PLoS,Comput,Biol：抑制肺癌患者對藥物產(chǎn)生耐受性的新策略

PLoS,Comput,Biol：抑制肺癌患者對藥物產(chǎn)生耐受性的新策略

2016年08月28日訊 近日，一項刊登于國際雜志PLoS Computational Biology上的研究報告中，研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，正確的治療用藥，比如缺氧激活前體藥物（HAPs）或可幫助抑制特定類型肺癌患者出現(xiàn)的藥物耐受性。

HAPs可以通過在腫瘤的低氧斑塊下殺滅癌細胞來發(fā)揮作用，而標準的藥物很難滲入到腫瘤的低氧斑塊中；然而在臨床試驗中HAPs對患者并沒有表現(xiàn)出明顯的效益，本文研究中來自明尼蘇達大學和南加利福尼亞大學的研究者就開始進行研究調(diào)查如何使HAPs變得更加有效。

研究者建立了一種數(shù)學模型來監(jiān)控攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者機體藥物耐受性的產(chǎn)生情況，大多數(shù)攜帶此類亞型癌癥的患者都會在埃羅替尼標準藥物療法后的12至18個月產(chǎn)生藥物耐受性。研究者利用這種模型探索了藥物埃羅替尼和名為evofosfamide的HAP的多種可能性組合，同時研究者還檢測了廣譜的藥物劑量和療法計劃來觀察到底哪種組合可以成功抑制腫瘤細胞出現(xiàn)埃羅替尼耐受性。

在所有的組合中，一種最有效的模式就是藥物埃羅替尼和evofosfamide輪流治療，其可以盡量減少每次evofosfamide劑量和下一次埃羅替尼的作用時間，而相比目前使用的療法而言，這種新型組合療法也可以更好地抑制腫瘤細胞對埃羅替尼的耐受性。研究者Jasmine Foo說道，利用缺氧激活前體藥物，如果可以和當前的標準療法進行精確組合，那么或許可以更加有利于消除非小細胞肺癌患者機體的腫瘤細胞。

盡管本文研究發(fā)現(xiàn)闡明了一種由EGFR驅(qū)動的非小細胞肺癌的最佳治療體系，即藥物埃羅替尼和evofosfamide的組合，但研究者認為，在這種組合性療法用于臨床患者試驗之前還應當進行大量的臨床前試驗來證實其效力。

目前抗癌藥物的開發(fā)和應用，除細胞毒藥物外，尚有哪些藥物作用靶點并舉例說明

《應用生理學雜志》最新發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的運動不耐受性?；诖舜窝芯拷Y(jié)果和此前的研究證據(jù)，研究人員指出，應該制定更多的靶向藥物，同時鼓勵患者食用富含核因子e2相關(guān)因子2（Nrf2）激活劑的食品。因為骨骼肌中Nrf2的激活可能意味著一種新的治療方案，可以改善射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

此前的研究表明Nrf2（一種調(diào)節(jié)抗氧化酶表達的蛋白質(zhì)）水平的降低可能會導致運動能力下降，而姜黃素可以促進Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人員試圖探討姜黃素對降低射血分數(shù)的心力衰竭的小鼠的影響。

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Nrf2：人體抗氧化激活器

轉(zhuǎn)錄因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是細胞防御氧化應激反應的重要轉(zhuǎn)錄因子，幾乎在人體所有細胞都存在。當細胞受到氧化應激或外源性毒性物質(zhì)等攻擊時，Nrf2會迅速激活超過500個具有細胞保護功能的基因，能通過抗氧化、解毒、抑制炎癥反應、促進線粒體生物合成、增強細胞自噬等作用來保護細胞。

NRF2被稱為氧化還原平衡的主要調(diào)控因子——它是人們可以調(diào)整來破壞癌細胞中氧化與還原之間精妙平衡的一個開關(guān)。這種轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤化學預防和腫瘤耐藥性兩方面都起著重要作用，一些癌細胞能利用這種應答保護其自身免受異常代謝活動和失控生長所帶來的破壞性氧化副產(chǎn)物。因此Nrf2傳統(tǒng)上被認為是腫瘤的調(diào)控因子，是開發(fā)抗癌藥物的重要指標[1]。

氧化應激

氧化應激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負面作用，并被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應激帶來的傷害，癥狀表現(xiàn)不計其數(shù)，如疲倦、全身無力、肌肉和關(guān)節(jié)痛、消化不良、焦慮、抑郁、皮膚瘙癢、頭痛，以及注意力難以集中和感染難以痊愈等。由氧化應激水平升高誘發(fā)的最常見疾病有心臟病、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)退化性問題如阿爾茲海默癥、帕金森病[2]。

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Nrf2：腫瘤的調(diào)控因子

癌癥的形成是一個復雜的過程，研究表明癌癥的形成與氧化應激密切相關(guān)[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化應激的重要信號通路。氧化應激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄，維持細胞體內(nèi)平衡，解毒致癌和毒素物質(zhì)避免機體造成損害。炎癥也常常被認為是導致癌癥的重要因素[4]，而炎癥的發(fā)生往往伴隨著氧化應激。

癌癥與Nrf2密切相關(guān)?

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系統(tǒng)激活是各種癌癥化學預防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌癥預防目標調(diào)節(jié)通路。

各種內(nèi)外源性致癌物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化依靠肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶來完成。來自藥物異生物質(zhì)、致癌物和環(huán)境毒素可通過經(jīng)Ⅰ相代謝酶（如細胞色素P450）催化后形成活性致癌物，與DNA及蛋白質(zhì)結(jié)合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改變；而經(jīng)Ⅱ相代謝酶，如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物轉(zhuǎn)化作用，使終致癌物親水性增強，促進其體外排泄。而這一過程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應元件ARE結(jié)合）通路調(diào)控[5]。

在過去大量的研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應因子ARE結(jié)合）信號通路與癌癥息息相關(guān)，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、結(jié)腸癌[11-12]、皮膚癌[13]等等。

研究表明，許多膳食抗癌成分都表現(xiàn)出抗氧化及二相解毒抗氧化系統(tǒng)誘導效應。這些天然化合物能通過Nrf2/ARE途徑，誘導Ⅱ相代謝酶而發(fā)揮化學防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的反應作用，激活一系列防御系統(tǒng)，通過抑制致癌物的活化或誘導Ⅱ相代謝酶的解毒作用阻斷或逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生。

Nrf2的“兩面性”

但對于癌癥患者的治療來說（尤其在中晚期癌癥患者中），激活調(diào)控Nrf2有時卻可能是有害的。在臨床上，癌細胞在晚期階段，腫瘤細胞經(jīng)常會表現(xiàn)出多種遺傳物質(zhì)的改變以及高度氧化應激的狀態(tài)。此時Nrf2就突出它的兩面性，在癌細胞中對Nrf2具有較高的活性，當Nrf2在細胞中過表達時，會導致癌細胞對化療藥物的抗性增加，而相應下調(diào)Nrf2使得化療藥物對癌細胞更敏感[14]。

預防癌癥的天然Nrf2/ARE激活劑

盡管Nrf2的在癌癥的預防治療過程中的“兩面性”實在令人頭疼，但Keap1/Nrf2/ARE信號通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。尋找中藥或天然藥物中有效的Nrf2抑制劑，利用中藥或天然藥物中的有效成分阻斷正常細胞癌變的發(fā)生，控制并降低惡性腫瘤的發(fā)生率，或作為作為化療藥物的佐劑，使化療藥物對腫瘤細胞敏感，阻止癌細胞的擴散對于現(xiàn)代癌癥預防的具有重要意義。

飲食和草藥中的植物活性物在預防癌癥中的作用逐漸受到重視。這些物質(zhì)在癌癥預防和輔助化療中的作用可以從細胞學研究中獲得證據(jù)。研究表明，食物來源的營養(yǎng)成分中如辣椒素、薯蕷皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、蘿卜硫素和姜黃素等均是有助于防癌癥的佳品[15]。

而比較確切能激活Nrf2系統(tǒng)的物質(zhì)包括姜黃素、蘿卜硫素和綠茶提取物等。攝取這些物質(zhì)能通過提高內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和減少炎癥反應，提高機體降低各種來自食物藥物和環(huán)境來源的致癌物和因素導致的致癌效應。大量動物實驗研究證明這些手段具有潛在的預防效應。

蘿卜硫素

蘿卜硫素存在于西蘭花中，是常用的化學保護劑，也是常用的Nrf2激活劑，通常被認為是通過Nrf2介導的II相解毒酶防止氧化損傷和除去致癌物質(zhì)，在不同程度上對抗癌癥發(fā)展起到重要的作用，輔助多種癌癥治療。

茶多酚

茶多酚是茶葉中的主要活性成分，在抗癌和治療心血管疾病方面起作用。動物實驗顯示，茶多酚能顯著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常燒烤食物中所產(chǎn)生的致癌物）誘導的金黃地鼠頰囊黏膜癌變，同時伴隨Ⅰ相代謝酶活性的顯著降低以及Ⅱ相代謝酶和抗氧化酶活性的顯著升高[16]。

姜黃素

姜黃素已作為一種有效的Nrf2激活劑和癌癥化學預防劑，與其他幾種植物相似，被稱為抗氧化劑通過清除自由基和/或激活內(nèi)源性來拮抗致癌物觸發(fā)的氧化應激來抗炎和預防癌癥。

姜黃素表現(xiàn)出抗氧化和抗炎癥效應，這些效應是通過Nrf2相關(guān)的二相解毒酶和抗氧化酶產(chǎn)生。姜黃素不僅能通過阻斷IkB降解抑制NFkB發(fā)揮抗炎效應，通過抑制Akt和ERK磷酸化促進抗氧化反應，也可通過抑制TNFk和Bcl-2表達影響細胞死亡。

在研究姜黃素抑制乳腺癌細胞的增殖機制結(jié)果表明：姜黃素通過Nrf2依賴性下調(diào)Fen1基因，并降低Fen1啟動子活性，從而通過Nrf2介導的Fen1表達下調(diào)，抑制乳腺癌細胞增殖[17]。姜黃素誘導腫瘤生長抑制Nrf2信號通路的激活已被證明是天然姜黃素防止癌癥發(fā)展的有效手段。

另外利用姜黃素的特性，通過引入其他物質(zhì)（如：二甲基基團）合成一種新的化合物，激活了JNK和PI3K信號通路，Nrf2依賴性保護正常細胞，從而用以預防癌癥[18]。

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結(jié)語

目前癌癥已成為威脅人類生命最嚴重的疾病之一。隨著工業(yè)的發(fā)展，造成環(huán)境污染的化學品種類和數(shù)量不斷增加，由化學致癌物所致的癌癥發(fā)病率呈增高趨勢，對癌癥的化學預防也成為癌癥研究的重要領(lǐng)域之一。不斷有研究資料顯示，許多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通過誘導Ⅱ相代謝酶的表達，促進內(nèi)外源性致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，從而在阻斷或抑制癌癥發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用。

中藥作為我國的天然寶庫，在癌癥預防中具有獨特的優(yōu)勢，Keap1/Nrf2/ARE信號通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，然而臨床上并沒有有效的Nrf2抑制劑，通過中藥對Keap1/Nrf2/ARE的研究，尋找中藥中有效的Nrf2抑制劑在癌癥預防中具有重要意義。

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