Nat,Commun：?jiǎn)拘殉了木奕恕录夹g(shù)讓沉默的X染色體重新激活

Nat,Commun：?jiǎn)拘殉了木奕恕录夹g(shù)讓沉默的X染色體重新激活

2016年08月18日訊 大多數(shù)分子生物學(xué)家都在尋找如何開(kāi)啟或調(diào)節(jié)單基因表達(dá)的方法。來(lái)自英國(guó)MRC臨床科學(xué)中心的科學(xué)家們最近取得了一項(xiàng)新進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)了喚醒女性體細(xì)胞中被沉默的X染色體的新方法。

當(dāng)一個(gè)“正?！奔?xì)胞重新回到干細(xì)胞狀態(tài)，就會(huì)出現(xiàn)一些失活的基因發(fā)生重新激活。臨床科學(xué)中心的科學(xué)家們?cè)谶M(jìn)行體細(xì)胞重編程過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了該過(guò)程中出現(xiàn)的一些最早期事件。準(zhǔn)確理解這一切如何發(fā)生能夠幫助產(chǎn)生更多可用于治療的干細(xì)胞。

在發(fā)育過(guò)程中干細(xì)胞會(huì)逐漸發(fā)生命運(yùn)決定形成具有特定功能的不同細(xì)胞，在這一過(guò)程中一些不再需要表達(dá)的基因會(huì)被關(guān)閉?？茖W(xué)家們利用重編程技術(shù)逆轉(zhuǎn)了這一過(guò)程，不僅重新開(kāi)啟了被沉默的X染色體上的部分基因表達(dá)，還首次發(fā)現(xiàn)了這一過(guò)程中發(fā)生的一些最早期事件。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上。

人類的X和Y染色體上攜帶了決定性別的遺傳信息。男性細(xì)胞內(nèi)存在一條X染色體和一條Y染色體，而女性細(xì)胞內(nèi)存在兩條X染色體。女性細(xì)胞只需要一條激活的X染色體，使用兩個(gè)X染色體就意味著會(huì)有額外的一組基因發(fā)生激活。為了避免這種情況，細(xì)胞會(huì)隨機(jī)關(guān)閉一條X染色體。研究人員對(duì)如何開(kāi)啟這條關(guān)閉的X染色體進(jìn)行了研究。

想要實(shí)現(xiàn)重編程就要抹除DNA上的表觀遺傳標(biāo)記，為了達(dá)到這一目的，研究人員開(kāi)發(fā)了一種新技術(shù)，他們將包含一條失活X染色體的人類女性皮膚細(xì)胞與來(lái)自小鼠胚胎的一個(gè)干細(xì)胞融合在一起，誘導(dǎo)人類皮膚細(xì)胞發(fā)生重編程。

由于小鼠干細(xì)胞包含了對(duì)分化細(xì)胞進(jìn)行重編程所需的各種生物學(xué)因子，這些因子會(huì)進(jìn)入人類細(xì)胞的細(xì)胞核開(kāi)始清除表觀遺傳標(biāo)記物，讓已經(jīng)關(guān)閉的基因重新激活。在研究過(guò)程中研究人員繪制了這些表觀遺傳學(xué)變化的時(shí)間線。

研究人員表示兩個(gè)細(xì)胞核的融合是一個(gè)非常關(guān)鍵的事件。通過(guò)觀察融合前后發(fā)生的變化，科學(xué)家們開(kāi)始尋找可能影響細(xì)胞重編程并重新激活X染色體的關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)制。

經(jīng)過(guò)研究他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)分子，XIST（X-inactive specific transcript）和H3K27me3，在細(xì)胞核融合前后發(fā)生了重要變化。在正常細(xì)胞中這兩個(gè)分子可以幫助對(duì)X染色體進(jìn)行沉默，它們包裹著DNA防止特定基因發(fā)生激活，使其保持關(guān)閉。研究人員證明當(dāng)皮膚細(xì)胞開(kāi)始發(fā)生重編程，這些標(biāo)記物會(huì)在基因開(kāi)啟之前從染色體上消失。

但是研究人員也發(fā)現(xiàn)在上述重編程過(guò)程中，被沉默的X染色體上并非所有的基因都被喚醒。只有一部分基因被重新激活，許多基因仍處于沉默狀態(tài)。“我們需要知道導(dǎo)致這種差異產(chǎn)生的原因。”研究人員這樣說(shuō)道。

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