2016年08月22日訊 自從1985年發(fā)現(xiàn)朊蛋白(prion)基因以來(lái),它對(duì)神經(jīng)元的作用及生物學(xué)影響一直是個(gè)謎?!白罱K,我們發(fā)現(xiàn)了朊蛋白的明確功能,揭示出與特異的受體結(jié)合,它們對(duì)神經(jīng)的長(zhǎng)期完整性負(fù)責(zé),”蘇黎世大學(xué)與蘇黎世大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)病理學(xué)研究所Adriano Aguzzi教授說(shuō)。因此,發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上的這項(xiàng)研究,闡明了困擾研究人員30多年,最終未獲得答案的一個(gè)問(wèn)題。
朊蛋白是一種危險(xiǎn)的病原體,可引發(fā)人類(lèi)和動(dòng)物致命的腦退化。在上世紀(jì)90年代,他們導(dǎo)致了俗稱為瘋牛病的牛海綿狀腦?。˙ovine Spongiform Encephalopathy,BSE)疫情。在人類(lèi),它們可 引起克雅氏病和其他致命且無(wú)法醫(yī)治的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。并且,我們知道傳染性朊蛋白是由定位在神經(jīng)元細(xì)胞膜中一種正常朊蛋白PrPC的缺陷性折疊形式所構(gòu)成。傳染性朊蛋白通過(guò)劫持PrPC,將它轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾膫魅拘噪玫鞍讈?lái)進(jìn)行繁殖。
長(zhǎng)期以來(lái)人們都不清楚,為什么我們?nèi)祟?lèi)的神經(jīng)元中會(huì)有一種不發(fā)揮任何明顯作用,然而卻可能非常危險(xiǎn)的蛋白。Aguzzi花了幾十年時(shí)間來(lái)研究這一問(wèn)題,驗(yàn)證缺失PrPC基因的動(dòng)物能抵抗朊蛋白病這一理論。但是如果朊蛋白失活,會(huì)對(duì)機(jī)體造成什么影響呢?
幾年前,Aguzzi和他的研究小組發(fā)現(xiàn)缺失PrPC基因的小鼠會(huì)罹患一種慢性外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病(Nature揭示致病蛋白的毒性開(kāi)關(guān))。原因在于,敏感神經(jīng)纖維周?chē)脑S旺細(xì)胞(Schwann cell)不再形成保護(hù)神經(jīng)元的絕緣層。由于這一絕緣髓鞘缺陷,外周神經(jīng)發(fā)生病變,有可能導(dǎo)致肌肉運(yùn)動(dòng)障礙和癱瘓。
研究人員現(xiàn)在在實(shí)驗(yàn)室中更進(jìn)一步:在新研究中,Alexander Küffer和Asvin Lakkaraju闡明了當(dāng)缺失朊蛋白PrPC時(shí)外周神經(jīng)受損的原因。他們發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元生成的PrPC通過(guò)一種叫做Gpr126的受體??吭谠S旺細(xì)胞上的機(jī)制。如果這一朊蛋白和受體一起發(fā)揮作用,一種調(diào)控細(xì)胞中化學(xué)互作,對(duì)于神經(jīng)保護(hù)性髓鞘至關(guān)重要的特殊信使物質(zhì)(cAMP)會(huì)增加。Gpr126屬于“G蛋白偶聯(lián)受體”大家族,這一受體家族與許多生理過(guò)程和疾病有關(guān)聯(lián)。
這一研究發(fā)現(xiàn)解開(kāi)了長(zhǎng)期以來(lái)讓神經(jīng)學(xué)家們感到困惑的一個(gè)重要問(wèn)題,指出了未來(lái)在醫(yī)院中的一些應(yīng)用。Aguzzi說(shuō):“如果你想完全失活朊蛋白PrPC潛在地治療克雅氏病,你需要知道未來(lái)對(duì)于神經(jīng)的潛在副作用。”此外,當(dāng)前揭示出的分子水平上的PrPC效應(yīng)有可能促成治療周?chē)窠?jīng)病變的新方法。目前,對(duì)于這些慢性的、令人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)疾病只有極其有限的治療方案。
朊蛋白是一種非常特殊的蛋白,它們能誘導(dǎo)其他蛋白發(fā)生同樣的折疊錯(cuò)誤,實(shí)現(xiàn)自我繁殖。朊蛋白可以在細(xì)胞(尤其是神經(jīng)細(xì)胞)中形成干擾性的聚集體,這種聚集體高度穩(wěn)定,會(huì)導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡。垂死細(xì)胞釋放出的朊蛋白能夠進(jìn)入其他細(xì)胞,造成傳染。這種蛋白不僅可以引發(fā)瘋牛病,還和多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān),包括阿爾茨海默癥、帕金森癥和亨廷頓舞蹈病。2015年,諾貝爾獎(jiǎng)得主,哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Eric Kandel教授實(shí)驗(yàn)室在Neuron和Cell Reports雜志上連續(xù)發(fā)文指出,朊蛋白是小鼠維持長(zhǎng)期記憶的關(guān)鍵,這一機(jī)制很可能也存在于其他哺乳動(dòng)物中。
在釀酒行業(yè)中“發(fā)酵停滯”是一個(gè)令人頭疼的老問(wèn)題,本應(yīng)當(dāng)忙著將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)榫凭投趸嫉慕湍柑崆傲T工,結(jié)果剩下的糖都被破壞性的細(xì)菌吃掉了??茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn),朊蛋白在這一過(guò)程中起到了重要的作用。朊蛋白是一種異常折疊的可復(fù)制蛋白,酒里的細(xì)菌能通過(guò)朊蛋白起作用,在不改變酵母DNA的情況下使酵母發(fā)生可遺傳的代謝改變。他們認(rèn)為,這是拉馬克式遺傳的一個(gè)活生生的例子。
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