癌癥是公認(rèn)的三大殺手之一
晚期癌癥難以治愈
所以人們往往談癌色變
其實(shí)癌癥最偏愛“9個字”
你中了幾個?
癌愛9個“字”1燙:65°C 以上飲食,有致癌風(fēng)險所謂“心急吃不了熱豆腐”,趁熱吃真是要不得!當(dāng)食物的溫度超過65℃時會損傷口腔及食道粘膜,日積月累就可能引發(fā)食管癌。在我國部分地區(qū),食管癌的高發(fā)率,就可能與這種喜歡吃燙食的飲食習(xí)慣有關(guān)系。所以,在喝熱飲、吃燙食之前,記得吹一吹,涼一涼。2霉:黃曲霉毒素,你還不躲它遠(yuǎn)點(diǎn)花生、玉米等食物很容易受潮,進(jìn)而產(chǎn)生黃曲霉素。黃曲霉毒素是迄今為止發(fā)現(xiàn)的毒性和致癌性最強(qiáng)的天然污染物,毒性是砒霜的68倍!黃曲霉毒素可能使人急性中毒甚至死亡,長期低劑量也會增加癌癥風(fēng)險。所以,一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)霉,整袋扔掉,沒有發(fā)霉的部分也不要吃。因?yàn)?,肉眼看到的霉斑,只是一部分,看不見的毒素卻早已滲入食物深部。即使是加熱,黃曲霉素要到 280℃ 以上才會分解,一般的烹調(diào)溫度,根本達(dá)不到這個水平。所以說,食材不要一次性買太多,也不要為了省一點(diǎn)點(diǎn)錢,就去吃發(fā)霉的食物。3煙:30%的癌癥都與吸煙相關(guān)煙草煙霧中含有數(shù)千種有害物質(zhì),其中已被科學(xué)論證可致癌的有69種。重度吸煙者得肺癌的概率比不吸煙者高5.7倍。除了戒煙外,千萬不要忽視了做菜時產(chǎn)生的油煙。這種油煙夾雜著不少烷烴類致癌物以及可吸入顆粒物,所以我們平時炒菜時一定要開窗、開抽油煙機(jī),烹調(diào)時盡量少制造油煙。4酒:每18個癌癥中有1個是喝出來的酒精被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)明確劃分至1類致癌物中。酒精在體內(nèi)致癌性很強(qiáng),從口腔癌、咽癌、喉癌、食管癌到肝癌,幾乎囊括整個消化系統(tǒng)。中國癌癥基金會建議,男性飲酒每天不超過20~30克酒精,女性10~15克。當(dāng)然,從更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕嵌瓤矗詈唵问∈碌姆椒ㄊ堑尉撇徽?能不喝就不喝。5油:油膩、油炸、油葷油膩:吃的油膩容易發(fā)胖。而肥胖可能會增加62%子宮癌風(fēng)險,也會增加31%的膽囊癌風(fēng)險和25%的腎癌風(fēng)險。油炸:在高溫油炸的過程中,食物容易產(chǎn)生致癌物質(zhì)。特別是反復(fù)煎炸過的油,其中的致癌物更多油葷:研究都證實(shí),大量攝入豬牛羊肉等紅肉,與結(jié)直腸癌等癌癥的患病風(fēng)險增加有關(guān)。當(dāng)然,肉還是能吃的,只是要注意量。6咸:吃得咸,是非常明確的胃癌因素盡管鹽本身并非致癌物,但是過咸的食物容易損傷胃黏膜,增加患胃癌的風(fēng)險。除了日常烹飪要限鹽外,要特別提醒的是,除了食用鹽外,某些食物本身所含有的鹽分也要限量,特別是一些加工腌制食品。喜歡重口味的人,可以多吃一些富含維生素C的水果,阻斷致癌物亞硝基化合物的合成,減少致癌物對身體的傷害。7甜:多糖的生活易得癌吃甜食確實(shí)能讓心情愉悅。但是,研究證實(shí):過多攝入糖、甜飲料、果醬等甜食會增加患胰腺癌的風(fēng)險。因?yàn)槌蕴菚?dǎo)致胰島素大量分泌,使胰島功能受損,進(jìn)而誘發(fā)胰腺癌。而且,攝入過多的游離糖會增加蛀牙、糖尿病、肥胖、甚至心臟病和多種癌癥的風(fēng)險。8腌:注意腌菜時間很多人不重視食物的腌制時間,有時候剛剛腌制兩三天的菜就拿出來食用,殊不知這時腌菜中含有的亞硝酸鹽含量很高,致癌性也最強(qiáng)。食用自家腌制的蔬菜一定要注意時間,不要貪嘴貪快。最好在腌漬的前1-2天內(nèi),或者一個月后食用,不推薦長期吃腌菜。9懶:久坐不動更易得癌久坐是很多上班族的常態(tài)了,長時間保持同一個姿勢,不僅容易得頸椎病,也更容易患乳腺癌、結(jié)直腸癌。
所以,大家工作之余經(jīng)常起來舒展舒展身體,喝杯水,休息一會,也是很好的。
癌有7怕雖然癌癥有“9愛”,但是,癌癥也有“怕”的東西!它最怕你做這7件事!
1怕你按時喝水天津市腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤科主任醫(yī)師姚欣介紹,多喝水可以防膀胱癌。這是因?yàn)轱嬎慷嗔?,就會使尿液增多,我們可以借此“沖走”致癌物。
但要注意,高血壓、心臟病患者飲水需遵醫(yī)囑。2怕你有好心情中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任劉云鵬表示,“整理出好心情抗癌,這是不用花一分錢的抗癌方法?!?/p>
抑郁催化腫瘤,有嚴(yán)重的抑郁傾向者,死于癌癥的危險高出普通人3倍。
所以,我們需要多與人交流,學(xué)會釋放和緩解壓力。
3怕你戒煙中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院防癌科原主任袁鳳蘭指出,煙酒是打開癌癥大門的推手。您可千萬別說:我家二大爺吸了一輩子煙了照樣活到80歲,這只是個例。畢竟,吸煙不僅和肺癌有關(guān),它還會讓人更易得胃癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、乳腺癌等癌癥,都是鐵證如山。4怕你運(yùn)動中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院防癌科原主任袁鳳蘭:目前已經(jīng)可以證實(shí)的是,每天堅持30分鐘以上運(yùn)動,患癌風(fēng)險就能有效降低。走路要做到抬頭挺胸大步走,當(dāng)然,手也別閑著,要時而兩臂揮起來哦。
5怕你口味清淡解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九OO醫(yī)院腫瘤科原主任歐陽學(xué)農(nóng)解釋:高鹽食物含大量的硝酸鹽,它在人體中形成的亞硝酸胺,具有很強(qiáng)的致癌性,被世界衛(wèi)生組織列為一級致癌物。所以,香腸、火腿、午餐肉及腌制的肉類制品一定要少吃。6怕你曬太陽解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤科主任醫(yī)師康靜波表示,在適度的太陽光下活動,有利于預(yù)防結(jié)腸癌和乳腺癌等多種癌癥。人們很早就發(fā)現(xiàn),赤道居民(日曬時間長)乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌等疾病發(fā)病率很低,而北方寒冷地區(qū)居民發(fā)病率增高。所以,多在戶外或者打開窗戶曬太陽,是很好的防癌法。7怕你充足睡眠中國中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腫瘤科主任李忠表示,在臨床診療中,大部分腫瘤患者都有過睡眠不良的經(jīng)歷。在夜間,人體內(nèi)會產(chǎn)生一種褪黑激素,它能夠抑制雌激素產(chǎn)生過多,從而抑制某些腫瘤的生長和發(fā)展。
因此,晚上在11時之前最好入睡。午覺則只需在11時~13時休息30分鐘即可。
基因和環(huán)境,是決定是否會患癌癥兩個最主要的因素。
基因是爸媽遺傳的,沒法改變。我們真正能夠改善的,就是個人的日常習(xí)慣了,給自己一個健康的生活環(huán)境,人人有責(zé)!
不是的,癌細(xì)胞不是要?dú)⑺廊?,而是它需要占?jù)人體的所有空間,而人之所以會死,是因?yàn)槿梭w不適應(yīng)癌細(xì)胞。所以它沒有那么高智能的知道自己的繁殖會殺死人,它們僅僅只是為了它們的生存而已。具體以下細(xì)說:
一、癌癥之所以會死,是因?yàn)榘┘?xì)胞的擴(kuò)散,占領(lǐng)了人體功能細(xì)胞的位置。人體有各個器官,對應(yīng)的器官也有相對應(yīng)的細(xì)胞,它們之間不會占據(jù)其它地方的位置,比如肝細(xì)胞,它的再生范就是肝臟;淋巴細(xì)胞,它們的活動范圍也就人體的幾個淋巴腺;而癌細(xì)胞不一樣,它是病變細(xì)胞,它的生命力很強(qiáng),并且在人體的任何部位都可以生存。并且,人體內(nèi)其實(shí)每一個人都有癌細(xì)胞的存在的,只是多與少的問題。
(透明癌細(xì)胞內(nèi)瘤)
在癌細(xì)胞剛剛發(fā)生的時候,就會有周邊的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、正常的人體免疫細(xì)胞出來攻擊它們,如果打贏了,癌細(xì)胞就會被戰(zhàn)勝,人體的各個細(xì)胞也會正常運(yùn)行,人也是健康的人。但是如果癌細(xì)胞在出現(xiàn)的位置,特別不起眼,而人體的免疫細(xì)胞在?巡邏?的時候,把它忽略了,再打起來的時候,那個部位的正常細(xì)胞已經(jīng)打不過它了,只能眼睜睜的看著它越長越多,這就是我們所說的?癌癥?。
(淋巴細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞)
二、癌細(xì)胞在人體內(nèi)也是有天敵的,即免疫細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。癌細(xì)胞并不是沒有天敵的,它在人體內(nèi)剛出來的時候,要躲避各種正常細(xì)胞的追殺,生存起來異常艱難;但這跟我們?nèi)伺c人之間的關(guān)系一樣,總會有一些免疫細(xì)胞是存在失職的,而這些部位,就會在慢慢的被癌細(xì)胞占據(jù),而在同時,其實(shí)免疫細(xì)胞們是有通知到人體的,這就是?癌癥早期癥狀?。
(免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞)
然而,并不是所有人都重視這些預(yù)警,很多人都以為那僅僅只是自己累了、疲憊了,很少會把自己身體的異常反應(yīng)跟?癌?想象在一起。我的一個兄弟,在他肝癌發(fā)現(xiàn)之前幾年,就有喝酒后臉色乏白、蹲久起來之后出現(xiàn)眼前一黑的狀況,但那時候他一直以為僅僅只是累了,在后面就發(fā)現(xiàn),那是癌癥早期的癥狀,他發(fā)現(xiàn)自己得癌的那一年,才27歲。
(擴(kuò)散后的癌細(xì)胞與紅細(xì)胞的合照)
三、癌細(xì)胞在特殊環(huán)境中,其實(shí)是可以在培養(yǎng)器皿生存的。癌細(xì)胞可以在體外環(huán)境下生存,它只要在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境與溫度之下,就可以生存,它與人體其它細(xì)胞不一樣。比如說肝臟、角膜、肺這樣的移植細(xì)胞,在體外只能生存一定的時間,過了就會失效,但是癌細(xì)胞不同,它是可以生存很久的,甚至如果一直培育它們,它們就可以一直更新?lián)Q代下去,它比人體的其它細(xì)胞,更適應(yīng)在人體內(nèi)生存??梢赃@么說,就算人死了,在細(xì)胞當(dāng)中,它也是活得最久的那一批。
(培養(yǎng)皿下的癌細(xì)胞)
總的來說,癌細(xì)胞的殺人,并不是它們知道自己能把自己的宿主弄死,而是它們的繁殖,影響了人體正常細(xì)胞的生存。
功能基因組學(xué)方法可以克服阻礙癌癥藥物開發(fā)的局限性,如缺乏確定可靠的靶點(diǎn)以及臨床療效差強(qiáng)人意。在這里,我們對來自30種癌癥類型的324個人類癌細(xì)胞系進(jìn)行了基因組規(guī)模的CRISPR-Cas9篩選,并開發(fā)了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動框架,以優(yōu)先選擇癌癥治療方案。我們將細(xì)胞適應(yīng)度效應(yīng)與基因組生物標(biāo)志物和藥物開發(fā)的靶標(biāo)易用性結(jié)合起來,系統(tǒng)地優(yōu)先考慮已定義的組織和基因型中的新靶標(biāo)。我們證實(shí)了我們最有希望的依賴之一,沃納綜合性ATP依賴解旋酶(Werner syndrome ATP-dependent helicase),作為多個癌癥類型與微衛(wèi)星不穩(wěn)定的一個關(guān)鍵靶標(biāo)。我們的分析提供了癌癥依賴關(guān)系的資源,生成了一個框架來優(yōu)先考慮癌癥藥物靶標(biāo),并提出了具體的新靶標(biāo)。本研究中描述的原理可以為藥物開發(fā)的初始階段提供信息,為新的、多樣化和更有效的癌癥藥物靶標(biāo)組合做出貢獻(xiàn)
患者腫瘤的分子特征影響臨床反應(yīng),可用于指導(dǎo)治療促進(jìn)更有效的治療和降低毒性。然而,大多數(shù)患者并沒有得益于這種靶向治療,部分原因是對候選靶點(diǎn)的了解有限。在癌癥藥物的開發(fā)中,缺乏療效是由于90%的損耗率造成的,而且用于新靶點(diǎn)的分子藥物依舊有限。有效識別和優(yōu)先考慮腫瘤靶點(diǎn)的無偏策略可以擴(kuò)大靶點(diǎn)的范圍,提高成功率,并加快新癌癥療法的開發(fā)。
利用sgRNA文庫的CRISPR-Cas9篩選已被用于研究基因功能及其在細(xì)胞適應(yīng)性中的作用?;赾rispr - cas9的基因組編輯具有很高的特異性,可以生成空等位基因,從而改變外顯表型。在這里,我們提出了324個癌細(xì)胞系的基因組規(guī)模的CRISPR-Cas9適應(yīng)度篩選和一項(xiàng)綜合分析,使候選癌癥治療靶點(diǎn)的優(yōu)先化成為可能(圖1a),我們通過識別沃納綜合征ATP依賴解旋酶(WRN)作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)腫瘤的靶點(diǎn)來說明這一點(diǎn)。
為了全面分類腫瘤細(xì)胞適配性( 全文的適應(yīng)性都是這個意思:為細(xì)胞生長或生存所需的基因 ),我們對339個癌細(xì)胞系進(jìn)行了941個CRISPR-Cas9適應(yīng)度篩選,目標(biāo)基因?yàn)?8009個。遵循嚴(yán)格的質(zhì)量控制,最終的分析包括324細(xì)胞系來自30個不同的癌癥類型,在19個不同的組織。
這些細(xì)胞系是高度基因組注釋細(xì)胞系的細(xì)胞模型集合的一部分,廣泛代表患者腫瘤的分子特征,包括常見的癌癥(如肺癌,結(jié)腸癌和乳腺癌)和特定未滿足臨床需求的癌癥( 如肺癌和胰腺癌)。對來自這324個細(xì)胞系的篩選數(shù)據(jù)的分析表明,在分類必需和非必需基因時具有高靈敏度,特異性和精確性,并且結(jié)果不受實(shí)驗(yàn)因素的偏倚。
在 特定分子或組織學(xué)環(huán)境中細(xì)胞適應(yīng)性所需的基因 (這個就是文中說的背景依賴性核心基因)可能編碼有利的藥物靶標(biāo),因?yàn)樵诮】到M織中誘導(dǎo)毒性作用的可能性降低。 相反,大多數(shù)測試細(xì)胞系常見或在癌癥類型中常見的適合度基因(分別稱為泛癌或癌癥類型特異性核心適應(yīng)性基因)可能參與細(xì)胞的基本過程并具有更大毒性。 因此,重要的是區(qū)分特定背景的適應(yīng)性基因和核心適應(yīng)性基因。
我們在每個細(xì)胞系中鑒定了1,459個適合度基因。 總共有41%(n = 7,470)的所有靶基因在一種或多種細(xì)胞系中誘導(dǎo)了適應(yīng)性效應(yīng),并且這些基因的大多數(shù)(83%)在不到50%的測試細(xì)胞系中誘導(dǎo)了依賴性(圖1b)。 為了識別核心適應(yīng)性基因,我們開發(fā)了一種統(tǒng)計方法,即 自適應(yīng)最優(yōu)模型(ADaM) ,以自適應(yīng)地確定基因被分類為核心適合度基因所需的最小數(shù)量的依賴細(xì)胞系(圖1c)。 被定義為13種癌癥類型中至少12種(也是適應(yīng)性確定的)的核心適應(yīng)性的基因被歸類為泛癌核心適應(yīng)性基因。 這產(chǎn)生了866個癌癥類型特異性和 553 個泛癌癥核心適應(yīng)性基因。
在使用ADaM鑒定的泛癌核心適應(yīng)性基因中,399先前被定義為必需基因,125是參與必需細(xì)胞過程的基因。其余132(24%)個基因是新發(fā)現(xiàn)的,并且在細(xì)胞管家基因和途徑中也顯著富集。與先前鑒定的參考核心適合度基因組相比。我們的泛癌核心適應(yīng)度基因組顯示更多基因過程中涉及的基因(中位數(shù)= 67%,相對于之前發(fā)表的基因組分別為28%和51%),而背景依賴性基因具有相似的假設(shè)發(fā)現(xiàn)率(FDRs)(取自先前的研究)。血癌細(xì)胞系具有最獨(dú)特的核心適應(yīng)性基因譜(31個獨(dú)有的核心適應(yīng)度基因)。癌癥類型特異性核心適應(yīng)性基因通常在匹配的健康組織中高度表達(dá),與其在基本細(xì)胞過程中預(yù)測的作用一致,并表明如果用作靶標(biāo)它們顯示出潛在的毒性。值得注意的是, 五種基因在單一癌癥類型中是核心適應(yīng)性,并且在匹配的正常組織中基礎(chǔ)水平低或不表達(dá),這表明它們可以在這些組織中誘導(dǎo)癌細(xì)胞特異性依賴性。
總的來說,使用統(tǒng)計學(xué)方法,我們改進(jìn)和擴(kuò)展了我們對人類核心適應(yīng)性基因的現(xiàn)有知識,并鑒定了具有高毒性可能性的基因,因此代表了不太有利的治療靶點(diǎn)。 此外,由于擁有大規(guī)模的數(shù)據(jù)集,我們現(xiàn)在可以定義背景依賴適應(yīng)性基因(每個癌癥類型的中位數(shù)n = 2,813個基因),其中許多具有與核心適應(yīng)度基因相似或更強(qiáng)的失去適應(yīng)性效應(yīng)。
為了從我們的特定背景特定適應(yīng)度基因列表中提名有希望的治療目標(biāo),我們開發(fā)了一個計算框架,它整合了多種證據(jù),為每個基因分配了一個目標(biāo)優(yōu)先級分?jǐn)?shù),范圍0-100,并生成了候選的候選列表對于個體癌癥類型或泛癌癥候選者。為了排除由于潛在毒性而可能是不良靶標(biāo)的基因,核心適合度基因被評為“0”。對于每個基因,70%的優(yōu)先級得分來自CRISPR-Cas9實(shí)驗(yàn)證據(jù),并根據(jù)適應(yīng)度效應(yīng)大小,適應(yīng)性缺陷的顯著性,目標(biāo)基因表達(dá),目標(biāo)突變狀態(tài)和其他證據(jù),對依賴細(xì)胞系進(jìn)行均值評估。其余30%的優(yōu)先級分?jǐn)?shù)是基于與靶標(biāo)依賴性相關(guān)的遺傳生物標(biāo)記物的證據(jù)以及靶標(biāo)在患者腫瘤中被體細(xì)胞改變的頻率。對于生物標(biāo)志物分析,我們進(jìn)行了方差分析(ANOVA)(圖2)以測試適合度基因與484種癌癥驅(qū)動事件(151種單核苷酸變體和333種拷貝數(shù)變異體)或MSI之間的關(guān)聯(lián),在每種癌癥類型中都有足夠的大樣本(n≥10細(xì)胞系)。我們基于針對具有批準(zhǔn)或臨床前癌癥化合物的目標(biāo)計算的得分(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5c和補(bǔ)充表5)得出優(yōu)先級評分閾值(分別為泛癌和癌癥類型特異性分析的 55和41 )。
我們共確定了628個獨(dú)特的優(yōu)先目標(biāo),包括92個泛癌和617個癌癥類型特定目標(biāo)。 在癌癥類型中,優(yōu)先目標(biāo)的數(shù)量變化大約三倍,中位數(shù)為88個目標(biāo)。 大多數(shù)癌癥類型的優(yōu)先目標(biāo)(n = 457,74%)僅在一種(56%)或兩種(18%)癌癥類型中被識別,強(qiáng)調(diào)了它們的背景特異性。 在癌癥類型特異性分析中也發(fā)現(xiàn)了最優(yōu)先的泛癌靶點(diǎn)(88%)。 僅在泛癌癥分析中確定的11個優(yōu)先目標(biāo)通常包括在來自多種癌癥類型(例如,CREBBP和JUP)的一小部分細(xì)胞系中發(fā)生的依賴性或在有限數(shù)量的癌癥類型中發(fā)生的依賴性。 可用細(xì)胞系阻止進(jìn)行癌癥類型特異性分析(例如,黑素瘤中的SOX10)。
在628個優(yōu)先目標(biāo)中,120個(19%)與使用具有高顯著性和大效應(yīng)大?。ǘx為A類靶標(biāo))的ANOVA鑒定的至少一種生物標(biāo)志物相關(guān),因此這些蛋白質(zhì)對于藥物開發(fā)特別有利。 例如,PIK3CA是乳腺癌,食道癌,結(jié)腸直腸癌和卵巢癌中的A類靶標(biāo); PI3K抑制劑正在臨床開發(fā)用于PIK3CA13突變的癌癥。 使用漸進(jìn)不那么嚴(yán)格的顯著性閾值擴(kuò)展了目標(biāo),其中至少一個生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)由ANOVA確定,其被定義為B類(n = 61,10%),其次是C類(n = 117,19%)目標(biāo),一些 在多種癌癥類型中鑒定出來的。 總之,這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)驅(qū)動的定量框架通過組合來自多種細(xì)胞系的CRISPR-Cas9篩選數(shù)據(jù)和相關(guān)基因組特征來確定靶標(biāo)優(yōu)先級的潛力。
在目前的藥物開發(fā)策略的基礎(chǔ)上,目標(biāo)在藥物干預(yù)的適用性方面各不相同,這為目標(biāo)選擇提供了依據(jù)。 使用目標(biāo)易處理性評估來開發(fā)小分子和抗體,我們以前將每個基因分配到10個易處理桶中的1個(1表示最高的易處理性)。 我們將628個優(yōu)先目標(biāo)與其可控性交叉引用,并將它們分為三個易處理組。
可追蹤性組1(桶1-3)包括臨床或臨床前開發(fā)中批準(zhǔn)的抗癌藥物或化合物的靶標(biāo),并包括40個獨(dú)特的優(yōu)先目標(biāo),例如乳腺癌中的ERBB2,ERBB3,CDK4,AKT1,ESR1,TYMS和PIK3CB以及PIK3CA。 ,IGF1R,MTOR和ATR在結(jié)直腸癌中的表達(dá)。在這40個優(yōu)先目標(biāo)中,20個具有至少一種針對癌癥類型開發(fā)的藥物,其中靶標(biāo)被確定為優(yōu)先,而其余20個靶標(biāo)具有已經(jīng)用于或開發(fā)用于治療其他癌癥類型的藥物,提供重新利用這些藥物的機(jī)會。第1組中的三分之一優(yōu)先目標(biāo)具有A類生物標(biāo)志物,表明它們是非常理想的目標(biāo)。一個例子是CSNK2A1,它由結(jié)直腸癌細(xì)胞系中高度顯著的適合度基因CSNK2A1編碼,擴(kuò)增含有FLT3和WASF3的染色體片段(P = 6.65×10-6,玻璃△> 2.9)并被靶向silmasertib。具有標(biāo)記的第1組中的其他優(yōu)先目標(biāo)顯示ERBB2擴(kuò)增時存在ERBB2或ERBB3依賴性,ASXL擴(kuò)增食管癌細(xì)胞系中CDK2依賴性,PIK3CA突變存在時PIK3CA依賴性和PTEN乳腺癌細(xì)胞系中PIK3CB依賴性突變。
可追蹤性組2(桶4-7)在臨床開發(fā)中包含277個沒有藥物的優(yōu)先目標(biāo),但有證據(jù)支持目標(biāo)易處理性。其中,18%具有A類生物標(biāo)志物,包括KRAS依賴于KRAS突變細(xì)胞系,USP7依賴于APC野生型結(jié)腸直腸細(xì)胞系,KMT2D依賴于乳腺癌細(xì)胞系,擴(kuò)增含有PPM1D和CLTC的染色體片段和MYI擴(kuò)增的骨和胃癌細(xì)胞系中的TRIAP1依賴性。值得注意的是,我們觀察到具有MSI和泛癌的結(jié)腸直腸和卵巢細(xì)胞系中的A類生物標(biāo)記物依賴于WRN。在第2組中與生物標(biāo)志物無關(guān)的優(yōu)先目標(biāo)中,GPX4是多種癌癥類型的靶標(biāo)。對GPX4抑制的敏感性與上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)變相關(guān),并且我們觀察到與GPX4依賴性細(xì)胞系中的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的標(biāo)志物的差異表達(dá)。這表明我們的目標(biāo)優(yōu)先級方案的未來改進(jìn)如何能夠捕獲與擴(kuò)展的分子特征集相關(guān)的優(yōu)先目標(biāo),包括基因表達(dá),染色質(zhì)修飾和分化狀態(tài)。
最后,第3組(第8-10欄)包括311個優(yōu)先目標(biāo),這些目標(biāo)沒有任何支持或缺乏可以告知可行性的信息; 該組顯著富含轉(zhuǎn)錄因子。 具有A類生物標(biāo)志物的組3中的優(yōu)先目標(biāo)的實(shí)例包括乳腺癌中的FOXA1和GATA3,血液學(xué)和淋巴癌中的MYB,卵巢癌中的STX5和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的PFDN5。
易處理性組1中的優(yōu)先目標(biāo)富含蛋白激酶,突出了針對這類目標(biāo)的藥物開發(fā)的主要焦點(diǎn),與第2組和第3組相比,其包括功能更多的多樣化靶組。 第2組中的目標(biāo)最有可能通過常規(guī)方式新穎且易于處理,因此代表了藥物開發(fā)的良好候選者。 較新的治療方式,如蛋白水解 - 靶向嵌合體,可能會增加適合藥物干預(yù)的蛋白質(zhì)的范圍,以包括第3組中的目標(biāo)??傮w而言,我們的框架提供了數(shù)據(jù)驅(qū)動的優(yōu)先治療目標(biāo)列表,這些目標(biāo)將是 癌癥藥物的發(fā)展。
為了證實(shí)我們的目標(biāo)優(yōu)先級策略,我們研究了WRN解旋酶作為MSI癌癥的有希望的靶標(biāo)。 WRN是五種RecQ家族DNA解旋酶之一,是唯一一種同時具有解旋酶和外切核酸酶結(jié)構(gòu)域,并且在DNA修復(fù),復(fù)制,轉(zhuǎn)錄和端粒維持中具有不同的作用。 MSI表型是由于MMR途徑基因的沉默或失活導(dǎo)致的DNA錯配修復(fù)(MMR)受損引起的。 MSI與高突變負(fù)荷相關(guān),發(fā)生在20多種腫瘤類型中,常見于結(jié)腸癌,卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌和胃癌(3-28%)。
WRN的依賴性與泛癌ANOVA中的MSI以及結(jié)腸癌和卵巢癌細(xì)胞系的分析密切相關(guān)。 大多數(shù)MSI的子宮內(nèi)膜和胃癌細(xì)胞系依賴于WRN; 然而,由于樣本量小,與MSI的關(guān)聯(lián)不顯著(對于胃)或未進(jìn)行測試。 MSI在許多其他腫瘤類型中是罕見的(<1%),例如腎,黑素瘤和前列腺癌,并且大多數(shù)(測試的5個中的4個)來自這些組織的MSI細(xì)胞系不依賴于WRN。 其他經(jīng)過測試的RecQ家族成員(BLM,RECQL和RECQL5)與MSI細(xì)胞系中的適應(yīng)性基因無關(guān)。 對MMR途徑基因的非同義突變,啟動子甲基化和純合缺失的集中分析證實(shí)了WRN依賴性與MLH1啟動子的高甲基化或MSH6突變之間的顯著關(guān)聯(lián); 以及表觀遺傳調(diào)節(jié)因子MLL2(也稱為KMT2D)的突變。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證WRN,我們進(jìn)行了基于CRISPR的共競爭測定,其中比較了WRN敲除與野生型細(xì)胞的相對適應(yīng)度。與來自結(jié)腸癌,卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌和胃癌的六種MSI細(xì)胞系中的野生型細(xì)胞相比,使用四種單獨(dú)sgRNA的WRN敲除降低了WRN敲除的適應(yīng)性。相比之下,來自這四種組織的所有微衛(wèi)星穩(wěn)定細(xì)胞系沒有差異。一致地,WRN在克隆形成測定中對MSI細(xì)胞具有選擇性的基礎(chǔ)。值得注意的是,WRN敲除對細(xì)胞適應(yīng)性具有有效影響,其效應(yīng)大小與核心適應(yīng)度基因相似。此外,我們從系統(tǒng)RNA干擾篩選中挖掘數(shù)據(jù)并確認(rèn)MSI癌細(xì)胞系中的WRN依賴性,并證實(shí)通過RNA干擾的WRN下調(diào)強(qiáng)烈地?fù)p害了MSI HCT116細(xì)胞中的生長,從而在正交實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中提供了驗(yàn)證。盡管MMR缺乏與WRN依賴性之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性,但在微衛(wèi)星穩(wěn)定的SW620細(xì)胞系中敲除MLH1并未誘導(dǎo)WRN依賴性;相反,HCT116細(xì)胞與含有MLH1和/或MSH3的染色體互補(bǔ)(以恢復(fù)其表達(dá)和糾正MMR缺陷) - 并不能恢復(fù)WRN敲除的效果。
為了確定適應(yīng)性損失效應(yīng)是否對WRN具有選擇性并確定藥物靶向的潛在策略,我們使用野生型或亞型Wrn的亞型(對我們使用的WRN sgRNA具有抗性)進(jìn)行功能性拯救實(shí)驗(yàn) )外切核酸酶(E78A)或解旋酶(R799C或T1052G)結(jié)構(gòu)域中的突變會損害蛋白質(zhì)功能。 野生型或核酸外切酶缺陷型Wrn的表達(dá)拯救了MSN細(xì)胞中WRN的敲除,而解旋酶缺陷型Wrn的表達(dá)導(dǎo)致無(R799C)或弱(T1052G)拯救。 因此, WRN的解旋酶活性是必需的,并且是可用于治療靶向的重要結(jié)構(gòu)域。
為了評估MSI細(xì)胞對WRN消耗的體內(nèi)敏感性,我們在HCT116細(xì)胞中開發(fā)了多西環(huán)素誘導(dǎo)型WRN sgRNA系統(tǒng)。 在小鼠中皮下移植表達(dá)WRN sgRNA的HCT116細(xì)胞后,用強(qiáng)力霉素治療導(dǎo)致已建立腫瘤的顯著生長抑制和增殖細(xì)胞數(shù)量的減少。 這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)WRN是維持MSI結(jié)腸直腸癌細(xì)胞體內(nèi)生長所必需的。
參考文獻(xiàn):
Behan F M, Iorio F, Picco G, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens[J]. Nature, 2019, 568(7753): 511.
哈佛大學(xué)對“癌細(xì)胞”的定義:“當(dāng)人體內(nèi)的某種細(xì)胞開始產(chǎn)生自主性,只管自己的需求,而不考慮其它細(xì)胞時,我們就把這種細(xì)胞稱之為癌細(xì)胞。” 另有醫(yī)學(xué)資料顯示,人體內(nèi)與生俱來就攜帶著癌細(xì)胞,也就是說人人身上都存在著癌細(xì)胞,但它與身體內(nèi)的其它細(xì)胞和睦相處,人也就安然無恙。如果出現(xiàn)某種意外,這種平衡被打破,癌細(xì)胞被激活,于是開始對其它好的細(xì)胞發(fā)動猛烈攻擊,逐漸擴(kuò)大地盤,等到它的勢力蔓延到不能控制,人體組織的機(jī)能便會出現(xiàn)危險,以致于死亡。我們把這種病稱之為“癌癥”。
不是癌細(xì)胞,而是說有的體細(xì)胞中含致癌基因,但同樣的,也會有抑癌基因,這兩種基因平時都處在靜息狀態(tài),但當(dāng)受到不良外界環(huán)境影響時,致癌基因被激活,表達(dá)產(chǎn)物增加,使細(xì)胞癌變,失去其的有限增殖性,也就是開始瘋長,
消耗人的身體營養(yǎng),并壓迫周圍組織造成損害。其實(shí),每天都會有細(xì)胞惡變,但數(shù)量少未累計到一定程度時,抑癌基因產(chǎn)物和人體防御機(jī)制可將其清除掉,所以患癌癥的人不是很多,另,癌基因的敏感性和數(shù)量受遺傳影響,所以同樣環(huán)境下,不同個體的癌的機(jī)率不同。
每個人身體上都存在癌細(xì)胞,只是有沒有被激活而已.少接觸刺激性的東西和環(huán)境.也因?yàn)槿说捏w質(zhì)不同而
現(xiàn)在不養(yǎng)生,將來養(yǎng)醫(yī)生。千萬別贏了事業(yè),輸了健康。關(guān)注我,學(xué)點(diǎn)老祖宗的養(yǎng)生知識,對您有益無害!
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