曹雪濤院士Cancer,Cell揭示癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制(不健康飲食方式會引發(fā)哪些危害)

曹雪濤院士Cancer,Cell揭示癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制

2016年08月28日訊 第二軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員證實，腫瘤外泌體RNAs通過激活肺泡上皮TLR3招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)了肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成。

我國著名的免疫學(xué)家曹雪濤（Xuetao Cao）院士是這篇論文的通訊作者。曹雪濤現(xiàn)任職浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學(xué)方面的研究，曾在樹突狀細(xì)胞的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等國內(nèi)外知名雜志發(fā)表論文200多篇。2013年當(dāng)選為Cell雜志的編委。

癌癥是由多種細(xì)胞、因子共同作用產(chǎn)生的，它存在于一個復(fù)雜的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)中，即腫瘤微環(huán)境。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，微環(huán)境對于轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的存活與增殖都是必需的。已有研究表明腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有器官特異性，說明特定的器官可能具有更適合腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的環(huán)境。研究腫瘤的分子環(huán)境有助于找出一些可以阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的新靶點。

肺癌是當(dāng)今全球范圍內(nèi)危害性最大的疾病之一，高發(fā)病率和高致死率使其成為“生命殺手”。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肺癌的5年存活率僅為15%。而且，隨著吸煙人數(shù)的不斷上升和環(huán)境的持續(xù)惡化，肺癌發(fā)病率呈上升趨勢。在我國，每年約有40萬人死于肺癌。多年的研究證實，肺癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移除了和肺癌的自身特性相關(guān)，也和肺癌微環(huán)境有著密切的關(guān)系。

在這篇文章中研究人員證實，肺上皮細(xì)胞通過TLR3感知腫瘤外泌體RNAs，對于啟動中性粒細(xì)胞招募及肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成起至關(guān)重要的作用。在自發(fā)性轉(zhuǎn)移模型中TLR3缺陷小鼠顯示肺轉(zhuǎn)移減少。機(jī)制研究證實，原發(fā)腫瘤來源的外泌體RNAs富含小核RNA（small nuclear RNAs，snRNAs），在肺上皮細(xì)胞中激活TLR3，由此誘導(dǎo)了肺臟中的趨化因子分泌，促進(jìn)了中性粒細(xì)胞招募。

新研究鑒別出了腫瘤外泌體RNAs和宿主肺上皮細(xì)胞TLR3激活這一轉(zhuǎn)移信號軸，為控制癌癥肺轉(zhuǎn)移提供了潛在的靶點。

同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和上海市肺科醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化中心張帆課題組在《Oncotarget》雜志上發(fā)表研究成果，首次揭示了組蛋白去甲基化酶KDM1A/LSD1促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的一個新機(jī)制：KDM1A通過移除特異的組蛋白修飾H3K4me2來沉默TIMP3（一種基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制蛋白）基因的轉(zhuǎn)錄， 導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2的表達(dá)增加，和細(xì)胞內(nèi)JNK蛋白激酶活性的增強(qiáng)，從而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移（同濟(jì)大學(xué)Oncotarget發(fā)表文章 解析癌癥侵襲轉(zhuǎn)移新機(jī)制 ）。

2015年3月25日，清華大學(xué)羅永章課題組的研究人員在國際癌癥研究領(lǐng)域著名期刊《Clinical Cancer Research》發(fā)表了一項研究成果，闡明了miR-30s對肺癌轉(zhuǎn)移前微生境的一種新型調(diào)節(jié)機(jī)制，表明miR-30s不僅是肺癌抗轉(zhuǎn)移治療一種有前景的靶標(biāo)，而且還是肺癌轉(zhuǎn)移的指標(biāo)（清華教授《Clinical Cancer Research》發(fā)表肺癌新成果 ）。

2014年，天津醫(yī)科大學(xué)、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員證實， Aiolos通過沉默p66Shc轉(zhuǎn)錄促進(jìn)了癌細(xì)胞非貼壁依賴性（Anchorage Independence）生長和轉(zhuǎn)移。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Cancer cell雜志上（天津醫(yī)科大學(xué)Cancer cell發(fā)表癌癥新文章 ）。

不健康飲食方式會引發(fā)哪些危害

1】Cell Metab：科學(xué)家找到高脂飲食、肥胖與心血管疾病之間的直接關(guān)聯(lián)

DOI： 10.1016/j.cmet.2017.01.008

肥胖和高脂飲食會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生有害激活，增加心臟疾病風(fēng)險。倫敦瑪麗女王大學(xué)的研究人員最近將他們的這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism上。

之前研究曾發(fā)現(xiàn)肥胖會導(dǎo)致血壓和膽固醇水平升高，這兩個都是心臟疾病的風(fēng)險因素?，F(xiàn)在研究人員認(rèn)為肥胖還會觸發(fā)免疫應(yīng)答增加心臟病發(fā)作風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)或可幫助開發(fā)靶向炎癥降低心臟病風(fēng)險的新療法。

在這項研究中共有1172名正常人、超重和肥胖者的血液樣本，研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖個體血液中T細(xì)胞的水平更高。通過對相同人群進(jìn)行脂肪分布測量他們還發(fā)現(xiàn)身體中部脂肪更多的人與大腿和下半身脂肪更多的人相比，身體中部脂肪更多的人體內(nèi)有更多的T細(xì)胞。

T細(xì)胞是免疫應(yīng)答過程中的重要細(xì)胞類型能夠保護(hù)機(jī)體對抗感染。但是這些細(xì)胞也會引起炎癥加重一些心血管疾病的病情。比如，T細(xì)胞會促進(jìn)動脈粥樣硬化疾病中脂肪斑塊在動脈的聚集，可能導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)。

【2】可怕！不健康的飲食方式或可致超過40萬人因心血管疾病死亡！

原始出處：Unhealthy diets linked to more than 400，000 cardiovascular deaths

近日，在舉辦的2017年美國心臟協(xié)會流行病學(xué)與預(yù)防/生活方式和心血管代謝健康分會上，來自華盛頓大學(xué)的研究人員通過研究表示，僅2015年，缺乏健康飲食或者攝入大量不健康食物或許和40多萬心臟和血管疾病的發(fā)生直接相關(guān)。

研究者指出，攝入高水平有利于心臟健康的食物，或者少攝入鹽和反式脂肪，或許每年會挽救成千上萬名美國人的生命。研究人員Ashkan Afshin教授說道，健康食物的攝入水平較低，以及不健康飲食組分?jǐn)z入水平較高或許是美國人群因心血管疾病死亡的主要因素，這些健康食物包括堅果、蔬菜、全谷類食物和水果，而不健康的膳食組分包括鹽分和反式脂肪。

這項研究中，研究人員對全球的疾病負(fù)擔(dān)、機(jī)體損傷以及風(fēng)險因素之間進(jìn)行了一項最新研究分析，結(jié)果表明，在美國近乎一半的心血管疾病死亡都能夠通過改善飲食來預(yù)防；而這項研究設(shè)計的目的就在于闡明飲食影響心臟和血管疾病的機(jī)制，研究依賴于1990年至2012年美國國家衛(wèi)生和營養(yǎng)的調(diào)查數(shù)據(jù)，相關(guān)的食物供應(yīng)數(shù)據(jù)來自美國糧食農(nóng)業(yè)組織和其它來源等。

【3】Science：不健康飲食有可能危及子孫

原文報道：Your poor diet might hurt your grandchildren’s guts

現(xiàn)在有一個新的理由可以說服你吃蔬菜。人體腸道內(nèi)上千億的微生物以蔬菜中的纖維素作為營養(yǎng)來源，并給我們提供能量。如果纖維素的攝入量下降，大量細(xì)菌將不能存活。如今，一項研究通過對幾代小鼠連續(xù)飼喂低纖維的飼料，發(fā)現(xiàn)它們腸道內(nèi)的微生物多樣性隨著代際的流傳越來越少。這對我們?nèi)祟惖娘嬍沉?xí)慣也起到了一定的暗示作用，同時，也可能解釋了為什么西方發(fā)達(dá)國家的人群高發(fā)免疫性疾病以及肥胖癥。

在人類狩獵采集到早期耕種的時代，每日的纖維素攝入量是如今的三到四倍。這差距在美國尤為明顯。研究者們指出，發(fā)達(dá)國家的人體內(nèi)微生物多樣性相比發(fā)展中國家的人要少30%，這很有可能是由于纖維素攝入量不足導(dǎo)致的。

這項新的研究在小鼠水平證實了這說法。Sonnenburg教授與同事們將小鼠在無菌環(huán)境中培養(yǎng)，之后給他們喂人類的糞便，使之腸道內(nèi)定殖人類的腸道微生物。當(dāng)飼喂低纖維素飼料時，動物們腸道內(nèi)的微生物多樣性發(fā)生了明顯的下降（60%）。之后，這部分小鼠進(jìn)行交配，繁殖后代小鼠。結(jié)果顯示，它們的后代小鼠腸道內(nèi)竟然沒有微生物！作者解釋說這是因為親本腸道內(nèi)的微生物數(shù)量已經(jīng)低到一定程度，因而無法通過分娩，哺乳等方式傳給子代。

【4】孕期飲食不健康容易導(dǎo)致兒童多動癥

新聞閱讀：Unhealthy diet during pregnancy could be linked to ADHD

一項新研究發(fā)現(xiàn)，孕期的高脂肪、高糖飲食可能與兒童多動癥相關(guān)。

在英國，兒童早發(fā)的行為問題(如說謊、好斗)和注意力不集中或多動障礙(ADHD)是兒童心理健康的主要原因。這兩種障礙往往會一前一后發(fā)生(超過40%的有行為障礙兒童也同時伴有注意缺陷多動障礙)，這與產(chǎn)前母親痛苦或營養(yǎng)不良等經(jīng)歷相關(guān)。

這個新研究的參與者來自“90年代的孩子們”，研究顯示，與81名有較少行為問題的兒童相比，83名兒童有早發(fā)性的行為問題。研究人員評估母親的營養(yǎng)如何影響IGF2的表觀遺傳變化(或DNA甲基化)，該基因（IGF2）參與涉及注意力不集中的胎兒發(fā)育和大腦發(fā)育區(qū)域 -小腦和海馬。值得注意的是，在荷蘭二戰(zhàn)期間，IGF2的DNA甲基化被發(fā)現(xiàn)在孕婦體內(nèi)，這些母親在此期間忍受著饑餓之災(zāi)。

【5】Cell Rep：這么可怕！高糖飲食或讓人壽命變短？

doi：10.1016/j.celrep.2016.12.029

近日，來自倫敦大學(xué)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，有高糖飲食史的果蠅或許壽命較短，甚至改善果蠅飲食后結(jié)果依舊不變，這或許是因為不健康的飲食能夠驅(qū)動果蠅基因表達(dá)的長期重編程效應(yīng)，相關(guān)研究刊登于國際雜志Cell Reports上。

文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，在果蠅早期生活中給予其高糖飲食能夠抑制一種名為FOXO基因的活性，從而誘發(fā)長期的效應(yīng)，F(xiàn)OXO基因?qū)τ诙喾N類型有機(jī)體的長壽非常重要，包括酵母、果蠅、線蟲以及人類等，因此研究者認(rèn)為這項研究發(fā)現(xiàn)具有廣泛的意義。

研究者Adam Dobson博士表示，飲食史對于機(jī)體健康具有長期的效應(yīng)，如今我們闡明了其中的一種機(jī)制，我們認(rèn)為，高糖飲食引發(fā)的果蠅機(jī)體基因重編程或許在其它動物機(jī)體中也發(fā)生，但我們并不清楚這種現(xiàn)象是否在人類機(jī)體中也存在，但種種跡象表明，這種現(xiàn)象在人類機(jī)體中也會發(fā)生。

【6】Genome Med：懷孕期間母親高脂肪飲食或可影響嬰兒腸道的微生物組

doi：10.1186/s13073-016-0330-z

母親在懷孕期間的飲食會影響“寄居”在嬰兒腸道中的微生物群落—微生物組；近日來自貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間進(jìn)行高脂肪飲食的孕婦所生的孩子機(jī)體中腸道微生物組和非高脂肪飲食孕婦所生孩子機(jī)體腸道的微生物組有著明顯的不同，相關(guān)研究刊登于國際雜志Genome Medicine上，這項研究非常重要，因為腸道微生物組能夠影響嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及其從食物中獲取能量的能力。

研究者Kjersti Aagaard教授說道，此前研究中我們發(fā)現(xiàn)，懷孕期間進(jìn)行高脂肪飲食的非人類靈長類動物分泌的乳汁會影響后代腸道微生物組長達(dá)一年時間，而我們想通過對人類進(jìn)行研究來找到答案；隨后研究者對來自美國一個具有代表性的孕婦群體進(jìn)行研究，他們讓157位母親回答了調(diào)查問卷中的一系列問題，此前研究者證實，快速的飲食調(diào)查問卷可以幫助有效鑒別女性在懷孕期間所攝入的飲食類型。

【7】高脂飲食致大腦“挨餓”

德國馬克斯－普朗克新陳代謝研究所28日發(fā)布公報說，最新研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食會對實驗鼠大腦產(chǎn)生影響，讓大腦因無法獲得充足的葡萄糖而“挨餓”，長期持續(xù)可能會導(dǎo)致糖尿病。

研究人員發(fā)現(xiàn)，被喂食高脂肪食物后，實驗鼠血腦屏障處的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1很快減少，大腦出現(xiàn)了缺糖的情況，特別是在控制新陳代謝的下丘腦和負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的大腦皮層處。

缺少能量的大腦會對此做出反應(yīng)：血管內(nèi)皮生長因子VEGF開始促進(jìn)GLUT1形成，并將GLUT1直接釋放在血腦屏障處，使其更好地為大腦運送葡萄糖。

【8】高鹽或高糖飲食會讓你快速患高血壓

新聞閱讀：The downside of your sweet and salty addiction could be rapid-onset high blood pressure

食用果糖是一種水果衍生的糖類，它在許多含糖飲料和加工食品中都存在。在美國和世界各地食用果糖與許多流行病如糖尿病、肥胖、代謝綜合征和高血壓都有關(guān)。近期一項新研究發(fā)現(xiàn)果糖大量存在于美國飲食中，可促使個體快速患上鹽敏感性高血壓。

“大多數(shù)美國成年人會從添加的糖中消耗10%或更多的總熱量?！盞evin Gordish博士說。因為在美國的飲食中飲料是最常見的添加糖來源，研究人員進(jìn)行了一項實驗，該實驗將大鼠分為兩組，第一組大鼠喂養(yǎng)含有20%果糖的飲用水用來模擬人類軟飲料過度消費。第二組大鼠除食物外用白開水喂養(yǎng)兩周。在第二周期間，第一組大鼠在它們的飲食中還額外添加了鹽。

“第一組大鼠在第二周期間引入果糖和高鹽的特定組合從而引起血壓迅速增加，導(dǎo)致高血壓發(fā)生。果糖相關(guān)的高血壓與增加的鈉潴留，減少的鈉排泄，以及幫助清除體內(nèi)多余鹽分的因素減少有關(guān)。我們觀察到果糖相關(guān)的高血壓僅僅由有果糖和高鹽的飲食引起的，這種飲食并不是一個正常的鹽飲食?！盙ordish說?！霸诿绹嬍持写罅繑z入的果糖可導(dǎo)致正常大鼠迅速出現(xiàn)鹽敏感性高血壓。果糖相關(guān)高血壓明確是由于果糖(而不是葡萄糖)引起的。此外，果糖對腎有不同程度的有害影響，而相同數(shù)量的葡萄糖不見得如此?！?br>
【9】Nature：揭秘高脂飲食如何影響個體結(jié)腸癌的發(fā)生

doi：10.1038/nature17173

近日，刊登于國際著名雜志Nature上的一項研究報告中，來自美國達(dá)納-法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人員通過研究揭示了高脂肪飲食如何促使腸道內(nèi)皮細(xì)胞更加易于癌變，研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖、高脂肪及高卡路里飲食是引發(fā)許多類型癌癥的明顯風(fēng)險因子。

文章中，研究者Semir Beyaz指出，對小鼠進(jìn)行研究我們發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食可以驅(qū)動腸道干細(xì)胞數(shù)量激增，同時也會產(chǎn)生一系列其它同干細(xì)胞行為非常類似的細(xì)胞，也就是說這些細(xì)胞可以進(jìn)行無限期地繁殖并且分化成為其它類型的細(xì)胞，這些干細(xì)胞及干細(xì)胞樣細(xì)胞更加易于引發(fā)腸道腫瘤。此前研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體更易于患結(jié)直腸癌，而且腸道干細(xì)胞更易于積累突變引發(fā)結(jié)腸癌，這些干細(xì)胞位于腸道內(nèi)側(cè)，名為上皮細(xì)胞，其可以產(chǎn)生多種類型的細(xì)胞從而形成上皮結(jié)構(gòu)。

文章中研究者對健康小鼠喂食以60%脂肪含量的飲食長達(dá)9-12個月，同時調(diào)查了小鼠機(jī)體中腸道干細(xì)胞和肥胖相關(guān)癌癥之間的關(guān)聯(lián)，典型的美式飲食中通常包含有20%-40%的脂肪，而高脂肪飲食的小鼠體重指數(shù)可以增加30%-50%，同時相比正常飲食的小鼠而言，這類小鼠更易于發(fā)生腸道腫瘤。高脂肪飲食的小鼠通常在腸道干細(xì)胞上會表現(xiàn)出明顯的改變，相比正常飲食的小鼠而言，其不僅擁有較多的腸道干細(xì)胞，而且這些干細(xì)胞可以自行運轉(zhuǎn)。

【10】Cancer Res：西方糖類飲食或增加乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險

新聞閱讀：Sugar in western diets increases risk for breast cancer tumors and metastasis

近日，發(fā)表在國際雜志Cancer Research上的一項研究報告中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，典型的西方飲食中大量糖的攝入或可增加個體換乳腺癌及癌癥向肺部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，文章中研究者闡明了膳食糖類對名為12-LOX（12-脂氧合酶）的酶類信號通路的效應(yīng)。

研究者Peiying Yang表示，我們發(fā)現(xiàn)，相比進(jìn)行無糖淀粉飲食的小鼠而言，機(jī)體中蔗糖攝入量和西方飲食水平相當(dāng)?shù)男∈蠡蛟S會增加機(jī)體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而這種效應(yīng)部分取決于12-LOX及相關(guān)脂肪酸12-HETE水平的增加。此前流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，膳食糖類攝入或?qū)θ橄侔┑陌l(fā)生產(chǎn)生重要影響，而炎癥被認(rèn)為扮演著重要的角色。

研究者Lorenzo Cohen博士表示，當(dāng)前研究調(diào)查了在多種小鼠模型中，膳食糖類攝入對機(jī)體乳腺腫瘤發(fā)生的影響，同時我們還闡明了其中所涉及的機(jī)制，尤其是果糖、蔗糖和含高水平果糖的玉米糖漿都會促進(jìn)乳腺癌中12HETE的產(chǎn)生及癌癥向肺部的轉(zhuǎn)移。同時他們還指出，膳食糖類可以誘導(dǎo)12-LOX信號從而增加乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序揭秘成纖維細(xì)胞促癌機(jī)制

2021年1月1日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院趙林、韓欽、王曉月和趙春華教授課題組合作在? Theranostics ?(IF:11.556 )上發(fā)表文章，鑒定了與胃癌（GC）患者臨床表現(xiàn)差緊密相關(guān)的成纖維細(xì)胞亞類并闡明了其作用機(jī)理。文章發(fā)現(xiàn)炎癥腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（iCAFs）和胞外基質(zhì)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（eCAFs）分別與胃癌中的 T 細(xì)胞和 M2 型巨噬細(xì)胞密切互作，促進(jìn)腫瘤發(fā)育和侵襲轉(zhuǎn)移。該研究挖掘了 CAFs 在胃癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，為胃癌治療提供了潛在靶點。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序揭示一類與胃癌臨床表現(xiàn)差有關(guān)的促侵襲腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer

【發(fā)表期刊】 Theranostics

【影響因子】 11.556

【發(fā)表單位】 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

研究背景

據(jù)2020年統(tǒng)計，胃癌（GC）是全球發(fā)病率第五，死亡率第四大癌癥，晚期患者生存期中值不超過一年，對胃癌治療的改善迫在眉睫。近些年來針對腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的藥物層出不窮，但只對一小部分患者和腫瘤類型有療效。大量研究表明腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）具有促癌作用，可能作為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)。但 CAFs 在胃癌中的異質(zhì)性和作用機(jī)制仍不清楚，這阻礙了針對 CAFs 的藥物研發(fā)。為此，本文針對該問題，對 CAFs 在胃癌組織中的類型、功能和時空分布進(jìn)行了綜合分析。

研究思路

主要結(jié)論

研究人員對8例胃癌早期患者（3名腸型，3名彌漫型和2名混合型）腫瘤組織及其癌旁胃粘膜組織進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，得到36,897個細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，分為七大細(xì)胞類型：上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，T 細(xì)胞，B 細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞（圖2）。通過對腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境的分析，比較癌組織與癌旁基質(zhì)細(xì)胞差異和亞類分析得到了以下主要結(jié)論。

1.?胃癌上皮細(xì)胞具有患者間異質(zhì)性

上皮細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的主要來源，亞群分析顯示上皮細(xì)胞在患者間有很大異質(zhì)性（圖3A-C）。差異富集分析顯示腫瘤上皮細(xì)胞中高表達(dá)細(xì)胞增殖，傷口響應(yīng)和 NF-κB 通路等惡性發(fā)育相關(guān)基因。并且一定比例的腫瘤上皮細(xì)胞中表達(dá)部分上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（p-EMT）標(biāo)記基因（圖3D-E），作者將該群注釋為 EMT 細(xì)胞群（圖3F），EMT 狀態(tài)是與腫瘤進(jìn)展侵襲相關(guān)的重要標(biāo)志物。

2.?胃癌中存在內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）

內(nèi)皮細(xì)胞是血管組織和淋巴管組織的重要組成。作者對內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行亞群分析，定義了1個淋巴內(nèi)皮亞群和11個血管內(nèi)皮亞群（圖4A-B）。差異富集分析顯示腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)細(xì)胞粘附和胞外基質(zhì)重組通路（圖4C）。亞群分析顯示4號亞群表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞特征基因的同時，也表達(dá)成纖維細(xì)胞特征基因（圖4D-G）。進(jìn)一步擬時序分析表明4亞號群是一類從內(nèi)皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞過渡的細(xì)胞亞群（EndMT）（圖4H, I）。有研究表明 EndMT 在腫瘤進(jìn)展中起作用。該數(shù)據(jù)的差異富集分析也顯示 EndMT 細(xì)胞在胃癌中高表達(dá)腫瘤發(fā)育通路。這些數(shù)據(jù)都表明 EndMT 可能參與了胃癌發(fā)育過程中的血管再生。

3.?成纖維細(xì)胞亞類促進(jìn)腫瘤侵襲

成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，作者將成纖維細(xì)胞群分為肌成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞、胞外基質(zhì) CAFs（eCAFs）和炎癥 CAF（iCAFs）（圖5A-B）亞群。差異富集分析明確了四種成纖維細(xì)胞尤其是其中兩種 CAFs 在腫瘤進(jìn)展中的作用（圖5C）。iCAFs 高表達(dá)炎癥響應(yīng)通路，表明 iCAF 可能與免疫細(xì)胞相互作用；eCAFs 中高表達(dá)腫瘤侵襲基因以及胞外間質(zhì)（ECM）重塑通路（圖5D），其中高表達(dá)的 POSTN 基因與腫瘤預(yù)后差有明顯相關(guān)性（圖5E）。研究人員還通過免疫組化確定 eCAFs 和 iCAFs 都富集在腫瘤腺體周圍和腫瘤侵襲界面。以上分析都表明 eCAFs 和 iCAFs 可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和侵襲。

4.?胃癌微環(huán)境具有免疫抑制性

為了解析胃癌免疫微環(huán)境，研究人員對免疫細(xì)胞進(jìn)行了分群。T 細(xì)胞被注釋為8個亞類，腫瘤中高表達(dá)耗竭 T 細(xì)胞和調(diào)節(jié) T 細(xì)胞（Tregs）亞群（圖6A-B），免疫組化驗證顯示耗竭 T 細(xì)胞和 Tregs 在腫瘤淋巴結(jié)中富集（圖6C-D）。B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞群在癌旁和癌組織中都有明顯差別，其中初始 B 細(xì)胞在腫瘤中呈凋亡狀態(tài)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）表達(dá)淋巴細(xì)胞遷移、抗原呈遞等免疫細(xì)胞浸潤調(diào)節(jié)通路。

5.?胃癌微環(huán)境細(xì)胞間的動態(tài)互相作用

作者用 CellPhoneDB 分析對胃癌微環(huán)境細(xì)胞間的動態(tài)互相作用進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)癌組織及癌旁組織中內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞間強(qiáng)烈互作（圖7A-C）。其中 iCAFs 通過趨化因子、炎癥因子及免疫調(diào)節(jié)受體配體與免疫細(xì)胞互作，負(fù)責(zé)淋巴細(xì)胞招募，免疫組化顯示 iCAFs 定位在腫瘤的淋巴結(jié)樣組織中（圖7D）。而 eCAFs 則與 M2 型巨噬細(xì)胞顯示共定位（圖7E），體外培養(yǎng)和 Transwell 實驗也證明 eCAF 增殖能力較強(qiáng)且可以招募 M2 巨噬細(xì)胞。另外，研究還發(fā)現(xiàn)彌漫型胃癌呈現(xiàn)四高表型（高上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），高基質(zhì)細(xì)胞占比，高免疫細(xì)胞浸潤，高 T 細(xì)胞耗竭），導(dǎo)致彌漫型胃癌具有免疫抑制型微環(huán)境和較差的臨床預(yù)后。

總結(jié)

文章通過8例胃癌早期患者的胃癌和癌旁樣本單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，解析了胃癌異質(zhì)性，并重點分析了成纖維細(xì)胞對腫瘤微環(huán)境中免疫、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管再生的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn) iCAFs 通過趨化因子招募 T 細(xì)胞浸潤腫瘤，而 eCAFs 可以重塑胞外基質(zhì)，吸引 M2 型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。該研究為胃癌患者提供了預(yù)后依據(jù)，還發(fā)現(xiàn)了可能作為胃癌治療的靶向細(xì)胞類型。

參考文獻(xiàn) ：

Li X, Sun Z, Peng G, Xiao Y, Guo J, Wu B, Li X, Zhou W, Li J, Li Z, Bai C, Zhao L, Han Q, Zhao RC, Wang X. Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer.? Theranostics . 2022 Jan 1;12(2): 620-638. doi: 10.7150/thno.60540. PMID: 34976204; PMCID: PMC8692898.

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