新型成像技術(shù)或可對(duì)大腦化學(xué)信號(hào)實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(腦成像原理)

新型成像技術(shù)或可對(duì)大腦化學(xué)信號(hào)實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測

2016年08月27日訊 近日，來自國外的神經(jīng)科學(xué)家開發(fā)了一種新方法，可以實(shí)時(shí)觀察大腦中化學(xué)信使的水平起伏狀況，同時(shí)研究者們還能夠觀察到當(dāng)小鼠對(duì)聲音產(chǎn)生反應(yīng)流口水時(shí)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的激增，就像巴浦洛夫的狗一樣，一聽到鈴響，就會(huì)分泌唾液。

這項(xiàng)研究發(fā)表在8月22日在費(fèi)城舉辦的美國化學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上，研究人員利用這種新技術(shù)就可以幫助闡明神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜語言，最終或?qū)椭茖W(xué)家們更好地理解大腦的回路。大腦的電涌現(xiàn)象很容易去追蹤，但檢測驅(qū)動(dòng)這一活性產(chǎn)生的化學(xué)信號(hào)卻非常困難，即在大腦細(xì)胞和促使大腦細(xì)胞激活之間循環(huán)的神經(jīng)遞質(zhì)，來自MIT的研究者M(jìn)ichael Strano指出，這是大腦中所隱藏的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，我們需要利用工具去揭開它神秘的面紗。

在大腦的很多結(jié)構(gòu)中，神經(jīng)遞質(zhì)都可以在不能檢測到的極低水平下存在，通常情況下，研究者通過抽取神經(jīng)元之間流動(dòng)的液體并且在實(shí)驗(yàn)室中分析其內(nèi)容，來監(jiān)測大腦神經(jīng)遞質(zhì)的水平，但這種技術(shù)并不能實(shí)時(shí)測定神經(jīng)遞質(zhì)的活性。另外一種選擇就是將金屬探針插入到神經(jīng)元之間的空間中來測定當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)接觸金屬探針時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)所產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)，但這種探針不能有效區(qū)分在結(jié)構(gòu)上相似的分子，比如多巴胺等，多巴胺主要參與機(jī)體的愉悅感和獎(jiǎng)懲機(jī)制，而去甲腎上腺素則參與機(jī)體警覺度的表現(xiàn)。

熒光安裝（Fluorescence fix）

今年5月份，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究者Paul Slesinger和加利福尼亞大學(xué)的David Kleinfeld通過研究報(bào)道了一種新方法，該方法可以制造出遺傳修飾化的人類細(xì)胞，而這些修飾后的細(xì)胞則能夠產(chǎn)生用于神經(jīng)遞質(zhì)的人工受體，這些受體都被連接上熒光分子，以便當(dāng)特殊的神經(jīng)遞質(zhì)與其結(jié)合時(shí)細(xì)胞就會(huì)被點(diǎn)亮。

研究者將名為CNiFERs的細(xì)胞植入到13只小鼠的大腦中，CNiFERs細(xì)胞即為基于神經(jīng)遞質(zhì)熒光工程化受體開發(fā)的細(xì)胞，隨后研究者在小鼠頭蓋骨上開口完全暴露出小鼠的大腦組織，并且將透明的覆蓋物置于開口處，以便他們可以更加清楚地通過顯微鏡實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞的點(diǎn)亮過程。

在5天的時(shí)間里，在給予小鼠糖治療之前研究者通過制造聲音來追蹤小鼠，當(dāng)小鼠聽到聲音后很快就會(huì)學(xué)會(huì)分泌唾液；每天研究者都會(huì)記錄來自小鼠大腦中的光信息，從而確定小鼠大腦中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的準(zhǔn)確時(shí)間；這樣一來研究者就實(shí)現(xiàn)了首次觀察到小鼠在聽到聲音后大腦中多巴胺信號(hào)水平的激增。

去甲腎上腺素是一種參與機(jī)體警覺反應(yīng)的分子，同時(shí)其還被認(rèn)為在機(jī)體學(xué)習(xí)過程中水平會(huì)不斷增加，但研究者從來沒有實(shí)時(shí)地實(shí)現(xiàn)過從多巴胺中有效區(qū)分去甲腎上腺素，通過對(duì)CNiFERs細(xì)胞進(jìn)行工程化操作使其對(duì)每一種神經(jīng)遞質(zhì)都變得特殊，研究者Slesinger和Kleinfeld就通過研究首次發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素的水平隨著聲音發(fā)生后在可變的時(shí)間內(nèi)會(huì)達(dá)到峰值，而且不會(huì)隨著個(gè)體的訓(xùn)練而發(fā)生改變，這就表明，神經(jīng)遞質(zhì)或許會(huì)對(duì)其它因素或行為反應(yīng)產(chǎn)生響應(yīng)。

利用針對(duì)兩種神經(jīng)遞質(zhì)的CNiFERs分離細(xì)胞進(jìn)行研究或許最終可以幫助揭示，是否去甲腎上腺素在個(gè)體學(xué)習(xí)和成癮過程中扮演重要角色，以及是否靶向作用去甲腎上腺素的藥物能夠改變機(jī)體的行為。

映射方法（Mapping methods）

研究者Strano說道，這種新技術(shù)或許可以改善當(dāng)前的方法，因?yàn)槠淠軌蛑苯訉?duì)神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行定量，從而代替了通過效應(yīng)來計(jì)算神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法，而新方法能夠幫助我們進(jìn)行最純粹的檢測。但研究者擔(dān)心的是，遺傳修飾的細(xì)胞或許和天然細(xì)胞的行為不太一樣，如今Strano的實(shí)驗(yàn)室正在對(duì)一系列納米管進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)這些納米管遇到大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)時(shí)其就能夠跨越血腦屏障并且發(fā)光。

但來自加利福尼亞大學(xué)的研究者Lin Tian認(rèn)為，這種技術(shù)的用途或許有限，CNiFERs可以幫助闡明是否諸如多巴胺等分子的總體水平是上升狀態(tài)還是下降狀態(tài)，但其卻并不能幫助揭示神經(jīng)元是發(fā)送信號(hào)還是接受信號(hào)，這對(duì)于繪制復(fù)雜交錯(cuò)的大腦回路無疑是非常困難的。相反，Lin Tian和其同事目前正在對(duì)細(xì)菌的蛋白進(jìn)行修飾以便修飾后的細(xì)菌蛋白能夠結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)并且發(fā)光，而且這種技術(shù)足夠精確以至于能夠檢測出兩個(gè)神經(jīng)元之間單個(gè)間隙中的谷氨酸鹽信號(hào)分子，從而幫助揭示具體參與該過程的確切細(xì)胞的存在。

研究者Tian說道，CNiFERs或許對(duì)于基于氨基酸的神經(jīng)肽類非常有用，比如食欲肽（orexin），其主要參與機(jī)體的睡眠和藥物尋求行為，利用一些化學(xué)技術(shù)很難檢測這些大型分子，如今研究者們正在對(duì)CNiFERs及其它的神經(jīng)肽類進(jìn)行研究。

所有研究者都想盡力去擴(kuò)大能夠被檢測到的神經(jīng)遞質(zhì)的目錄，研究者Kleinfeld說道，CNiFERs或許并不太可能被用于人類機(jī)體試驗(yàn)中，因?yàn)閷⒓?xì)胞植入到大腦中非常危險(xiǎn)，但CNiFERs或許可以被用來檢測藥物是否在小鼠機(jī)體內(nèi)能夠正常工作，同時(shí)其還能夠足夠敏感地檢測大腦的功能異常。

腦成像原理

腦成像就是通過最新技術(shù)使得神經(jīng)科學(xué)家可以“看到活體腦的內(nèi)部”。

在單一的平面，利用X線旋轉(zhuǎn)照射大腦，由于不同的大腦組織對(duì)X線的吸收能力不同，因而可以構(gòu)建出大腦斷層面的影像；堆疊每一層的大腦掃描圖像，我們就可以構(gòu)建大腦的立體影像。

CT技術(shù)屬于結(jié)構(gòu)成像技術(shù)，它只能用于觀察大腦的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而不能用于觀察大腦的動(dòng)態(tài)功能。雖然CT圖像的分辨率不高，但足夠?qū)⒋竽X的主要結(jié)構(gòu)進(jìn)行可視化，因此可以用于觀察大腦腫瘤。

MRI和CT一樣。MRI的大致原理是當(dāng)把物體放置在磁場中，用適當(dāng)?shù)碾姶挪ㄕ丈渌?，就可以改變氫原子（也可以選擇其他原子，比如氧原子）的旋轉(zhuǎn)排列方向，使之共振，然后我們就可以分析該過程中釋放的電磁波。

由于大腦中各種組織間含水比例不同，即含氫核數(shù)的多少不同，因此不同組織間核磁共振信號(hào)強(qiáng)度之間存在差異，利用這種差異作為特征量，就可以把各種組織分開。與CT類似，MRI也可以用于檢測大腦結(jié)構(gòu)以及觀察組織中的腫瘤。

CT和MRI之間沒有絕對(duì)的優(yōu)劣之分，在某些場合它們可以互補(bǔ)使用從而彌補(bǔ)各自的不足。

彌散張量成像的追蹤技術(shù)

以往有關(guān)大腦白質(zhì)纖維束（white matter fiber ，WMF）的研究主要依賴于活體動(dòng)物的大腦組織或尸體解剖研究。常規(guī)的磁共振成像如 T2WI、FLAIR、MT (magnetization transfer imaging )圖像雖然可以顯示大腦白質(zhì)和灰質(zhì)之間的差別，但這些成像方法不能顯示大腦白質(zhì)纖維的走行方向，因此也就不能提供完全的白質(zhì)纖維的解剖信息。DTI反映了 WMF 中水分子彌散的方向依賴特性，其 FA 圖像可以顯示大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)和各向異性特征，如顯示內(nèi)囊、胼胝體、外囊等結(jié)構(gòu)。但 DTI 不能提供相鄰體素之間白質(zhì)纖維是如何連接的。隨著計(jì)算機(jī)軟件的不斷開發(fā)和利用，人們利用 DTI 所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行大腦白質(zhì)纖維成像，此即為彌散張量纖維束成像（diffusion tensor tractography，DTT），DTT 是 DTI 技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，它可以辨認(rèn)大腦內(nèi)的特殊纖維通道及其相互之間的連接。由于 DTT 是新近應(yīng)用的磁共振彌散成像技術(shù)，其名稱尚欠統(tǒng)一，例如有稱為纖維跟蹤技術(shù)（fiber tracking）或白質(zhì)纖維束成像（tractography）等。
盡管存在很多的計(jì)算方法，但其總的原則就是使含有相同軸索的體素之間進(jìn)行連接。到2015年，3D 白質(zhì)纖維束成像大致可分為兩種方法：一種為線形擴(kuò)展法（line propagation techniques）該方法是將局部張量信息作為擴(kuò)展的一個(gè)步驟；另一方法為能量最小法（energy minimization techniques），其法為應(yīng)用最小的能量發(fā)現(xiàn)兩個(gè)預(yù)先設(shè)定的象素之間的最佳通道，又可分為兩種，快速行進(jìn)法（fast marching technique，F(xiàn)MT）和模擬退火法（simulated annealing approach，SAA）。
DTT 成像的基本原理是假設(shè)彌散張量成像中的最大本征值λ1代表局部占優(yōu)勢的纖維軸索的走行方向。Mori 等最早于 1999 年利用動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，成功的顯示了大腦白質(zhì)纖維的 3D 結(jié)構(gòu)。 對(duì)活體纖維跟蹤尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，DTI是活體顯示神經(jīng)纖維束軌跡的唯一方法。因?yàn)榻M織標(biāo)本在進(jìn)行解剖、冷凍、脫水、固定、切片和溶解等處理過程中，其微觀結(jié)構(gòu)必然發(fā)生變化，進(jìn)而產(chǎn)生幾何變形，應(yīng)用組織學(xué)方法在體外驗(yàn)證活體跟蹤結(jié)果有很大難度。同時(shí)，彌散加權(quán)成像因電渦流引起的配準(zhǔn)不良、被檢查者運(yùn)動(dòng)引起的偽影和磁敏感性所致的信號(hào)丟失等均可影響計(jì)算結(jié)果，產(chǎn)生不利影響。盡管其中許多問題已經(jīng)得到改善，但是仍然存在較大的局限性。
部分容積效應(yīng)也是影響跟蹤結(jié)果可靠性的重要因素。由于用于纖維跟蹤的彌散張量是體素平均值。在纖維方向一致的各向異性組織中，利用最大本征向量可以對(duì)微觀纖維方向進(jìn)行準(zhǔn)確地估計(jì)。但纖維分布方向不一致時(shí)，我們所測到的MR信號(hào)以一個(gè)復(fù)雜的方式取決于組織的構(gòu)筑。最大本征向量僅與體素內(nèi)平均纖維方向相一致。如果體素內(nèi)含有彎曲的纖維束，可通過減小體素加以改善。如果體素內(nèi)含有兩種或兩種以上的組分，如犬牙交錯(cuò)的不同纖維組分，通過減小體素也無法解決該問題。當(dāng)不同纖維束在同一體素內(nèi)交叉、緊貼、分支或融合時(shí)，根據(jù)張量域計(jì)算出的纖維束軌跡將不能反映纖維束的真實(shí)軌跡。這一問題可以通過使用高角度分辨率(angular resolution)和高b值彌散梯度采樣方案得到部分解決。
噪聲也可對(duì)纖維跟蹤產(chǎn)生不利影響。首先，它可引起對(duì)本征向量錯(cuò)誤地分類，可導(dǎo)致計(jì)算的軌跡突然發(fā)生90度偏離，從而引起軌跡跳躍到另一條纖維束上。即使在本征向量分類正確的情況下，數(shù)據(jù)中的噪聲也可以引起本征向量分布的發(fā)散，導(dǎo)致跟蹤結(jié)果偏離真實(shí)軌跡。而且，由于噪聲的影響，即使在同樣條件下獲得的MRI數(shù)據(jù)也無法產(chǎn)生完全相同的軌跡。

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