精準癌癥治療：上百個致癌突變-藥物組合被揭示

精準癌癥治療：上百個致癌突變-藥物組合被揭示

2016年08月16日訊 對癌癥進行精準醫(yī)療指的是，根據(jù)腫瘤中攜帶的特定基因突變，給予癌癥患者個性化的治療方案。隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展和液體活檢等診斷技術(shù)上的突破，醫(yī)生們越來越容易發(fā)現(xiàn)腫瘤中攜帶的基因突變。然而，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)的基因突變目前并沒有與之對應的靶向療法。

日前，加州大學圣地亞哥分校穆爾斯癌癥中心 （UCSD Moores Cancer Center） 的研究人員在這一問題上取得重大突破。他們找到了172種基因突變與藥物的組合，這些藥物能夠殺死攜帶對應基因突變的腫瘤細胞，但是對于不攜帶基因突變的健康細胞無害。這一重要成果發(fā)表于近期的《Molecular Cell》期刊上，可能成為未來癌癥精準療法的基礎(chǔ)。

大多數(shù)腫瘤中攜帶的基因突變行使的功能可以分為兩類：一類促進細胞生長，另一類防止細胞死亡。促進細胞生長的基因突變是很多療法的靶標，因為抑制了這些基因突變的功能就抑制了腫瘤細胞的生長。然而，靶向那些防止細胞死亡的基因突變就困難很多，因為這需要讓失活的腫瘤抑制基因恢復原來的功能。

因此，研究人員采取的方法是尋找與腫瘤抑制基因相互作用的另一個基因，當這兩個基因同時失活時會有選擇地殺死腫瘤細胞。這就是常說的合成致死（Synthetic Lethality） 現(xiàn)象。研究人員首先通過在酵母系統(tǒng)中的篩選找出21種藥物，這些藥物抑制的基因與酵母菌中對應的腫瘤抑制基因之間的相互作用會導致合成致死。然后，研究人員在人類腫瘤細胞中檢測這21種藥物與112種不同的腫瘤抑制基因突變之間的相互作用。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)了172種藥物與基因突變的組合，這些組合在酵母菌系統(tǒng)和人類腫瘤細胞系統(tǒng)中都能夠達到合成致死的效果。

在這其中，158種組合以前從來沒有被發(fā)現(xiàn)過。例如，Irinotecan是一種被美國FDA批準用于治療結(jié)腸癌的藥物。然而這項研究發(fā)現(xiàn)，它可能可以用來治療任何攜帶抑制RAD17功能的基因突變的腫瘤。UCSD的研究團隊希望，其它同行們能夠在其它癌癥模型中進一步測試這172種組合，因為單個實驗室是無法完成對所有組合的測試和研究的。

“我們?yōu)槠渌茖W家和腫瘤學家們建立了一個很重要的轉(zhuǎn)化型研究資源，”文章的聯(lián)合第一作者，UCSD穆爾斯癌癥中心的博士后John Paul Shen博士說：“那些能夠殺死腫瘤細胞的藥物與基因突變組合中很多種藥物已經(jīng)被FDA批準。這意味著，它們可以更迅速地進入臨床試驗。如果這些組合能夠在后來的測試中被驗證，腫瘤學家們將來會有很多癌癥精準療法的選擇?！?/p>

晚期肺腺癌基因檢測　量身訂「治」策略

臨床上的肺癌患者多無特定癥狀、易忽略，等到有癥狀出現(xiàn)就診時，卻多數(shù)已是晚期肺癌。一名近70歲的宋老先生，五年前因胸悶等呼吸道癥狀就醫(yī)檢查，就被確診為肺腺癌第四期，基因檢測屬于EGFR基因變異型，因此使用對應的標靶藥物來治療，目前病情控制良好，回診追蹤頻率從每二個禮拜一次延長至一個月一次。

肺腺癌可透過基因檢測來精準選擇藥物，讓肺腺癌患者有機會可以延長存活期。

高雄長庚紀念醫(yī)院肺癌團隊召集人王金洲醫(yī)師表示，在肺腺癌病人中，晚期者就占了七到八成；早期者僅占二、三成，大部分是接受過低劑量電腦斷層檢查，或是在其他科檢查、術(shù)前照X光片時意外檢查發(fā)現(xiàn)的。

王金洲醫(yī)師指出，肺癌屬于惡性腫瘤，在所有癌癥中死亡率最高、存活期短，而肺癌可分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌，非小細胞肺癌還可再細分為腺細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌與大細胞肺癌，其中，占國內(nèi)肺癌比例最大宗的就是腺細胞肺癌(肺腺癌)，約六到七成。

肺腺癌患者可透過基因檢測來精準選藥物　提升治療效果

肺腺癌的基因約有十幾種，臨床統(tǒng)計顯示，約有七成五肺腺癌患者為EGFR或ALK基因變異。在治療上，肺腺癌可透過基因檢測來精準選擇藥物，讓肺腺癌患者有機會可以延長存活期。目前無論是EGFR或是ALK基因變異型肺腺癌患者，皆有口服標靶藥物可使用，口服標靶藥物方便性高，患者擁有較好的生活品質(zhì)。若為EGFR 或ALK基因變異型肺腺癌，目前各有三種或兩種標靶藥物可使用，若是EGFR基因變異型者，醫(yī)師還會根據(jù)性別、哪一對基因突變、是否抽菸、有無腦部轉(zhuǎn)移等因素，來決定使用哪種標靶藥物；如果是基因無變異型患者，可使用化療加針劑標靶藥物來提升治療反應率！

王金洲醫(yī)師指出，肺癌屬于惡性腫瘤，在所有癌癥中死亡率最高、存活期短。

基因檢測打造肺腺癌個人化治療　提升癌友存活期

王金洲醫(yī)師補充說，值得一提的是宋老先生抗癌至今已五年，也因為宋老先生確診為肺腺癌時，有透過基因檢測來選擇對應藥物進一步積極治療，才能讓自己有更長的存活期！

因此王金洲醫(yī)師呼吁，只要是被確診為肺腺癌，都須接受基因檢測，確定是否為EGFR或ALK這二種基因變異型，如為基因變異型，即給予服用相對應的標靶藥物治療，如果為無基因變異型，則只能選擇傳統(tǒng)化療方式，或再搭配針劑標靶藥物來提升化療藥物的療效。肺癌已經(jīng)不像過去被視為絕癥那樣恐怖，透過藥物的治療可讓病情穩(wěn)定，因此癌友務必積極面對疾病，保持身心正能量以提高抵抗力，只要身心狀態(tài)維持良好，才有助于提高癌癥治療效果。

人體藥物實驗 發(fā)現(xiàn)癌細胞會進化躲避抗癌藥物

癌癥是臺灣10大死因排行第1名，在藥物開發(fā)的過程中，發(fā)現(xiàn)癌細胞會有不斷進化的特質(zhì)，去躲避藥物的作用，才產(chǎn)生了抗藥性。

癌癥是由癌細胞突變的隨機組合

肺癌可簡單分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。但其實癌癥是基因突變造成的，而每個癌癥突變的基因數(shù)目都不一樣，所以如果仔細探討起來，每個癌癥都不太一樣。在基因序列的研究指出，肺癌病人平均的突變基因數(shù)目約5千個，而不同癌細胞基因突變的隨機組合，使每個罹癌患者對于治療，都有不同的反應。

開發(fā)新藥須找到關(guān)鍵突變基因

而這么多不同的基因突變中，其實只有幾個突變是關(guān)鍵的，也就是掌握了關(guān)鍵的基因，就有機會開發(fā)較有效的抗癌藥物。例如在基因檢測上面發(fā)現(xiàn)，有1%的肺癌患者，是因為ALK基因突變造成的，所以如果能開發(fā)專門治療ALK基因突變的藥物，將可以有效治療這1%的肺癌患者。

全球知名的瑞士諾華藥廠，在開發(fā)新一代抗肺癌新藥時，就是特別對付突變的ALK基因，毒殺癌細胞，并且最近一年已被美國食品藥物管理局(FDA)批準，對于1%的肺癌有較佳的治愈效果，但在新的人體藥物臨床試驗的時候，就發(fā)現(xiàn)有很多癌細胞就進化了，原本的ALK基因消失不見了。

癌細胞會進化躲避抗癌藥物

光看組成DNA的堿基單元的突變機率只有1/400萬，細胞癌變的機率好像微乎其微，但若加上DNA無時無刻都在復制的條件，所得出來的結(jié)果就是基因隨時隨地都有可能突變，而諾華藥廠所開發(fā)的新一代抗肺癌新藥，在進行人體實驗時，發(fā)現(xiàn)原本致癌的ALK基因消失不見，但肺癌細胞還是不斷地生長和擴散，造成人類開發(fā)抗癌新藥的進展緩慢，常常花了20億美金加上了10年時間，還是不敵癌細胞進化躲避抗癌藥物的速度。

癌癥能治得好嗎

癌癥治愈的可能性較小，但是未來帶瘤生存，將癌癥變?yōu)槿缤难芤粯拥穆约膊∵€是有可能的。帶瘤生存逐漸成為患癌患者的優(yōu)選生存狀態(tài)，也就意味著癌癥≠死亡，也不是一味地追求無瘤生存！

癌癥1/3是可以預防的；1/3可以通過早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療治愈；1/3不能治愈，但可以通過適當?shù)闹委焷砜刂啤?/p>

據(jù)國家癌癥中心發(fā)的《2015年中國癌癥統(tǒng)計》預計，中國2015年新增430萬癌癥病例，癌癥的死亡病例超過280萬；由于腫瘤發(fā)病具有較強的隱匿性，超過七成的癌癥一發(fā)現(xiàn)就是中晚期階段，失去了手術(shù)治療的最佳時機。

隨著癌癥治療手段的多元化，除了手術(shù)、放療、化療等外，還有了靶向藥物治療、免疫療法等，讓癌癥病人的生存時間大大延長，生活質(zhì)量大大提高，對于他們而言帶瘤生存或許是一種更好地選擇。

什么是帶瘤生存？

帶瘤生存，簡言之，就是人體與腫瘤“和平共處”。

具體來說，帶瘤生存是指患者經(jīng)過規(guī)范化的抗腫瘤綜合治療后，常見的腫瘤相關(guān)癥狀（如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困難等）消失，腫瘤病灶穩(wěn)定不再擴散，病情長期維持并趨于好轉(zhuǎn)，同時患者擁有良好的體力狀況。換言之，機體免疫保護功能大于腫瘤擴散功能，使癌細胞長期“靜止”。

如果能將腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椴怀掷m(xù)增長、不侵襲轉(zhuǎn)移的細胞，那么即使體內(nèi)有癌細胞，也可以實現(xiàn)如同糖尿病、高血壓病一樣的帶病生存，患者可以“帶瘤生存”而不會危及生命。

“讓癌癥患者和家屬接受“帶瘤生存”至關(guān)重要，對于治療中晚期癌癥而言，這是一種比較務實的方法。”中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專委會常委、重慶市腫瘤醫(yī)院院長吳永忠教授表示：癌癥從本質(zhì)上來說是一種基因病，所有的癌癥均來源于基因突變，由遺傳基因突變及表觀遺調(diào)控共同作用而起，目前人類還無法使用藥物來扭轉(zhuǎn)這種基因的突變、將體內(nèi)的癌細胞“趕盡殺絕”。實現(xiàn)患者的長期“帶瘤生存”，與腫瘤“和平共處”對于中晚期患者而言也是一種務實的選擇。

無癌生存真的正確嗎？

很多患者及其家屬都積極的追求“無癌生存”！這對于很多早期的腫瘤患者來說，通過手術(shù)切除達到臨床治愈的效果是非常有可能的。但對于一些中晚期患者或者不適宜手術(shù)、放化療的患者，追求“無癌生存”很可能無法獲得更好的腫瘤治療效果，還有可能會引發(fā)一些并發(fā)癥，出現(xiàn)“生命不息，化療不止，死而后已”的慘痛局面?！叭绻е涯[瘤細胞斬盡殺絕才算治好’的理念不放，則往往導致過度治療。

事實上，不是手術(shù)范圍越大，放化療做的越多，癌癥就越能得到根治。手術(shù)只能切除肉眼看得見的實體瘤，對于血液和淋巴中的癌細胞卻無能為力；放化療總有效率不足60%，且效果逐次遞減，三次后不足10%，毒副作用卻一次比一次大。過度治療往往容易使患者免疫力低下，令癌細胞卷土重來，造成“癌消人去”的兩難局面。

癌癥治療的目的到底是什么?是不擇手段的將癌細胞“斬盡殺絕”，還是拯救病人生命，讓病人有質(zhì)量的活下去?盲目追求治愈只會適得其反，縮短癌癥患者的生存期，降低其生存質(zhì)量。

帶瘤生存能存活多久？

早期患者和晚期患者是決然不同的，但隨著研究和治療的深入，兩者生存時間都在不斷延長。

對于早期腫瘤患者而言，其預后主要取決于是否及時采取了恰當?shù)闹委熓侄巍Ｈ缭缙谀[瘤癌腫較小，未發(fā)生擴散轉(zhuǎn)移，其最為有效的治療手段為手術(shù)切除，早期的腸癌、乳腺癌甚至可以通過手術(shù)達到根治目的，而早期肺癌切除后的5年生存率也可達60-90％，術(shù)后可一定時間內(nèi)采取放化療、中醫(yī)藥等治療手段以防止復發(fā)。

對于中晚期患者而言，其預后主要取決于治療方法是否得當及病人的身體狀況。如中晚期肺癌的治療方法主要有放化療及中醫(yī)藥治療。

70-80%的患者在放、化療后癥狀得以減輕，腫瘤會在一定程度上得到抑制。以往認為生存期不超過半年的IV期肺癌患者經(jīng)過綜合治療后，其中位生存期也逐漸延長至12-15個月，乃至更長了；而全球范圍內(nèi)，內(nèi)分泌治療有效的乳腺癌都已經(jīng)開始統(tǒng)計十年生存率。

癌癥化學預防與帶瘤生存

帶瘤生存，不是放棄治療，不是消極治療，而是要選擇適合患者的治療方式。

在癌變的早期或癌細胞形成過程中，利用毒性較低的天然或合成化學物質(zhì)抑制前體化合物形成真正的致癌物，并阻止其與細胞內(nèi)的大分子如DNA、RNA或蛋白質(zhì)發(fā)生接觸和反應，直至將其完全排出體外；或通過逆轉(zhuǎn)、阻斷或延遲癌癥發(fā)生的各個階段從而降低惡性腫瘤發(fā)生的危險，是預防、抑制或逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生的重要策略。這一過程即所謂的“癌癥的化學預防”。

癌癥化學預防憑借其優(yōu)勢，如抑制細胞增殖、血管增生、炎癥的發(fā)生等，貫穿癌癥發(fā)生發(fā)展的整個過程，防止癌癥的發(fā)生發(fā)展，增強帶瘤生存的質(zhì)量。

最新一項華盛頓州立大學研究人員完成的研究證實超過40個植物來源的化合物可以開啟減緩癌細胞擴散的基因。華盛頓州立大學教授Gary Meadows等人表示：癌細胞的擴散是最常見的疾病致命，飲食、營養(yǎng)成分和植物來源的化學品的出現(xiàn)開辟了許多攻擊癌癥的途徑，我們一直在尋找一個神奇的抗癌“武器”來抗擊癌癥。

研究人員在PubMed醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫中花了很長時間，以確定營養(yǎng)物質(zhì)和轉(zhuǎn)移抑制基因的概念。最后，他確定出了幾十種物質(zhì)對許多癌癥轉(zhuǎn)移抑制基因有影響。其中，幾種植物化學物質(zhì)對癌細胞發(fā)揮抗增殖，抗遷移和抗侵襲作用，可被認為是癌癥的輔助治療。

姜黃素

姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學成分，其中，姜黃約含3%～6%，是植物界很稀少的具有二酮的色素，為二酮類化合物。姜黃素的體外抗癌潛力在于其通過調(diào)節(jié)癌細胞中許多下游信號傳導途徑來降低氧化應激的能力。

在化學誘導的癌癥動物模型中，姜黃素的化學預防潛力也有記載。姜黃素已被證明能夠調(diào)節(jié)ROS解毒過程中的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子——Keap / Nrf2信號通路，從而在癌癥的化學預防和治療中發(fā)揮重要作用。

EGCG

流行病學研究表明，綠茶具有降低癌癥風險的潛力。EGCG是一種天然的化療藥物，是綠茶中主要的活性兒茶素，具有抗氧化和抗炎的特性。在體內(nèi)以及體外研究中，綠茶多酚的抗氧化性能的化學預防潛力已經(jīng)被證實。

此外，EGCG在癌癥預防和癌癥治療的臨床試驗中也取得了顯著的成功。在意大利進行的一項II期臨床試驗顯示，綠茶兒茶素的攝入明顯延緩了前列腺癌高級別上皮內(nèi)瘤變患者的前列腺癌的出現(xiàn)。

蘿卜硫素

十字花科蔬菜，如西蘭花，芽甘藍，卷心菜和花椰菜含有豐富的硫代葡萄糖苷，可以內(nèi)源性轉(zhuǎn)化為異硫氰酸酯，如異硫氰酸苯乙酯（PEITC）。流行病學證據(jù)表明，攝入十字花科蔬菜與降低乳房癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌等的風險具有相關(guān)性。此外，科學家已經(jīng)證實，食用花椰菜可減少吸煙者吸煙引起的DNA損傷。

Meadows說，研究首先證實有很多天然化合物幫助我們身體減緩或阻止癌細胞的擴散，對于癌癥是否會蔓延是非常重要的。

癌癥只是一種慢性病，就像高血壓、糖尿病、心血管疾病一樣。而且，大部分癌癥的發(fā)生是一個長期、漸進的過程，從正常細胞演變?yōu)榘┘毎€有很長的路。帶瘤生存并意味著不治療、消極治療，是指要選擇合適的治療方式。如果能夠通過外科切除、放療等其他治療方法實現(xiàn)臨床治愈的，當然首選治愈了。

將姜黃素應用于癌癥化學預防藥物研究的產(chǎn)品艾易克（姜黃素復合片）是以多種天然植物化合物復配組合而成。其中的姜黃素在多項體內(nèi)外實驗中證實具有抗腫瘤以及與化療藥物聯(lián)合使用具有減毒增效的作用，對于癌癥患者具有一定的輔助治療作用。由于姜黃素的安全性，可以長期使用。

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