患者女性,58歲,2型糖尿病病史10年。
發(fā)病之初曾服用二甲雙胍、阿卡波糖等藥物
5年前因血糖控制不佳改用精蛋白生物合成人胰島素 30R早晚注射
起初血糖達標,近半年血糖仍波動大,高低血糖(低血糖空腹、餐后均發(fā)生)交替出現(xiàn),低至 2.1mmol/L,高達26.1mmol/L,糖化血紅蛋白10.8,胰島素不斷加量至早38個單位、晚 26個單位,還加用二甲雙胍,血糖仍無改善,既往脂肪肝、高脂血癥。查體無明顯陽性體征,體重指數(shù)22.6Kg/m2。
胰島素加量,血糖依舊難控,仔細想想,不外乎以下原因:
①飲食控制、運動治療不佳;
②夜間發(fā)生未察覺的低血糖;
③使用干擾血糖的藥物;
④胰島功能衰竭;
⑤胰島素抵抗;
⑥存在影響血糖的其它疾病。
1. 飲食控制、運動治療
這是影響血糖控制最常見、最易排查的原因。詢問患者近期的飲食和運動有無變化。詢問時要注意溝通技巧,因為依從性差的患者可能隱瞞其飲食的控制狀況。經(jīng)溝通排降此種因素。
2. 夜間發(fā)生未察覺的低血糖
凌晨 0~3 點如發(fā)生未察覺的低血糖,空腹血糖便反跳性升高,即「蘇木杰效應(yīng)」,從而引起一天的血糖波動,同時,熟睡中的低血糖有危及生命之虞。如果隨意加量胰島素,無疑雪上加霜。因此對于血糖波動的患者,務(wù)必監(jiān)測凌晨 3 點血糖。經(jīng)檢測可除外此種因素。
3. 使用干擾血糖的藥物
引起血糖波動的藥物有兩種,即升高血糖的藥物和引起低血糖的藥物。前包括者煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、β- 腎上腺素能激動劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、α- 干擾素等,后者包括 ACEI 類藥物、左氧氟沙星、β- 受體阻斷藥、阿司匹林、乙醇等。實踐中,務(wù)必仔細詢問患者的用藥史,以免遺漏?;颊呶词褂么祟愃幬铮沙獯艘蛩?。
排查了三種可能因素,其它的實驗室檢查也出來了:血常規(guī)、甲狀腺功能、凝血功能、血尿淀粉酶、肝腎功能、電解質(zhì)、皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律、性激素、生長激素、腫瘤標志物等均正常;腹部 CT 及增強核磁示胰腺未見占位。
查血清胰島素、C 肽、胰島素和抗胰島素自身抗體(IAA),如下表:
1. 胰島功能衰竭:病程較長的 2 型糖尿病,胰島β細胞功能極度衰竭,經(jīng)常出現(xiàn)高血糖和低血糖,血糖極不穩(wěn)定,胰島素劑量的微量調(diào)整,都可能帶來血糖波動,控制困難,亦被稱為脆性糖尿病?;颊哐逡葝u素及 C 肽水平高,沒有胰島功能衰竭的證據(jù),可除外此因素。
2. 胰島素抵抗:胰島素抵抗也可表現(xiàn)為血糖波動大,頑固的低血糖發(fā)作(常發(fā)作于餐前、睡前),但常伴黑棘皮病和雄性化表現(xiàn),胰島素升高幅度不會超過正常值的 10 倍,IAA 陰性,患者可除外此因素。
3. 影響血糖的其它疾病:此類因素的排查較復(fù)雜,同時隱藏極深。這些疾病引起血糖升高或者引發(fā)低血糖。
其中,引起高血糖的疾病包括三大類:①胰腺外分泌疾病:胰腺炎、創(chuàng)傷 / 胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病等;②內(nèi)分泌疾?。褐朔蚀蟀Y、庫欣綜合征、胰高糖素瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進癥、生長激素瘤等;③感染?;颊邿o上述疾病病史及表現(xiàn),相關(guān)實驗室及影像學(xué)檢查未見異常,這些疾病也不會誘發(fā)低血糖,故可除外。
引發(fā)低血糖的疾病有:①胰島素瘤:瘤體分泌大量胰島素,常發(fā)生空腹低血糖,胰島素升高幅度不會超過正常值的 10 倍,影像學(xué)檢查胰腺常有占位表現(xiàn),與患者餐前餐后均發(fā)生低血糖、血清胰島素極高等不符;②內(nèi)分泌升糖激素不足所致低血糖:常見腎上腺皮質(zhì)功能減退、腺垂體功能減退,患者相關(guān)激素水平正常,可除外。另外,還有酒精性、肝源性、胃部手術(shù)后和胰外腫瘤性低血糖(如肝癌、肺癌、胃腸癌等)低血糖,患者亦可除外。
IAA 陽性,血清異常升高的胰島素,還能想到什么?
IAA 是抗胰島素抗體,可與自身胰島素結(jié)合。結(jié)合后胰島素不能發(fā)揮效應(yīng),于是造成高血糖,進一步刺激了胰島β細胞分泌胰島素,因而產(chǎn)生大量與抗體結(jié)合的胰島素;胰島素和 IAA 的結(jié)合,擴大了血清胰島素「儲存池」。一旦胰島素分泌減少,胰島素 -IAA 復(fù)合物發(fā)生解離,大量游離胰島素釋放入血,引起低血糖,這種情況稱為「胰島素自身免疫綜合征」,高血糖與低血糖常常交替出現(xiàn),合并此病的糖尿病患者血糖愈加難控。
看得出來,IAA 就是萬惡之源。
它從哪里來?這與遺傳、自身免疫缺陷、服用含巰基的藥物(如甲巰咪唑、谷胱甘肽、丙基巰嘧啶、卡托普利、α- 硫辛酸)誘發(fā)機體產(chǎn)生 IAA 有關(guān)。要注意,IAA 陽性也見于注射胰島素的糖尿病患者,此類患者 IAA 親和力高、不易解離,滴度低,隨時間延長逐漸下降,不造成反復(fù)低血糖。
所以,根據(jù)餐前或餐后低血糖,未接受胰島素治療但 IAA 陽性且活性升高,OGTT 可為糖耐量減低甚至糖尿病和 / 或誘發(fā)低血糖,血清胰島素在正常上限的 10 倍以上,C 肽升高程度與之「分離」,排除胰島素瘤等后可診斷自胰島素自身免疫綜合征;
胰島素自身免疫綜合征呈自限性,80% 的患者 1~3 個月內(nèi)可自行緩解。需少量多餐、低糖、高蛋白、高纖維飲食,去除誘因,使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或血漿置換。本例停用胰島素后,加用阿卡波糖,血糖逐漸穩(wěn)定,再無低血糖,那么本例患者能否診斷為本???
從前述診斷標準看,患者僅僅不符合「未使用胰島素且 IAA 陽性」的條件,故診斷本病仍待考量;然而可以肯定的是,對于使用胰島素的糖尿病患者,當血糖波動不能用胰島素作用特點解釋時,勿忘尋根究底,排查各種原因,必要時檢測胰島素自身抗體及血清胰島素;如 IAA 陽性,胰島素水平極高,不妨嘗試停用胰島素及胰島素促泌劑,使用阿卡波糖、少量多餐等方案,監(jiān)測血糖。
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