一、帕金森的發(fā)病機(jī)制
帕金森病的確切病因至今未明。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。
年齡老化
PD的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加。PD多在60歲以上發(fā)病,這提示衰老與發(fā)病有關(guān)。資料表明隨年齡增長(zhǎng),正常成年人腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會(huì)漸進(jìn)性減少。但65歲以上老年人中PD的患病率并不高,因此,年齡老化只是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。
遺傳因素
遺傳因素在PD發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到學(xué)者們的重視。自90年代后期第一個(gè)帕金森病致病基因α-突觸核蛋白的發(fā)現(xiàn)以來,目前至少有6個(gè)致病基因與家族性帕金森病相關(guān)。但帕金森病中僅5~10%有家族史,大部分還是散發(fā)病例。遺傳因素也只是PD發(fā)病的因素之一。
環(huán)境因素
20世紀(jì)80年代美國學(xué)者等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會(huì)快速出現(xiàn)典型的帕金森病樣癥狀,且對(duì)左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn),吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶的嗜神經(jīng)毒性物質(zhì)。該物質(zhì)在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶離子MPP+,并選擇性的進(jìn)入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi),抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性,促發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。由此學(xué)者們提出,線粒體功能障礙可能是PD的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實(shí)了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復(fù)合物I活性在黑質(zhì)內(nèi)有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現(xiàn),人們意識(shí)到環(huán)境中一些類似MPTP的化學(xué)物質(zhì)有可能是PD的致病因素之一。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數(shù)發(fā)病,提示PD可能是多種因素共同作用下的結(jié)果。
其他
除了年齡老化、遺傳因素外,腦外傷、吸煙、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危險(xiǎn)性。吸煙與PD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),這在多項(xiàng)研究中均得到了一致的結(jié)論??Х纫蛞簿哂蓄愃频谋Wo(hù)作用。嚴(yán)重的腦外傷則可能增加患PD的風(fēng)險(xiǎn)。
總之,帕金森病可能是多個(gè)基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。
二、帕金森五大臨床表現(xiàn)
帕金森病起病隱襲,進(jìn)展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動(dòng)笨拙,進(jìn)而累及對(duì)側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。近年來人們?cè)絹碓蕉嗟淖⒁獾揭钟?、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀也是帕金森病患者常見的主訴,它們對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運(yùn)動(dòng)癥狀。
靜止性震顫
約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀,多始于一側(cè)上肢遠(yuǎn)端,靜止時(shí)出現(xiàn)或明顯,隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止,精神緊張時(shí)加劇,入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時(shí)加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4~6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢(shì)性震顫?;颊叩湫偷闹髟V為:“我的一只手經(jīng)常抖動(dòng),越是放著不動(dòng)越抖得厲害,干活拿東西的時(shí)候反倒不抖了。遇到生人或激動(dòng)的時(shí)候也抖得厲害,睡著了就不抖了?!?/p>
肌強(qiáng)直
檢查者活動(dòng)患者的肢體、頸部或軀干時(shí)可覺察到有明顯的阻力,這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點(diǎn),類似彎曲軟鉛管的感覺,故稱為“鉛管樣強(qiáng)直”患者合并有肢體震顫時(shí),可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓,如轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪,故稱“齒輪樣強(qiáng)直” 。患者典型的主訴為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?!痹诩膊〉脑缙?,有時(shí)肌強(qiáng)直不易察覺到,此時(shí)可讓患者主動(dòng)活動(dòng)一側(cè)肢體,被動(dòng)活動(dòng)的患側(cè)肢體肌張力會(huì)增加。
運(yùn)動(dòng)遲緩
運(yùn)動(dòng)遲緩指動(dòng)作變慢,始動(dòng)困難,主動(dòng)運(yùn)動(dòng)喪失?;颊叩倪\(yùn)動(dòng)幅度會(huì)減少,尤其是重復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)。根據(jù)受累部位的不同運(yùn)動(dòng)遲緩可表現(xiàn)在多個(gè)方面。面部表情動(dòng)作減少,瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小,稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細(xì)動(dòng)作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢,常曳行,手臂擺動(dòng)幅度會(huì)逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動(dòng)吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期,患者常常將運(yùn)動(dòng)遲緩誤認(rèn)為是無力,且常因一側(cè)肢體的酸脹無力而誤診為腦血管疾病或頸椎病。因此,當(dāng)患者緩慢出現(xiàn)一側(cè)肢體的無力,且伴有肌張力的增高時(shí)應(yīng)警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主訴為:“我最近發(fā)現(xiàn)自己的右手(或左手)不得勁,不如以前利落,寫字不像以前那么漂亮了,打雞蛋的時(shí)候覺得右手不聽使喚,不如另一只手靈活。走路的時(shí)候覺得右腿(或左腿)發(fā)沉,似乎有點(diǎn)拖拉。”
姿勢(shì)步態(tài)障礙
姿勢(shì)反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn),患者不易維持身體的平衡,稍不平整的路面即有可能跌倒。患者典型的主訴為 “我很怕自己一個(gè)人走路,別人稍一碰我或路上有個(gè)小石子都能把我絆倒,最近我摔了好幾次了,以至于我現(xiàn)在走路很小心?!弊藙?shì)反射可通過后拉試驗(yàn)來檢測(cè)。檢查者站在患者的背后,囑患者做好準(zhǔn)備后牽拉其雙肩。正常人能在后退一步之內(nèi)恢復(fù)正常直立。而姿勢(shì)反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人攙扶才能直立。PD患者行走時(shí)常常會(huì)越走越快,不易至步,稱為慌張步態(tài)?;颊叩湫偷闹髟V為:“我經(jīng)常越走越快,止不住步?!蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象,表現(xiàn)為行走時(shí)突然出現(xiàn)短暫的不能邁步,雙足似乎粘在地上,須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動(dòng)。凍結(jié)現(xiàn)象常見于開始行走時(shí)(始動(dòng)困難),轉(zhuǎn)身,接近目標(biāo)時(shí),或擔(dān)心不能越過已知的障礙物時(shí),如穿過旋轉(zhuǎn)門?;颊叩湫偷闹髟V為:“起身剛要走路時(shí)常要停頓幾秒才能走的起來,有時(shí)候走著走著突然就邁不開步了,尤其是在轉(zhuǎn)彎或是看見前面有東西擋著路的時(shí)候?!?/p>
非運(yùn)動(dòng)癥狀
帕金森病患者除了震顫和行動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀外,還可出現(xiàn)情緒低落、焦慮、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。疲勞感也是帕金森病常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀?;颊叩湫偷闹髟V為:“我感覺身體很疲乏,無力;睡眠差,經(jīng)常睡不著;大便費(fèi)勁,好幾天一次;情緒不好,總是高興不起來;記性差,腦子反應(yīng)慢?!?/p>
三、帕金森疾病的鑒別診斷
帕金森病主要需與其他原因所致的帕金森綜合征相鑒別。帕金森綜合征是一個(gè)大的范疇,包括原發(fā)性帕金森病、帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征和遺傳變性性帕金森綜合征。癥狀體征不對(duì)稱、靜止性震顫、對(duì)左旋多巴制劑治療敏感多提示原發(fā)性帕金森病。
帕金森疊加綜合征
帕金森疊加綜合征包括多系統(tǒng)萎縮(MSA)、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)等。在疾病早期即出現(xiàn)突出的語言和步態(tài)障礙,姿勢(shì)不穩(wěn),中軸肌張力明顯高于四肢,無靜止性震顫,突出的自主神經(jīng)功能障礙,對(duì)左旋多巴無反應(yīng)或療效不持續(xù)均提示帕金森疊加綜合征的可能。盡管上述線索有助于判定帕金森疊加綜合征的診斷,但要明確具體的亞型則較困難。一般來說,存在突出的體位性低血壓或伴隨有小腦體征者多提示多系統(tǒng)萎縮。垂直注視麻痹,尤其是下視困難,頸部過伸,早期跌倒多提示進(jìn)行性核上性麻痹。不對(duì)稱性的局限性肌張力增高,肌陣攣,失用,異己肢現(xiàn)象多提示皮質(zhì)基底節(jié)變性。
繼發(fā)性帕金森綜合征
此綜合征是由藥物、感染、中毒、腦卒中、外傷等明確的病因所致。通過仔細(xì)的詢問病史及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查,此類疾病一般較易與原發(fā)性帕金森病鑒別。藥物是最常見的導(dǎo)致繼發(fā)性帕金森綜合征的原因。用于治療精神疾病的神經(jīng)安定劑(吩噻嗪類和丁酰苯類)是最常見的致病藥物。需要注意的是,有時(shí)候我們也會(huì)使用這些藥物治療嘔吐等非精神類疾病,如應(yīng)用異丙嗪止吐。其他可引起或加重帕金森樣癥狀的藥物包括利血平、氟桂利嗪、甲氧氯普胺、鋰等。
特發(fā)性震顫
此病隱襲起病,進(jìn)展很緩慢或長(zhǎng)期緩解。約1/3患者有家族史。震顫是唯一的臨床癥狀,主要表現(xiàn)為姿勢(shì)性震顫和動(dòng)作性震顫,即身體保持某一姿勢(shì)或做動(dòng)作時(shí)易于出現(xiàn)震顫。震顫常累及雙側(cè)肢體,頭部也較常受累。頻率為6~12Hz。情緒激動(dòng)或緊張時(shí)可加重,靜止時(shí)減輕或消失。此病與帕金森病突出的不同在于特發(fā)性震顫起病時(shí)多為雙側(cè)癥狀,不伴有運(yùn)動(dòng)遲緩,無靜止性震顫,疾病進(jìn)展很慢,多有家族史,有相當(dāng)一部分患者生活質(zhì)量幾乎不受影響。
其他
遺傳變性性帕金森綜合征往往伴隨有其他的癥狀和體征,因此一般不難鑒別。如肝豆?fàn)詈俗冃钥砂橛薪悄ど丨h(huán)和肝功能損害。抑郁癥患者可出現(xiàn)表情缺乏、思維遲滯、運(yùn)動(dòng)減少,有時(shí)易誤診為帕金森病,但抑郁癥一般不伴有靜止性震顫和肌強(qiáng)直,對(duì)稱起病,有明顯的情緒低落和快感缺乏可資鑒別。
四、帕金森疾病治療
治療原則
1、 綜合治療:藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術(shù)治療是藥物治療的一種有效補(bǔ)充??祻?fù)治療、心理治療及良好的護(hù)理也能在一定程度上改善癥狀。目前應(yīng)用的治療手段主要是改善癥狀,但尚不能阻止病情的進(jìn)展。
2、 用藥原則:用藥宜從小劑量開始逐漸加量。以較小劑量達(dá)到較滿意療效,不求全效。用藥在遵循一般原則的同時(shí)也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。根據(jù)患者的病情、年齡、職業(yè)及經(jīng)濟(jì)條件等因素采用最佳的治療方案。藥物治療時(shí)不僅要控制癥狀,也應(yīng)盡量避免藥物副作用的發(fā)生,并從長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度出發(fā)盡量使患者的臨床癥狀能得到較長(zhǎng)期的控制。
藥物治療
1、保護(hù)性治療:原則上,帕金森病一旦確診就應(yīng)及早予以保護(hù)性治療。目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。近年來研究表明,MAO-B抑制劑有可能延緩疾病的進(jìn)展,但目前尚無定論。
癥狀性治療
早期治療(l~II級(jí))
(1) 何時(shí)開始用藥:疾病早期病情較輕,對(duì)日常生活或工作尚無明顯影響時(shí)可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活或工作能力,或患者要求盡早控制癥狀時(shí)即應(yīng)開始癥狀性治療。
(2) 首選藥物原則:
中期治療(Ⅲ級(jí))
早期首選DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或金剛烷胺/抗膽堿能藥物治療的患者,發(fā)展至中期階段,原有的藥物不能很好的控制癥狀時(shí)應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療;早期即選用低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者,至中期階段癥狀控制不理想時(shí)應(yīng)適當(dāng)加大劑量或添加DR激動(dòng)劑、MAO—B抑制劑、金剛烷胺或COMT抑制劑。
晚期治療( IV-V級(jí))
晚期患者由于疾病本身的進(jìn)展及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)治療相對(duì)復(fù)雜,處理也較困難。因此,在治療之初即應(yīng)結(jié)合患者的實(shí)際情況制定合理的治療方案,以期盡量延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn),延長(zhǎng)患者有效治療的時(shí)間窗。
常用治療藥物
1、抗膽堿能藥物:主要是通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的活性,相應(yīng)提高多巴胺效應(yīng)。臨床常用的是鹽酸苯海索。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿等。主要適用于震顫明顯且年齡較輕的患者。老年患者慎用,狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
2、金剛烷胺:可促進(jìn)多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放,阻止其重吸收。對(duì)少動(dòng)、僵直、震顫均有輕度改善作用,對(duì)異動(dòng)癥可能有效。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用。
3、單胺氧化酶抑制劑:通過不可逆地抑制腦內(nèi)MAO-B,阻斷多巴胺的降解,相對(duì)增加多巴胺含量而達(dá)到治療的目的。MAO-B抑制劑可單藥治療新發(fā)、年輕的帕金森病患者,也可輔助復(fù)方左旋多巴治療中晚期患者。它可能具有神經(jīng)保護(hù)作用,因此原則上推薦早期使用。MAO-B抑制劑包括司來吉蘭和雷沙吉蘭。晚上使用易引起失眠,故建議早、中服用。胃潰瘍者慎用,禁與5-羥色胺再攝取抑制劑合用。
4、 DR激動(dòng)劑:可直接刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用。目前臨床常用的是非麥角類DR激動(dòng)劑。適用于早期帕金森病患者,也可與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用治療中晚期患者。年輕患者病程初期首選MAO-B抑制劑或DR激動(dòng)劑。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始,逐漸加量。使用激動(dòng)劑癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率低,但體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。常見的副作用包括胃腸道癥狀,嗜睡,幻覺等。非麥角類DR激動(dòng)劑有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。
5、復(fù)方左旋多巴(包括左旋多巴/芐絲肼和左旋多巴/卡比多巴):左旋多巴是多巴胺的前體。外周補(bǔ)充的左旋多巴可通過血腦屏障,在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?,從而發(fā)揮替代治療的作用。芐絲肼和卡比多巴是外周脫羧酶抑制劑,可減少左旋多巴在外周的脫羧,增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的含量以及減少其外周的副作用。
應(yīng)從小劑量開始,逐漸緩慢增加劑量直至獲較滿意療效,不求全效。劑量增加不宜過快,用量不宜過大。餐前l(fā) h或餐后1個(gè)半小時(shí)服藥。老年患者可盡早使用,年齡小于65歲,尤其是青年帕金森病患者應(yīng)首選單胺氧化酶B抑制劑或多巴胺受體激動(dòng)劑,當(dāng)上述藥物不能很好控制癥狀時(shí)再考慮加用復(fù)方左旋多巴?;顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用,狹角型青光眼、精神病患者禁用。
6、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑:通過抑制COMT酶減少左旋多巴在外周的代謝,從而增加腦內(nèi)左旋多巴的含量。COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出現(xiàn)癥狀波動(dòng)時(shí)可加用COMT抑制劑以減少“關(guān)期”。恩他卡朋需與左旋多巴同時(shí)服用才能發(fā)揮作用。托卡朋第一劑與復(fù)方左旋多巴同服,此后間隔6h服用,可以單用。COMT抑制劑的副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害,須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能,尤其在用藥頭3個(gè)月。
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