能研究發(fā)現(xiàn)，僅在腦轉(zhuǎn)移病灶中發(fā)現(xiàn)了pik3r1基因c901t無(wú)義突變?！斑@也解釋了為什么患者只單獨(dú)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，因?yàn)樵谀X里面具有pik3r1基因的突變?！痹搱F(tuán)隊(duì)相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹。該研究發(fā)表在著名的老牌國(guó)際腫瘤雜志上。

通過(guò)臨床找到的這個(gè)基因突變現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)提出了假設(shè)，即pik3r1基因的突變可導(dǎo)致pik3r1基因表達(dá)量降低。“因此，我們推測(cè)pik3r1基因表達(dá)下調(diào)，可使腎癌細(xì)胞獲得異位和特定器官定植的優(yōu)勢(shì)。”也就是在pik3r1基因發(fā)生突變后，原來(lái)針對(duì)腎癌的靶向藥物“索坦”已經(jīng)對(duì)發(fā)現(xiàn)突變的病灶不起作用了，“索坦”不能治療腎癌腦轉(zhuǎn)移。

為驗(yàn)證該假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)1年半的系列實(shí)驗(yàn)分析了pik3r1基因在腎癌的表達(dá)情況。該研究表明，pik3r1基因在腎細(xì)胞癌組織中、尤其在晚期和轉(zhuǎn)移灶組織中呈現(xiàn)低表達(dá)。此外，該研究采用crispr/cas9系統(tǒng)構(gòu)建了pik3r1基因的表達(dá)細(xì)胞模型，隨后通過(guò)細(xì)胞功能研究，發(fā)現(xiàn)pik3r1基因低表達(dá)可促進(jìn)腎癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移和腫瘤細(xì)胞干性特征，并且還通過(guò)pi3k/akt/gsk3β/ctnnb1信號(hào)通路促進(jìn)腎細(xì)胞的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移?！?/p>

招募中晚期癌癥患者進(jìn)行細(xì)胞免疫治療

“找到腎癌腦轉(zhuǎn)移的突變基因?yàn)橥砥谀[瘤的精準(zhǔn)治療提供了重要方法學(xué)模型?！鄙钲谑械诙嗣襻t(yī)院院長(zhǎng)蔡志明說(shuō)。2015年1月美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”是在基因組學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，通過(guò)基因組測(cè)序，可以為癌癥找到更多更好的治療手段和治療方案，為癌癥患者提供個(gè)性化治療。

為提高深圳癌癥的治療率和推動(dòng)癌癥個(gè)體化治療，近日，市二醫(yī)院和華大基因聯(lián)合成立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療中心。將利用該院引進(jìn)的孔雀團(tuán)隊(duì)、“三名工程”團(tuán)隊(duì)的科研成果，為中晚期腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療。據(jù)悉，該院將進(jìn)行的精準(zhǔn)治療為腫瘤免疫細(xì)胞治療。

市二醫(yī)院2013年引入了國(guó)際知名腫瘤免疫學(xué)家、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院終身教授王榮福的孔雀團(tuán)隊(duì)。該團(tuán)隊(duì)就攜帶包括car-t細(xì)胞治療技術(shù)、tcr-t細(xì)胞治療技術(shù)等國(guó)際領(lǐng)先技術(shù)落戶(hù)深圳。目前，該孔雀團(tuán)隊(duì)的tcr-t細(xì)胞治療技術(shù)研究有了重大突破，發(fā)現(xiàn)了腫瘤中的兩個(gè)抗原陽(yáng)性指標(biāo)ny-eso-1和hla-a2。只要通過(guò)病理標(biāo)本篩選出同時(shí)具有ny-eso-1和hla-a2這兩個(gè)陽(yáng)性抗原的腫瘤患者，然后進(jìn)行tcr-t細(xì)胞治療，就可以大大提高患者的存活率。

深圳市第二人民醫(yī)院腫瘤生物治療科主任田耕用警察抓壞人的例子生動(dòng)解釋了免疫細(xì)胞（t細(xì)胞）是如何通過(guò)car-t細(xì)胞來(lái)殺死癌細(xì)胞的?！鞍┘?xì)胞代表壞人，免疫細(xì)胞代表警察，壞人的左臂上都有一個(gè)‘文身’，這個(gè)‘文身’就是ny-eso-1和hla-a2，警察要通過(guò)文身來(lái)抓到壞人，必須要先識(shí)別這個(gè)文身，而tcr-t細(xì)胞就是識(shí)別器，因此，警察有了識(shí)別器后，就可以抓到左臂上有‘文身’的壞人了?！?/p>

孔雀團(tuán)隊(duì)成員王明軍教授介紹，在篩選出同時(shí)具有ny-eso-1和hla-a2抗原的癌癥患者后，通過(guò)抽取患者5-10毫升周邊血液，過(guò)濾出t細(xì)胞在患者體外進(jìn)行活化擴(kuò)增，培植t細(xì)胞“軍隊(duì)”，當(dāng)培養(yǎng)到一定階段的時(shí)候，對(duì)t細(xì)胞進(jìn)行工程改造，做一個(gè)能識(shí)別ny-eso-1和hla-a2這兩種抗原的tcr，增強(qiáng)t細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的辨別能力。然后，再將培植的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)殺滅癌細(xì)胞，提高患者的抗癌能力和存活率。據(jù)悉，醫(yī)院正招募中、晚期癌癥患者，和早期手術(shù)后癌癥患者進(jìn)行car-t細(xì)胞免疫治療，醫(yī)院提供免費(fèi)的病理標(biāo)本篩查。

肺癌的突變基因有哪些

脅人類(lèi)的三大癌癥肺癌，胃癌，肝癌。肺癌的發(fā)病率相對(duì)較高，肺癌是由于肺功能紊亂，已經(jīng)完全不能按照人體所需來(lái)工作，肺癌早期的話(huà)可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行治療，有康復(fù)的幾率，如果發(fā)展到晚期希望就非常渺茫了，只能說(shuō)是延長(zhǎng)他的生命周期，具體還是需要咨詢(xún)主治醫(yī)師的。

有關(guān)癌癥的問(wèn)題

每個(gè)人都知道“癌癥”，普通人雖然很難說(shuō)出癌癥的確切定義，但這個(gè)詞卻常讓我們陷入悲痛之中。我們當(dāng)中五分之一將要死于癌癥，未來(lái)這一數(shù)字和比例還會(huì)增加。

一 什么是癌癥？

按照世界衛(wèi)生組織的定義，癌癥（Cancer），亦稱(chēng)惡性腫瘤（Malignant tumor或者M(jìn)alignant neoplasm），為由細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)序增殖并侵入周遭正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分的一組疾病。并不是所有的腫瘤都是癌，癌是指上皮細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，良性腫瘤不會(huì)擴(kuò)散到身體的其他部分。

關(guān)于癌癥的最早描述是在公元前1600年埃及的卷宗上，而卷宗記載的內(nèi)容可以追溯到公元前2500年之前?！鞍┌Y”（Carcinoma）一詞最早是由希臘名醫(yī)希波克拉底（Hippocrates，公元前460—370年）提出的，他使用的名詞是“karkinos”,來(lái)自于希臘語(yǔ)“螃蟹”一詞，大多是肉眼可見(jiàn)的表皮腫瘤。隨著細(xì)菌引起的傳染病逐漸被醫(yī)學(xué)攻克，癌癥對(duì)人類(lèi)健康的危害顯得越來(lái)越大。而且如果未來(lái)幾十年癌癥增長(zhǎng)的趨勢(shì)不能被有效遏制，癌癥將成為人類(lèi)頭號(hào)殺手。全球每年新發(fā)腫瘤病例就有1400萬(wàn)，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)2025年，因人口增長(zhǎng)和老齡化等因素，每年新增腫瘤病例將超過(guò)2000萬(wàn)例。2012年統(tǒng)計(jì)中國(guó)每年新發(fā)腫瘤約310萬(wàn)人，死亡270萬(wàn)人，雖然醫(yī)療工作者不懈的努力，但近60年來(lái)癌癥致死率并沒(méi)有明顯下降。

二 癌癥是什么?。?br>

這是個(gè)既可笑又無(wú)奈的問(wèn)題，但是同時(shí)是最基礎(chǔ)的問(wèn)題，回答不了這個(gè)問(wèn)題，就無(wú)法正確理解癌癥，更不能有效的預(yù)防和治療癌癥。

一般而言，病發(fā)生在哪個(gè)部位，就說(shuō)是哪里的病，比如肝硬化發(fā)生在肝上，稱(chēng)為“肝硬化”；心臟病發(fā)生在心臟，稱(chēng)為“心臟病”。癌癥也是這樣劃分的，比如癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)在肝上，就叫“肝癌”，但是癌相較其它的病而言，似乎又不大相同，癌細(xì)胞可以產(chǎn)生和擴(kuò)散到身體任何地方，癌癥也可以發(fā)生在身體的幾乎任何地方，從頭到腳，有細(xì)胞的地方就有可能長(zhǎng)。似乎沒(méi)有任何一種其它的病可能發(fā)生在我們身體的所有部位的。那么癌就是一種“細(xì)胞病”了吧？那細(xì)胞出了什么問(wèn)題呢？研究者們?yōu)榇瞬粩噙M(jìn)行各種研究，雖然在一些特定的癌，如“慢性粒性白血病”的形成機(jī)理上取得突破。但是也沒(méi)能解釋普遍的腫瘤發(fā)生規(guī)律，而研究者們通過(guò)大量的研究，越來(lái)越傾向于一個(gè)答案，即腫瘤既不只是某個(gè)蛋白，也不只是幾個(gè)基因出了問(wèn)題而導(dǎo)致的，而是“一大堆”的基因，“一大堆”的蛋白，而引起的“一大堆”的細(xì)胞功能都出了問(wèn)題。

那么誰(shuí)左右了這一大堆的基因，一大堆的蛋白呢？科學(xué)家們傾向于我們通常所說(shuō)的“基因組”，也就是所有基因的總和以及基因的排列方式的總和。腫瘤，被認(rèn)為是一種基因組病。當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)，細(xì)胞的基因組發(fā)生了“突變”，這就是“病因”。細(xì)胞的基因組在自身復(fù)制或者被外界因素影響時(shí)不斷的產(chǎn)生突變，大部分的突變細(xì)胞都自然代謝掉或者被我們的免疫系統(tǒng)殺死了，只有極少的突變能夠躲過(guò)強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)而生存下來(lái)，這些留下來(lái)的如果超越了細(xì)胞的周期限制，變成“不死”的細(xì)胞，進(jìn)一步的獲得了不斷增殖的能力，而且有一些不安于留在原來(lái)的位置，喜歡到處流竄，一般都是先隨著血液和淋巴系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到近處的淋巴結(jié)，而后就可能到各個(gè)臟器去。

三 癌癥會(huì)遺傳嗎？

這又不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題，無(wú)法直接回答“是”或者“否”，因?yàn)榘┌Y的類(lèi)型太多了，病因也不單一。絕大部分的腫瘤并沒(méi)有十分典型的遺傳病特征，更多是符合“復(fù)雜”疾病的規(guī)律，也就是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。而大約5～10%的癌癥患者確實(shí)攜帶一些已知的遺傳因素，例如BRCA1和BRCA2突變導(dǎo)致的乳腺癌， BRCA1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發(fā)生的基因，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長(zhǎng)方面有重要作用。擁有這個(gè)基因突變的家族傾向于具有高乳腺癌發(fā)生率 ，通常發(fā)生在較年輕時(shí)，病人的兩側(cè)乳房都生癌，且同時(shí)患有卵巢癌。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC），是一種常染色體顯性遺傳病，與MSH2等基因突變相關(guān)。

2013年5月好萊塢明星安吉麗娜·朱莉(Angelina Jolie)自曝已經(jīng)接受了預(yù)防性乳房切除術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)。而真正的原因是由于朱莉母親給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率都比較高，分別是87%和50%。

四 癌癥是如何診斷的？

這個(gè)問(wèn)題似乎又有些可笑，既然說(shuō)是腫瘤，那么肯定有腫塊，但其實(shí)腫塊的形成可能是由于炎癥、寄生蟲(chóng)、器官肥大等引起的，所以詳細(xì)的查體很重要，腫瘤的部位、形態(tài)、硬度、活動(dòng)度及與周?chē)M織關(guān)系，同時(shí)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)檢查。

影像學(xué)診斷　影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤的診斷起著重要作用。包括X線透視、攝片、造影、斷層掃描、超聲波檢查、放射性核素掃描以及選擇性血管造影等等，都可為腫瘤提供確切的定位診斷。其中PET-CT被稱(chēng)為目前影像學(xué)的“終極檢測(cè)”，這一技術(shù)將PET與CT完美融為一體，PET是英文 Positron Emission Tomography的縮寫(xiě)，全稱(chēng)為正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像，由PET提供病灶詳盡的功能與代謝等分子信息，而CT提供病灶的精確解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像， 具有靈敏、準(zhǔn)確、特異及定位精確等特點(diǎn)，可一目了然的了解全身整體狀況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的。有了PET-CT的指導(dǎo)，可以進(jìn)行個(gè)體化的放療，針對(duì)腫瘤組織大小位置特征，控制劑量，也可以更好的指導(dǎo)臨床手術(shù)。

手術(shù)或者活檢獲取病灶組織后，就可以進(jìn)行酶學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)的檢測(cè)進(jìn)一步確認(rèn)腫瘤的分型和特征。通過(guò)腫瘤組織里的蛋白和免疫學(xué)特征進(jìn)行檢測(cè)，其中最重要的，或者說(shuō)臨床上指導(dǎo)意義最大的是病理學(xué)的檢測(cè)。

病理學(xué)診斷 病理學(xué)（Pathology）一詞，源于古希臘的詞根pathos (π?θο?)，意思是“經(jīng)驗(yàn)”和“痛苦”的意思，-logia (-λογ?α)則是“報(bào)告”的意思，直譯過(guò)來(lái)就是“經(jīng)驗(yàn)報(bào)告”，也就是有經(jīng)驗(yàn)的人通過(guò)觀察到的現(xiàn)象和自己的經(jīng)驗(yàn)，給出的關(guān)于疾病診斷的描述?，F(xiàn)代的病理學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和診斷學(xué)的最重要的組成部分?，F(xiàn)代病理檢查是用以檢查機(jī)體器官、組織或細(xì)胞中的病理改變的形態(tài)學(xué)方法。腫瘤手術(shù)病理檢查的目的，一是為了明確診斷及驗(yàn)證術(shù)前的診斷，提高臨床的診斷水平；二是診斷明確后，可決定下步治療方案及評(píng)估預(yù)后，進(jìn)行綜合治療，提高治療水平?？梢哉f(shuō)現(xiàn)代的腫瘤治療，離開(kāi)病理就是無(wú)根之水。而目前的腫瘤病理學(xué)已經(jīng)進(jìn)入組化、免疫組化、分子生物學(xué)及癌基因檢查的水平上。

分子病理學(xué)是通過(guò)研究來(lái)自器官、組織、體液中的分子來(lái)診斷疾病的學(xué)科。通過(guò)運(yùn)用分子和遺傳學(xué)方法對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷和分類(lèi)，設(shè)計(jì)和驗(yàn)證對(duì)治療反應(yīng)和病情發(fā)展有預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)記物，了解不同的基因?qū)δ[瘤的個(gè)體易感性，以及環(huán)境因素和生活方式對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種“組學(xué)”數(shù)據(jù)的應(yīng)用，特別是“高通量測(cè)序技術(shù)”在分子病理學(xué)方面的應(yīng)用，為病理學(xué)家提供了前所未有的信息，通過(guò)這些信息可以為臨床提供更多的指導(dǎo)，特別是腫瘤分型、藥物靶點(diǎn)，以及預(yù)后等的指導(dǎo)，對(duì)腫瘤治療有非凡的意義。

2012年華盛頓大學(xué)的一位專(zhuān)門(mén)研究白血病的醫(yī)生Lukas Wartman自己不幸患上了這種癌癥。在化療和骨髓移植并未完全見(jiàn)效的情況下，他的同事們?yōu)樗哪[瘤細(xì)胞及健康細(xì)胞進(jìn)行了基因組測(cè)序并進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)FLT3基因的異常表達(dá)導(dǎo)致了這種疾病，而后輝瑞制藥免費(fèi)提供了FLT3基因的抑制劑舒尼替尼，在有針對(duì)性的治療下白血病得到了控制。這就是分子病理學(xué)應(yīng)用的最真實(shí)的案例。

五 癌癥能治么？

作者的答案是肯定的。任何一種腫瘤，都不是無(wú)緣無(wú)故的發(fā)生，也不會(huì)無(wú)緣無(wú)故的“消失”。既然有病因，就應(yīng)該可以治療?？墒?，患者被發(fā)現(xiàn)是腫瘤的時(shí)候一般已經(jīng)太晚了，治療已經(jīng)無(wú)效了。如果我們把身體比喻為一部機(jī)器，那么剛開(kāi)始可能是螺絲壞了，而后因?yàn)槁萁z壞搞得這個(gè)螺絲連接的部件壞了，部件壞又引發(fā)機(jī)器的部分功能出現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)而影響到整部機(jī)器報(bào)廢。腫瘤發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，往往類(lèi)似機(jī)器的重要功能出問(wèn)題的階段，很難修好了，如果在螺絲壞的階段發(fā)現(xiàn)，那么大部分都能得到很好的治愈。

六 癌癥如何治療？

雖然腫瘤的突變類(lèi)型很復(fù)雜，但是通過(guò)科學(xué)家的不懈努力，腫瘤的治療方法也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。目前臨床上在使用的治療方法分為：手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療、靶向治療和生物治療等，其中前三種最為常見(jiàn)，也是目前腫瘤治療的“三板斧”。當(dāng)然，中醫(yī)治療也是其中一種，后文會(huì)有更詳細(xì)的描述。

手術(shù)切除，無(wú)疑是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤最重要的手段。如果是實(shí)體腫瘤，通過(guò)手術(shù)切除，直接將病灶從身體里摘除，再輔助內(nèi)科治療，至今仍然是首要的方法。如果無(wú)法手術(shù)，還可以選擇放療和化療。

所謂“放療”是利用放射線如各種射線、電子線、質(zhì)子束及其它粒子束等治療惡性腫瘤的一種方法。簡(jiǎn)單的理解，就是用放射線把腫瘤組織殺死，放射治療已經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展歷史。在倫琴發(fā)現(xiàn)X線、居里夫人發(fā)現(xiàn)鐳之后，很快就分別用于臨床治療惡性腫瘤，直到目前放射治療仍是惡性腫瘤重要的局部治療方法。大約70%的癌癥病人在治療癌癥的過(guò)程中需要用放射治療，約有40%的癌癥可以用放療根治。但是放療不可能把范圍控制在只有癌細(xì)胞的范圍里，往往累及周?chē)M織和循環(huán)系統(tǒng)細(xì)胞，且一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，“放療”就束手無(wú)策了。

“化療” 是化學(xué)藥物治療的簡(jiǎn)稱(chēng)，是利用化學(xué)藥物阻止癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅癌細(xì)胞的一種治療方式，它是一種全身性治療手段。最常見(jiàn)的化療藥物是：(1)烷化劑：通過(guò)烷化作用與DNA交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，如環(huán)磷酞胺（CTX）、噻替哌（TSPA）等；(2) 抗代謝藥物：干擾和破壞癌細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)的合成，主要是破壞DNA的合成，如氟尿密啶(5-FU)、甲氨碟吟（MTX）等；(3)抗生素：干擾核酸合成中的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻礙RNA合成，如絲裂霉素、阿霉素、表阿霉素、博萊霉素（爭(zhēng)光霉素）等；(4)生物堿：藥理作用主要影響t-RNA 的功能，有選擇地抑制微管蛋白的合成，以及干擾紡錘體絲的形成，使有絲分裂停止于中期，臨床用的有長(zhǎng)春新堿等。

近年來(lái)，靶向治療和生物治療逐漸興起。

七 什么是靶向治療？

靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而理論上不會(huì)波及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞。許多基于不同原理的靶向藥物已經(jīng)得到了批準(zhǔn)，包括：激素治療、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、血管生成抑制劑、毒素傳遞分子等。

著名的費(fèi)城染色體（ph染色體），指患者的染色體發(fā)生移位，表現(xiàn)為9號(hào)染色體長(zhǎng)臂移至22號(hào)染色體短臂上，造成了兩個(gè)基因BCR和ABL兩個(gè)基因的融合。Bcr/Abl融合基因在大部分慢性粒性白血?。–ML）,部分急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），及少數(shù)急性髓性細(xì)胞白血?。ˋML）有所發(fā)生。Bcr/Abl融合基因，產(chǎn)生一種新的mRNA，編碼一種新蛋白，這種蛋白具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，改變了“一大堆”細(xì)胞功能，并抑制了凋亡的發(fā)生，所以，細(xì)胞就開(kāi)始“瘋狂”擴(kuò)增了。

格列衛(wèi)（Gleevec），商標(biāo)名為甲磺酸伊馬替尼，在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr/Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。格列衛(wèi)的出現(xiàn)，讓Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒性白血病得到了治愈。

選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor)，是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一。 HER家族在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。EGFR表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，而在一些腫瘤細(xì)胞中常過(guò)表達(dá)，EGFR的過(guò)表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)、預(yù)后差有關(guān)。

易瑞沙（Iressa）或稱(chēng)吉非替尼(Gefitinib)是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，易瑞沙在黃種人EGFR陽(yáng)性的NSCLC治療效果非常顯著，已經(jīng)成為經(jīng)典的靶向治療方案之一。

類(lèi)似這樣的靶向治療藥物還有很多種，目前美國(guó)FDA審批過(guò)使用較多的靶向藥有：

靶向藥目前在臨床上使用依然很有限，一則是分子診斷技術(shù)的普及度不高，二則靶向藥一般都比較貴，且一旦使用不能停藥，給病人家庭帶來(lái)很大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這一情況的改善需要國(guó)內(nèi)原創(chuàng)藥物和仿制藥物研發(fā)的進(jìn)步，也有賴(lài)于醫(yī)療保險(xiǎn)體制的評(píng)估和改革。

八 什么是生物治療？

生物治療是運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑對(duì)從病人體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的方法，來(lái)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

目前主要的生物治療過(guò)程是從患者的外周血中采集單核細(xì)胞（PBMC），然后送到GMP工作室內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo)、行腫瘤抗原刺激，從而獲得能識(shí)別不同類(lèi)型的免疫活性細(xì)胞，然后如同打點(diǎn)滴一樣分次回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、消除轉(zhuǎn)移病灶，達(dá)到預(yù)防和控制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的，實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)患者生存期、提高患者生活質(zhì)量的多重目標(biāo)。

腫瘤細(xì)胞治療按照時(shí)間先后，可以分為以下幾種：

1.淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK)

指NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)，在高劑量IL-2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細(xì)胞的殺傷細(xì)胞，稱(chēng)為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。應(yīng)用LAK細(xì)胞過(guò)繼免疫療法（adoptive immunotherapy）與直接注射IL-2等細(xì)胞因子聯(lián)合治療某些腫瘤，已獲得一定的療效。

2.腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor infiltrating lymphocyte,TIL）

從手術(shù)切下的腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中獲得淋巴細(xì)胞，加IL-2培養(yǎng)后，其生長(zhǎng)、擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞。報(bào)道說(shuō)應(yīng)用TIL治療14例轉(zhuǎn)移性肺癌等晚期腫瘤患者，其中4例腫瘤縮小50%以上，副作用明顯低于IL-2/LAK療法。

3.細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokine-induced killer cell, CIK）

由g-IFN、TNFa 、CD3單抗、IL-1、IL-2等細(xì)胞因子在體外誘導(dǎo)并大量擴(kuò)增的具有殺傷腫瘤活性的細(xì)胞，是國(guó)際上還在廣泛應(yīng)用的腫瘤免疫治療手段。1994年Schmidt-wolf報(bào)道了體外大量增殖CIK細(xì)胞的方法。已經(jīng)應(yīng)用于臨床。

4.樹(shù)突狀細(xì)胞 （Dendritic cell，DC）

樹(shù)突狀細(xì)胞是由加拿大學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，是目前所知的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，因其成熟時(shí)伸出許多樹(shù)突樣或偽足樣突起而得名。

DC抗腫瘤的機(jī)制較為復(fù)雜，通過(guò)啟動(dòng)MHC-I類(lèi)限制性CTL反應(yīng)和MHC-Ⅱ類(lèi)限制性的CD4+ Thl反應(yīng)；提供第二信號(hào)，啟動(dòng)了T細(xì)胞免疫應(yīng)答；分泌IL-12、IL-18激活T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)CTL生成，主導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答，利于腫瘤清除；增強(qiáng) NK細(xì)胞毒作用；分泌趨化因子等 。

5.自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK）

NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

由于NK細(xì)胞的殺傷活性無(wú)MHC限制，不依賴(lài)抗體，因此稱(chēng)為自然殺傷活性。NK細(xì)胞胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細(xì)胞的殺傷活性呈正相關(guān)。NK細(xì)胞作用于靶細(xì)胞后殺傷作用出現(xiàn)早，在體外1小時(shí)、體內(nèi)4小時(shí)即可見(jiàn)到殺傷效應(yīng)。NK細(xì)胞的靶細(xì)胞主要有某些腫瘤細(xì)胞（包括部分細(xì)胞系)、病毒感染細(xì)胞、某些自身組織細(xì)胞（如血細(xì)胞）、寄生蟲(chóng)等，因此NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。

與傳統(tǒng)方法相比，生物治療更有針對(duì)性，僅僅是針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的一種治療。生物治療一度被認(rèn)為是治療癌癥的“終極武器”，其核心是利用生物本身的抵御機(jī)制來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。但是體外培養(yǎng)畢竟不是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，有很多沒(méi)有辦法預(yù)計(jì)的因素，且我們很難在細(xì)胞水平對(duì)輸入人體的誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行“質(zhì)控”，如果細(xì)胞發(fā)生突變，變成永生（癌）細(xì)胞，那么很有可能會(huì)形成新的疾病。因此國(guó)家對(duì)細(xì)胞治療的監(jiān)管很?chē)?yán)格，臨床受益者較少。

展望

2015年1月，迄今為止最大的癌癥圖譜計(jì)劃TCGA計(jì)劃宣布完成，該計(jì)劃完成了1萬(wàn)例的癌癥基因組測(cè)序工作，提供的數(shù)據(jù)成為國(guó)際癌癥基因組協(xié)會(huì)最大的組成部分，該計(jì)劃匯聚了來(lái)自16個(gè)國(guó)家的科學(xué)家，并發(fā)現(xiàn)了接近10萬(wàn)個(gè)與癌癥相關(guān)的基因突變。而隨著包括DNA測(cè)序技術(shù)在內(nèi)的各種組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，個(gè)體化、大數(shù)據(jù)、免疫治療、復(fù)合藥物治療等方向在癌癥研究和治療領(lǐng)域的使用，以及人類(lèi)對(duì)生命規(guī)律的揭示，癌癥的生物學(xué)規(guī)律最終會(huì)被人們揭示出來(lái)，相信人類(lèi)終有一天會(huì)攻克癌癥。

（作者：田埂，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

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