病例概述

患者女性，58歲，2型糖尿病病史10年。

發(fā)病之初曾服用二甲雙胍、阿卡波糖等藥物

5年前因血糖控制不佳改用精蛋白生物合成人胰島素 30R早晚注射

起初血糖達標，近半年血糖仍波動大，高低血糖（低血糖空腹、餐后均發(fā)生）交替出現(xiàn)，低至 2.1mmol/L，高達26.1mmol/L，糖化血紅蛋白10.8，胰島素不斷加量至早38個單位、晚 26個單位，還加用二甲雙胍，血糖仍無改善，既往脂肪肝、高脂血癥。查體無明顯陽性體征，體重指數(shù)22.6Kg/m2。

這是什么原因呢？

胰島素加量，血糖依舊難控，仔細想想，不外乎以下原因：

①飲食控制、運動治療不佳；

②夜間發(fā)生未察覺的低血糖；

③使用干擾血糖的藥物；

④胰島功能衰竭；

⑤胰島素抵抗；

⑥存在影響血糖的其它疾病。

哪一個因素才是萬惡之源？

1. 飲食控制、運動治療

這是影響血糖控制最常見、最易排查的原因。詢問患者近期的飲食和運動有無變化。詢問時要注意溝通技巧，因為依從性差的患者可能隱瞞其飲食的控制狀況。經(jīng)溝通排降此種因素。

2. 夜間發(fā)生未察覺的低血糖

凌晨 0～3 點如發(fā)生未察覺的低血糖，空腹血糖便反跳性升高，即「蘇木杰效應(yīng)」，從而引起一天的血糖波動，同時，熟睡中的低血糖有危及生命之虞。如果隨意加量胰島素，無疑雪上加霜。因此對于血糖波動的患者，務(wù)必監(jiān)測凌晨 3 點血糖。經(jīng)檢測可除外此種因素。

3. 使用干擾血糖的藥物

引起血糖波動的藥物有兩種，即升高血糖的藥物和引起低血糖的藥物。前包括者煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、β- 腎上腺素能激動劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、α- 干擾素等，后者包括 ACEI 類藥物、左氧氟沙星、β- 受體阻斷藥、阿司匹林、乙醇等。實踐中，務(wù)必仔細詢問患者的用藥史，以免遺漏?；颊呶词褂么祟愃幬铮沙獯艘蛩?。

排查了三種可能因素，其它的實驗室檢查也出來了：血常規(guī)、甲狀腺功能、凝血功能、血尿淀粉酶、肝腎功能、電解質(zhì)、皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律、性激素、生長激素、腫瘤標志物等均正常；腹部 CT 及增強核磁示胰腺未見占位。

查血清胰島素、C 肽、胰島素和抗胰島素自身抗體（IAA），如下表：

1. 胰島功能衰竭：病程較長的 2 型糖尿病，胰島β細胞功能極度衰竭，經(jīng)常出現(xiàn)高血糖和低血糖，血糖極不穩(wěn)定，胰島素劑量的微量調(diào)整，都可能帶來血糖波動，控制困難，亦被稱為脆性糖尿病?；颊哐逡葝u素及 C 肽水平高，沒有胰島功能衰竭的證據(jù)，可除外此因素。

2. 胰島素抵抗：胰島素抵抗也可表現(xiàn)為血糖波動大，頑固的低血糖發(fā)作（常發(fā)作于餐前、睡前），但常伴黑棘皮病和雄性化表現(xiàn)，胰島素升高幅度不會超過正常值的 10 倍，IAA 陰性，患者可除外此因素。

3. 影響血糖的其它疾病：此類因素的排查較復(fù)雜，同時隱藏極深。這些疾病引起血糖升高或者引發(fā)低血糖。

其中，引起高血糖的疾病包括三大類：①胰腺外分泌疾病：胰腺炎、創(chuàng)傷 / 胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病等；②內(nèi)分泌疾?。褐朔蚀蟀Y、庫欣綜合征、胰高糖素瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進癥、生長激素瘤等；③感染?；颊邿o上述疾病病史及表現(xiàn)，相關(guān)實驗室及影像學(xué)檢查未見異常，這些疾病也不會誘發(fā)低血糖，故可除外。

引發(fā)低血糖的疾病有：①胰島素瘤：瘤體分泌大量胰島素，常發(fā)生空腹低血糖，胰島素升高幅度不會超過正常值的 10 倍，影像學(xué)檢查胰腺常有占位表現(xiàn)，與患者餐前餐后均發(fā)生低血糖、血清胰島素極高等不符；②內(nèi)分泌升糖激素不足所致低血糖：常見腎上腺皮質(zhì)功能減退、腺垂體功能減退，患者相關(guān)激素水平正常，可除外。另外，還有酒精性、肝源性、胃部手術(shù)后和胰外腫瘤性低血糖（如肝癌、肺癌、胃腸癌等）低血糖，患者亦可除外。

IAA 陽性，血清異常升高的胰島素，還能想到什么？

IAA 是抗胰島素抗體，可與自身胰島素結(jié)合。結(jié)合后胰島素不能發(fā)揮效應(yīng)，于是造成高血糖，進一步刺激了胰島β細胞分泌胰島素，因而產(chǎn)生大量與抗體結(jié)合的胰島素；胰島素和 IAA 的結(jié)合，擴大了血清胰島素「儲存池」。一旦胰島素分泌減少，胰島素 -IAA 復(fù)合物發(fā)生解離，大量游離胰島素釋放入血，引起低血糖，這種情況稱為「胰島素自身免疫綜合征」，高血糖與低血糖常常交替出現(xiàn)，合并此病的糖尿病患者血糖愈加難控。

看得出來，IAA 就是萬惡之源。

它從哪里來？這與遺傳、自身免疫缺陷、服用含巰基的藥物（如甲巰咪唑、谷胱甘肽、丙基巰嘧啶、卡托普利、α- 硫辛酸）誘發(fā)機體產(chǎn)生 IAA 有關(guān)。要注意，IAA 陽性也見于注射胰島素的糖尿病患者，此類患者 IAA 親和力高、不易解離，滴度低，隨時間延長逐漸下降，不造成反復(fù)低血糖。

所以，根據(jù)餐前或餐后低血糖，未接受胰島素治療但 IAA 陽性且活性升高，OGTT 可為糖耐量減低甚至糖尿病和 / 或誘發(fā)低血糖，血清胰島素在正常上限的 10 倍以上，C 肽升高程度與之「分離」，排除胰島素瘤等后可診斷自胰島素自身免疫綜合征；

胰島素自身免疫綜合征呈自限性，80% 的患者 1～3 個月內(nèi)可自行緩解。需少量多餐、低糖、高蛋白、高纖維飲食，去除誘因，使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或血漿置換。本例停用胰島素后，加用阿卡波糖，血糖逐漸穩(wěn)定，再無低血糖，那么本例患者能否診斷為本??？

從前述診斷標準看，患者僅僅不符合「未使用胰島素且 IAA 陽性」的條件，故診斷本病仍待考量；然而可以肯定的是，對于使用胰島素的糖尿病患者，當血糖波動不能用胰島素作用特點解釋時，勿忘尋根究底，排查各種原因，必要時檢測胰島素自身抗體及血清胰島素；如 IAA 陽性，胰島素水平極高，不妨嘗試停用胰島素及胰島素促泌劑，使用阿卡波糖、少量多餐等方案，監(jiān)測血糖。

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