2016年08月27日訊 近日,來自國外的神經(jīng)科學(xué)家開發(fā)了一種新方法,可以實(shí)時(shí)觀察大腦中化學(xué)信使的水平起伏狀況,同時(shí)研究者們還能夠觀察到當(dāng)小鼠對(duì)聲音產(chǎn)生反應(yīng)流口水時(shí)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的激增,就像巴浦洛夫的狗一樣,一聽到鈴響,就會(huì)分泌唾液。
這項(xiàng)研究發(fā)表在8月22日在費(fèi)城舉辦的美國化學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上,研究人員利用這種新技術(shù)就可以幫助闡明神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜語言,最終或?qū)椭茖W(xué)家們更好地理解大腦的回路。大腦的電涌現(xiàn)象很容易去追蹤,但檢測驅(qū)動(dòng)這一活性產(chǎn)生的化學(xué)信號(hào)卻非常困難,即在大腦細(xì)胞和促使大腦細(xì)胞激活之間循環(huán)的神經(jīng)遞質(zhì),來自MIT的研究者M(jìn)ichael Strano指出,這是大腦中所隱藏的信號(hào)網(wǎng)絡(luò),我們需要利用工具去揭開它神秘的面紗。
在大腦的很多結(jié)構(gòu)中,神經(jīng)遞質(zhì)都可以在不能檢測到的極低水平下存在,通常情況下,研究者通過抽取神經(jīng)元之間流動(dòng)的液體并且在實(shí)驗(yàn)室中分析其內(nèi)容,來監(jiān)測大腦神經(jīng)遞質(zhì)的水平,但這種技術(shù)并不能實(shí)時(shí)測定神經(jīng)遞質(zhì)的活性。另外一種選擇就是將金屬探針插入到神經(jīng)元之間的空間中來測定當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)接觸金屬探針時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)所產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng),但這種探針不能有效區(qū)分在結(jié)構(gòu)上相似的分子,比如多巴胺等,多巴胺主要參與機(jī)體的愉悅感和獎(jiǎng)懲機(jī)制,而去甲腎上腺素則參與機(jī)體警覺度的表現(xiàn)。
熒光安裝(Fluorescence fix)
今年5月份,來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究者Paul Slesinger和加利福尼亞大學(xué)的David Kleinfeld通過研究報(bào)道了一種新方法,該方法可以制造出遺傳修飾化的人類細(xì)胞,而這些修飾后的細(xì)胞則能夠產(chǎn)生用于神經(jīng)遞質(zhì)的人工受體,這些受體都被連接上熒光分子,以便當(dāng)特殊的神經(jīng)遞質(zhì)與其結(jié)合時(shí)細(xì)胞就會(huì)被點(diǎn)亮。
研究者將名為CNiFERs的細(xì)胞植入到13只小鼠的大腦中,CNiFERs細(xì)胞即為基于神經(jīng)遞質(zhì)熒光工程化受體開發(fā)的細(xì)胞,隨后研究者在小鼠頭蓋骨上開口完全暴露出小鼠的大腦組織,并且將透明的覆蓋物置于開口處,以便他們可以更加清楚地通過顯微鏡實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞的點(diǎn)亮過程。
在5天的時(shí)間里,在給予小鼠糖治療之前研究者通過制造聲音來追蹤小鼠,當(dāng)小鼠聽到聲音后很快就會(huì)學(xué)會(huì)分泌唾液;每天研究者都會(huì)記錄來自小鼠大腦中的光信息,從而確定小鼠大腦中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的準(zhǔn)確時(shí)間;這樣一來研究者就實(shí)現(xiàn)了首次觀察到小鼠在聽到聲音后大腦中多巴胺信號(hào)水平的激增。
去甲腎上腺素是一種參與機(jī)體警覺反應(yīng)的分子,同時(shí)其還被認(rèn)為在機(jī)體學(xué)習(xí)過程中水平會(huì)不斷增加,但研究者從來沒有實(shí)時(shí)地實(shí)現(xiàn)過從多巴胺中有效區(qū)分去甲腎上腺素,通過對(duì)CNiFERs細(xì)胞進(jìn)行工程化操作使其對(duì)每一種神經(jīng)遞質(zhì)都變得特殊,研究者Slesinger和Kleinfeld就通過研究首次發(fā)現(xiàn),去甲腎上腺素的水平隨著聲音發(fā)生后在可變的時(shí)間內(nèi)會(huì)達(dá)到峰值,而且不會(huì)隨著個(gè)體的訓(xùn)練而發(fā)生改變,這就表明,神經(jīng)遞質(zhì)或許會(huì)對(duì)其它因素或行為反應(yīng)產(chǎn)生響應(yīng)。
利用針對(duì)兩種神經(jīng)遞質(zhì)的CNiFERs分離細(xì)胞進(jìn)行研究或許最終可以幫助揭示,是否去甲腎上腺素在個(gè)體學(xué)習(xí)和成癮過程中扮演重要角色,以及是否靶向作用去甲腎上腺素的藥物能夠改變機(jī)體的行為。
映射方法(Mapping methods)
研究者Strano說道,這種新技術(shù)或許可以改善當(dāng)前的方法,因?yàn)槠淠軌蛑苯訉?duì)神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行定量,從而代替了通過效應(yīng)來計(jì)算神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法,而新方法能夠幫助我們進(jìn)行最純粹的檢測。但研究者擔(dān)心的是,遺傳修飾的細(xì)胞或許和天然細(xì)胞的行為不太一樣,如今Strano的實(shí)驗(yàn)室正在對(duì)一系列納米管進(jìn)行試驗(yàn),當(dāng)這些納米管遇到大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)時(shí)其就能夠跨越血腦屏障并且發(fā)光。
但來自加利福尼亞大學(xué)的研究者Lin Tian認(rèn)為,這種技術(shù)的用途或許有限,CNiFERs可以幫助闡明是否諸如多巴胺等分子的總體水平是上升狀態(tài)還是下降狀態(tài),但其卻并不能幫助揭示神經(jīng)元是發(fā)送信號(hào)還是接受信號(hào),這對(duì)于繪制復(fù)雜交錯(cuò)的大腦回路無疑是非常困難的。相反,Lin Tian和其同事目前正在對(duì)細(xì)菌的蛋白進(jìn)行修飾以便修飾后的細(xì)菌蛋白能夠結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)并且發(fā)光,而且這種技術(shù)足夠精確以至于能夠檢測出兩個(gè)神經(jīng)元之間單個(gè)間隙中的谷氨酸鹽信號(hào)分子,從而幫助揭示具體參與該過程的確切細(xì)胞的存在。
研究者Tian說道,CNiFERs或許對(duì)于基于氨基酸的神經(jīng)肽類非常有用,比如食欲肽(orexin),其主要參與機(jī)體的睡眠和藥物尋求行為,利用一些化學(xué)技術(shù)很難檢測這些大型分子,如今研究者們正在對(duì)CNiFERs及其它的神經(jīng)肽類進(jìn)行研究。
所有研究者都想盡力去擴(kuò)大能夠被檢測到的神經(jīng)遞質(zhì)的目錄,研究者Kleinfeld說道,CNiFERs或許并不太可能被用于人類機(jī)體試驗(yàn)中,因?yàn)閷⒓?xì)胞植入到大腦中非常危險(xiǎn),但CNiFERs或許可以被用來檢測藥物是否在小鼠機(jī)體內(nèi)能夠正常工作,同時(shí)其還能夠足夠敏感地檢測大腦的功能異常。
腦成像就是通過最新技術(shù)使得神經(jīng)科學(xué)家可以“看到活體腦的內(nèi)部”。
在單一的平面,利用X線旋轉(zhuǎn)照射大腦,由于不同的大腦組織對(duì)X線的吸收能力不同,因而可以構(gòu)建出大腦斷層面的影像;堆疊每一層的大腦掃描圖像,我們就可以構(gòu)建大腦的立體影像。
CT技術(shù)屬于結(jié)構(gòu)成像技術(shù),它只能用于觀察大腦的靜態(tài)結(jié)構(gòu),而不能用于觀察大腦的動(dòng)態(tài)功能。雖然CT圖像的分辨率不高,但足夠?qū)⒋竽X的主要結(jié)構(gòu)進(jìn)行可視化,因此可以用于觀察大腦腫瘤。
MRI和CT一樣。MRI的大致原理是當(dāng)把物體放置在磁場中,用適當(dāng)?shù)碾姶挪ㄕ丈渌?,就可以改變氫原子(也可以選擇其他原子,比如氧原子)的旋轉(zhuǎn)排列方向,使之共振,然后我們就可以分析該過程中釋放的電磁波。
由于大腦中各種組織間含水比例不同,即含氫核數(shù)的多少不同,因此不同組織間核磁共振信號(hào)強(qiáng)度之間存在差異,利用這種差異作為特征量,就可以把各種組織分開。與CT類似,MRI也可以用于檢測大腦結(jié)構(gòu)以及觀察組織中的腫瘤。
CT和MRI之間沒有絕對(duì)的優(yōu)劣之分,在某些場合它們可以互補(bǔ)使用從而彌補(bǔ)各自的不足。
以往有關(guān)大腦白質(zhì)纖維束(white matter fiber ,WMF)的研究主要依賴于活體動(dòng)物的大腦組織或尸體解剖研究。常規(guī)的磁共振成像如 T2WI、FLAIR、MT (magnetization transfer imaging )圖像雖然可以顯示大腦白質(zhì)和灰質(zhì)之間的差別,但這些成像方法不能顯示大腦白質(zhì)纖維的走行方向,因此也就不能提供完全的白質(zhì)纖維的解剖信息。DTI反映了 WMF 中水分子彌散的方向依賴特性,其 FA 圖像可以顯示大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)和各向異性特征,如顯示內(nèi)囊、胼胝體、外囊等結(jié)構(gòu)。但 DTI 不能提供相鄰體素之間白質(zhì)纖維是如何連接的。隨著計(jì)算機(jī)軟件的不斷開發(fā)和利用,人們利用 DTI 所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行大腦白質(zhì)纖維成像,此即為彌散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography,DTT),DTT 是 DTI 技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,它可以辨認(rèn)大腦內(nèi)的特殊纖維通道及其相互之間的連接。由于 DTT 是新近應(yīng)用的磁共振彌散成像技術(shù),其名稱尚欠統(tǒng)一,例如有稱為纖維跟蹤技術(shù)(fiber tracking)或白質(zhì)纖維束成像(tractography)等。
盡管存在很多的計(jì)算方法,但其總的原則就是使含有相同軸索的體素之間進(jìn)行連接。到2015年,3D 白質(zhì)纖維束成像大致可分為兩種方法:一種為線形擴(kuò)展法(line propagation techniques)該方法是將局部張量信息作為擴(kuò)展的一個(gè)步驟;另一方法為能量最小法(energy minimization techniques),其法為應(yīng)用最小的能量發(fā)現(xiàn)兩個(gè)預(yù)先設(shè)定的象素之間的最佳通道,又可分為兩種,快速行進(jìn)法(fast marching technique,F(xiàn)MT)和模擬退火法(simulated annealing approach,SAA)。
DTT 成像的基本原理是假設(shè)彌散張量成像中的最大本征值λ1代表局部占優(yōu)勢的纖維軸索的走行方向。Mori 等最早于 1999 年利用動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn),成功的顯示了大腦白質(zhì)纖維的 3D 結(jié)構(gòu)。 對(duì)活體纖維跟蹤尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上,DTI是活體顯示神經(jīng)纖維束軌跡的唯一方法。因?yàn)榻M織標(biāo)本在進(jìn)行解剖、冷凍、脫水、固定、切片和溶解等處理過程中,其微觀結(jié)構(gòu)必然發(fā)生變化,進(jìn)而產(chǎn)生幾何變形,應(yīng)用組織學(xué)方法在體外驗(yàn)證活體跟蹤結(jié)果有很大難度。同時(shí),彌散加權(quán)成像因電渦流引起的配準(zhǔn)不良、被檢查者運(yùn)動(dòng)引起的偽影和磁敏感性所致的信號(hào)丟失等均可影響計(jì)算結(jié)果,產(chǎn)生不利影響。盡管其中許多問題已經(jīng)得到改善,但是仍然存在較大的局限性。
部分容積效應(yīng)也是影響跟蹤結(jié)果可靠性的重要因素。由于用于纖維跟蹤的彌散張量是體素平均值。在纖維方向一致的各向異性組織中,利用最大本征向量可以對(duì)微觀纖維方向進(jìn)行準(zhǔn)確地估計(jì)。但纖維分布方向不一致時(shí),我們所測到的MR信號(hào)以一個(gè)復(fù)雜的方式取決于組織的構(gòu)筑。最大本征向量僅與體素內(nèi)平均纖維方向相一致。如果體素內(nèi)含有彎曲的纖維束,可通過減小體素加以改善。如果體素內(nèi)含有兩種或兩種以上的組分,如犬牙交錯(cuò)的不同纖維組分,通過減小體素也無法解決該問題。當(dāng)不同纖維束在同一體素內(nèi)交叉、緊貼、分支或融合時(shí),根據(jù)張量域計(jì)算出的纖維束軌跡將不能反映纖維束的真實(shí)軌跡。這一問題可以通過使用高角度分辨率(angular resolution)和高b值彌散梯度采樣方案得到部分解決。
噪聲也可對(duì)纖維跟蹤產(chǎn)生不利影響。首先,它可引起對(duì)本征向量錯(cuò)誤地分類,可導(dǎo)致計(jì)算的軌跡突然發(fā)生90度偏離,從而引起軌跡跳躍到另一條纖維束上。即使在本征向量分類正確的情況下,數(shù)據(jù)中的噪聲也可以引起本征向量分布的發(fā)散,導(dǎo)致跟蹤結(jié)果偏離真實(shí)軌跡。而且,由于噪聲的影響,即使在同樣條件下獲得的MRI數(shù)據(jù)也無法產(chǎn)生完全相同的軌跡。
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