半枝蓮和白花蛇舌草抗腫瘤的研究進(jìn)展

白花蛇舌草( Hedyotis diffusa Willd) 屬茜草科植物，其性甘、寒、微苦，以全草入藥 ?; 半枝蓮 ?( Scutellaria barbata D．Don) 為唇形科黃芩屬植物，味辛微苦，全草入藥 ?; 二者在多年臨床應(yīng)用中常以藥對的形式出現(xiàn)在各類方劑中。藥對，又稱對藥、對子，專指臨床上相對固定的兩味藥配伍應(yīng)用的形式，是中藥復(fù)方配伍最基本的組方單位，是由藥成方的橋梁和基礎(chǔ)，藥對的組成具有一定的規(guī)律性，其組成方式是兩藥藥性在某種程度上的吻合與制約，如相須配對、相使配對、相畏配對等 。白花蛇舌草和半枝蓮皆屬清熱解毒類中藥，具有清熱解毒、活血化瘀、消腫軟堅等功效，對腫瘤、炎癥等療效確切。二者常以藥對形式出現(xiàn)在用以臨床治療腫瘤為主的各經(jīng)驗方如“二半二白湯”、“肺癌輔助治療方”、“腫瘤和方”、“乙肝解毒湯”、“丙肝靈”、“胃炎?？诜骸钡戎小４罅颗R床報道表明，在治療腫瘤、炎癥等病癥過程中，二者復(fù)合施藥比單獨用藥療效更為顯著。本文以現(xiàn)代中草藥抗腫瘤的實驗研究中，尋求二者聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤的實驗及理論依據(jù)。

本文目錄

1 1 ? ?半枝蓮、白花蛇舌草增強機體免疫力2 2 半枝蓮、白花蛇舌草誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用3 3 半枝蓮、白花蛇舌草抗致突變作用

1 ? ?半枝蓮、白花蛇舌草增強機體免疫力腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與人體的內(nèi)、外環(huán)境有關(guān)，人體的免疫屏障是我們身體健康的保證。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到其他部位繼續(xù)生長，是腫瘤威脅生命的重要原因?，F(xiàn)代研究認(rèn)為轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞具有免疫原低性和逃逸機體免疫功能的特點。因此，能夠提高免疫功能的藥物，可能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

1．1 ? ? 半枝蓮對機體免疫力的增強作用

半枝蓮醇提物對移植性腫瘤( 肉瘤 S180 和肝癌 H22) 具有顯著的抑制作用，而對小鼠脾細(xì)胞的增殖具有 促 進(jìn) 作 用 ，并 有 較 好 的 劑 量 依 賴 關(guān) 系 。在 體 外 實 驗中半枝蓮醇提物1． 25g /L、2． 5g /L、5g /L 組和空白對照組相比，對小鼠脾細(xì)胞增殖有顯著促進(jìn)作用，并呈劑量依賴關(guān)系，因此推測半枝蓮醇提物有可能是通過增強機體免疫力來實現(xiàn)其抗腫瘤作用的 ?。半枝蓮多糖可促進(jìn)刀豆素 A 誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞增殖，半枝蓮多糖 50、100、200mg /kg 皮下注射 1 周，可明顯提高小鼠外周血淋巴細(xì)胞酯酶的染色陽性率; 50、100mg /kg 腹腔給藥時，可促進(jìn)二硝基苯( DNCB) 誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，加重鼠耳腫脹。表明中小劑量半枝蓮多糖能促進(jìn)細(xì)胞免疫.

1． 2 ? ?白花蛇舌草對機體免疫力的增強作用

研究表明白花蛇舌草水提物( 3g /ml) 即能明顯促進(jìn)刀豆蛋白( ConA) 和脂多糖( LPS) 對小鼠脾細(xì)胞的增殖反應(yīng)，藥物本身對脾細(xì)胞具有絲裂原樣作用，能明顯增加小鼠脾細(xì)胞對紅細(xì)胞的特異抗體分泌細(xì)胞數(shù)，增強異型小鼠脾細(xì)胞誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)及毒性 T 淋巴細(xì)胞的殺傷功能 ［6］ 。白花蛇舌草水浸出液定期給小鼠灌胃可刺激小鼠抗體的產(chǎn)生，使抗體分泌量增加，對淋巴細(xì)胞增殖有明顯促進(jìn)作用，對抗體形成細(xì)胞有明顯促進(jìn)作用，并可促進(jìn)小鼠骨髓細(xì)胞增殖反應(yīng)和ILZ 的分泌 ?。白花蛇舌草提取物對小鼠和人有免疫調(diào)節(jié)作用，并通過刺激機體的免疫系統(tǒng)殺傷或吞噬腫瘤細(xì)胞 ?。胡玲等 ?研究表明白花蛇舌草可能通過誘導(dǎo) H22 肝癌細(xì)胞熱休克蛋白 HSP70 表達(dá)，增強其免疫原性而發(fā)揮抗腫瘤作用。且白花蛇舌草所含微量金屬元素 Ti 類也有刺激吞噬細(xì)胞，從而增強免疫能力。

2 半枝蓮、白花蛇舌草誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用細(xì)胞凋亡是由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程。細(xì)胞凋亡過程失去控制在腫瘤形成過程中起十分重要的作用。細(xì)胞促凋亡活性受抑制和抗凋亡因素被激活時，細(xì)胞不能凋亡而長期存活，從而引起細(xì)胞數(shù)動態(tài)失衡，就導(dǎo)致細(xì)胞癌變或腫瘤形成。因此，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，可起到抗腫瘤的作用。

2． 1 半枝蓮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用

1993 年，Baffy 和 Lain 兩個實驗室同時證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子儲存的耗竭是一種細(xì)胞凋亡信號。鈣庫的耗竭引起生物小分子的釋放，促使胞外鈣離子的內(nèi)流而誘導(dǎo)凋亡。高冬等 利用熒光染料 Fura － 2 在細(xì)胞內(nèi)能與游離鈣結(jié)合，在一定波長光的激發(fā)下可發(fā)出熒光的特性，探討了半枝蓮對 Hela細(xì)胞胞內(nèi)游離鈣濃度的影響及抗癌作用機理。結(jié)果表明: 半枝蓮能顯著提高 Hela 細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)鈣的水平，可能與其誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡有關(guān); 半枝蓮可通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)儲藏鈣的釋放和胞外鈣離子的內(nèi)流，顯著提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，表明半枝蓮可促使胞內(nèi)儲存的鈣離子釋放引起鈣庫耗竭，同時誘導(dǎo)胞外鈣離子的內(nèi)流，以升高胞內(nèi)游離鈣離子的濃度。這一結(jié)論有助于我們推論半枝蓮的抗腫瘤作用可能在于誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入凋亡的程序。

目前研究認(rèn)為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生大都涉及到一種依賴天門冬 氨 酸 的 半 胱 氨 酸 酶，稱 之 為 caspase 酶。所 有 的caspase 酶都以非活性形式存在，然后以亞單位形式激活后釋放，目前 caspase － 3 在 caspase 家族中已被認(rèn)為是經(jīng)多種誘導(dǎo)劑刺激后導(dǎo)致凋亡的關(guān)鍵酶。檢測半枝蓮乙醇提取物對人慢性髓系白血病 K562 細(xì)胞的增殖抑制作用，并用 caspase－ 3 單克 隆 抗 體 檢 測 半 枝 蓮 提 取 物 作 用 后 K562 細(xì) 胞 內(nèi)caspase － 3 的表達(dá)。結(jié)果顯示: 可誘導(dǎo)人慢性髓系白血病K562 細(xì)胞株凋亡，經(jīng)其作用后的 K562 細(xì)胞內(nèi) caspase － 3 表達(dá)增 加，從 而 提 示 其 對 K562 細(xì) 胞 凋 亡 作 用 機 制 可 能 與caspase － 3 的表達(dá)升高和活化有關(guān) 。

Fas /Apol 屬于腫瘤壞死因子受體超家族，是細(xì)胞膜上的糖基化穿膜蛋白，一種細(xì)胞表面受體。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的 Fas表達(dá)是藥物殺傷癌細(xì)胞的機制之一，如順鉑、阿霉素等使 Fas上調(diào)并可能克服癌細(xì)胞的耐藥性。探討半枝蓮 80% 提取物對人肝癌 HepG2 細(xì)胞體外增殖的影響及其作用機制。結(jié)果表明其可明顯抑制 HepG2 細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可能與激活 FNFＲ 超家族有關(guān)。該發(fā)現(xiàn)為靶向基因抗肝癌研究提供了一個新的思路 。

2． 2 白花蛇舌草誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用

白花蛇舌草作用于腫瘤細(xì)胞后可能轉(zhuǎn)化為細(xì)胞凋亡的信號，并通過不同的信號途徑，最終激活死亡程序，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 ［13］ 。鈣離子本身是一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子作為第二信使參與多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，因而胞內(nèi)鈣離子濃度的變化將導(dǎo)致細(xì)胞生理功能發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草可顯著提高宮頸癌( Hela) 細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度。在大多數(shù)細(xì)胞凋亡過程中，胞內(nèi)游離鈣濃度均有所增加，引起鈣離子耗竭，同時誘導(dǎo)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，以升高胞內(nèi)游離鈣的濃度。這一結(jié)果進(jìn)一步提示白花蛇舌草的抗癌作用在于誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入凋亡的程序 。

國外學(xué)者 Sadava D 等，研究了白花蛇舌草對藥物敏感和多耐藥小細(xì)胞肺癌的作用。結(jié)果顯示: 白花蛇舌草能引起藥物敏感和多耐藥小細(xì)胞肺癌的 DNA 斷裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 。

采用人急性髓樣白血病細(xì)胞 HL － 60 研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草乙醇提取物能有效地激發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。并認(rèn)為白花蛇舌草的抗癌機制是通過激發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量超氧化物，致使癌細(xì)胞內(nèi)氧爆破，最終激活凋亡信號網(wǎng)絡(luò)而使癌細(xì)胞凋亡 ?。

白花蛇舌草所含的熊果酸等成分，屬五環(huán)三菇類化合物，能誘導(dǎo)人乳腺癌、肺癌、K562、HL － 60 等腫瘤細(xì)胞的凋亡。有人提出五環(huán)三菇類化合物誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞和 HL － 60細(xì)胞凋亡的機理可能與膚冬酶 － 8 激活有關(guān) ?。

3 半枝蓮、白花蛇舌草抗致突變作用腫瘤的發(fā)生與正常細(xì)胞的染色體突變有密切關(guān)系，因此應(yīng)用抗突變劑降低人體細(xì)胞的突變率，對于腫瘤的防治有重要意義。

3． 1 半枝蓮抗致突變作用

半枝蓮可以明顯地對抗香 煙 焦 油 凝 聚 物 對 淋 巴 細(xì) 胞DNA 的損傷作用，保護(hù)淋巴細(xì)胞的 DNA ?。采用 Ames 實驗檢測了半枝蓮水溶性提取物對 NNK 的抗突變作用 ?。

Wong B 研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮水提物可顯著抑制黃曲霉素 B 等誘變的突變菌落素，使與 DNA 生成的復(fù)合物減少，表明其具有很強的抗突變作用，半枝蓮還可顯著抑制 AFBI、BPDE 以及BaP7、β － DHD 與 DNA 結(jié)合 。

3． 2 白花蛇舌草抗致突變作用

采用染色體突變試驗顯示: 白花蛇舌草提取物對黃曲霉素 BI( AFBI) 及苯并花( BaP) 引起的沙門菌屬 TAloo 染色體突變的回復(fù)有明顯抑制作用，并能抑制 AFBI 與 DNA 結(jié)合，

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