2016-08-30 訊 一種利用工程改造細(xì)菌開發(fā)的新治療方法可能在未來幫助改善肥胖帶來的健康難題。將工程改造細(xì)菌植入小鼠腸道既能防止體重增加,又能幫助對抗一些肥胖相關(guān)的負(fù)面影響。研究人員在美國生理學(xué)會舉辦的“炎癥,免疫和心血管疾病研討會”上介紹了他們的最新進展。
美國有超過三分之一成年人處于肥胖狀態(tài),這讓他們發(fā)生脂肪肝,動脈粥樣硬化等健康問題的風(fēng)險更高??茖W(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)腸道微生物,也叫做腸道菌群,在肥胖發(fā)生過程中扮演重要角色,可能提供一個新的治療靶點。
范德堡大學(xué)的研究人員正在研究肥胖相關(guān)疾病是否可以通過改變腸道菌群進行治療和預(yù)防。他們對腸道細(xì)菌進行工程改造,使工程改造細(xì)菌能夠合成一種小的脂質(zhì)分子幫助抑制食欲,緩解炎癥。肥胖人群體內(nèi)這種脂質(zhì)分子的合成較少。
“我們之前證明對于普通小鼠來說這種基于工程改造細(xì)菌的方法能夠抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生,我們的新研究更加著重于研究容易發(fā)生動脈粥樣硬化和脂肪肝的小鼠,我們發(fā)現(xiàn)工程改造后的細(xì)菌不僅能夠抑制肥胖發(fā)生,還可以對抗脂肪肝甚至動脈粥樣硬化。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Sean Davies這樣說道。
研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠同時通過飲水獲得工程細(xì)菌可以使其獲得更少的體重以及脂肪含量。他們還將工程細(xì)菌植入易患動脈粥樣硬化和脂肪肝的小鼠,發(fā)現(xiàn)這些小鼠在肝臟積累的脂肪更少,同時肝臟纖維變性的標(biāo)記物表達下降。接受治療的小鼠還表現(xiàn)出輕微的動脈粥樣硬化斑塊減少的趨勢。
最后Davies表示,未來有一天利用這些細(xì)菌治療肥胖相關(guān)疾病將成為可能,并且由于腸道細(xì)菌具有一定的可持續(xù)性,病人不需要每天接受治療。
《大腦塑造者》這本書,詳細(xì)研究了腸道微生物和健康的關(guān)系,內(nèi)容非常豐富,案例真是可靠,對于我們了解這方面的知識非常有益。
人的腸道里生活著上百萬億個細(xì)菌。不過,這些小家伙可不是白吃白住,它們能決定你是身材苗條還是大腹便便。如果腸道內(nèi)的厚壁菌門比擬桿菌門要多,身體就更有可能出現(xiàn)炎癥,也更容易發(fā)胖。
不僅如此,科學(xué)研究了解到,我們的腦子健不健康也跟腸道微生物息息相關(guān)。而不論是肥胖癥、糖尿病、癡呆癥,甚至是自閉癥,都是失調(diào)的腸道菌群惹的禍。
想讓自己遠(yuǎn)離疾病、保持健康嗎?快來學(xué)學(xué)怎么養(yǎng)好肚子里的微生物吧!
說起我們?nèi)说哪c道,大家可能都知道它是吸收各種營養(yǎng)物質(zhì)的重要器官,不過你可能不知道,它還是促進健康,預(yù)防疾病的重要部位。這是怎么回事兒呢?秘密就在于我們生活在我們腸道里的微生物。這些小家伙的數(shù)量加起來可是比我們?nèi)梭w的所有細(xì)胞還要多,而它們也在保持我們身體健康的過程中也扮演了重要的角色。
健康的腸道菌群能給我們提供有益的維生素,增強我們的抵抗力,甚至還能幫我們保持身材,保持大腦健康。然而,如果腸道被壞細(xì)菌占領(lǐng),可能就會導(dǎo)致炎癥,各種健康問題也會紛紛出現(xiàn)。其實,老年癡呆癥、自閉癥、抑郁癥、肥胖癥等等疾病,都跟腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。
真的有這么嚴(yán)重嗎?不信你就來看看我今天給大家?guī)淼倪@本2015年4月出版的國外新書Brain Maker,我就直接把它翻譯成《大腦塑造者》吧。這個塑造者說的就是腸道細(xì)菌,我們腦子好不好使,就要看腸道健不健康。
不過別擔(dān)心,讓什么樣的細(xì)菌住在肚子里,還是你說了算的。我會告訴你,怎么通過健康的飲食和生活習(xí)慣,讓益生菌入駐腸道,身體更健康!相信看完這本書,你至少會明白下面幾個問題:為什么說筆記本的塑料封面可能會讓你發(fā)胖?為什么說健康的腸道菌群能緩解自閉癥的癥狀?還有,為什么好吃的咖喱能促進大腦發(fā)育呢?
你知道嗎,我們的腸道就像是另一個世界,里面生活著上百萬億的細(xì)菌,這聽上去是不是挺神奇啊,可能你還會覺得有點小惡心。更神奇的是,這些腸道菌群對我們的健康有著非常大的影響。
我們先來說說體重吧。要說一個人是胖是瘦,除了先天遺傳和生活習(xí)慣以外,腸道里的細(xì)菌類型也能決定你是能保持苗條還是體重爆表。那我們的腸道里都有些什么細(xì)菌呢?其中90%左右都屬于厚壁菌門和擬桿菌門。
雖然科學(xué)家們還不確定這兩個群體的“理想”比例,但可以肯定的是,如果腸道內(nèi)的厚壁菌門比擬桿菌門要多,身體就更有可能出現(xiàn)炎癥,也更容易發(fā)胖。這是怎么回事兒呢?原來,厚壁菌非常善于吸收食物中的能量,說白了,你吃進去的東西都讓厚壁菌給吸收了,于是你就會不知不覺攝入更多的卡路里。相反,擬桿菌不怎么消耗卡路里,而是忙著分解植物纖維和淀粉。
哈佛大學(xué)的研究人員做過一個實驗,探究人的腸道微生物群與肥胖之間的聯(lián)系。他們比較了兩個人群,分別是西方國家的人和非洲大陸的人。大家都知道西方人中的胖子越來越多,而非洲卻基本上沒有肥胖問題,所以任何的腸道菌群差異都能說明問題。最終,研究人員確實發(fā)現(xiàn)了有意思的結(jié)果:非洲人的腸道中含有更多的擬桿菌門,而西方人腸道里則有更多的厚壁菌門。因此他們推測,肥胖癥之所以會在西方國家如此常見,厚壁菌門可能有不可推卸的責(zé)任。
健康的腸道微生物不僅會讓我們保持苗條,而且還能幫肝臟分擔(dān)工作。我們的肝臟任務(wù)很重,那些食物中帶有的環(huán)境毒素一旦進入身體,肝臟就要負(fù)責(zé)把它們清除。不過,健康的腸道也可以承擔(dān)一部分清理工作,所以腸道常常被稱為人體的“第二肝臟”。當(dāng)毒素進入腸道之后,這些微生物作為第一道防線把它們中和掉,從而減輕了肝臟排毒的壓力,讓肝臟更加健康。
大家應(yīng)該都有過這樣的經(jīng)歷,在被蚊蟲叮咬之后,周圍的皮膚會變紅發(fā)癢。這種發(fā)紅就是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn),身體通過這種對外界刺激的反應(yīng)來保護我們的身體健康。
說起炎癥,大家可能覺得就是感冒的時候嗓子發(fā)炎、咽喉腫痛,或者皮膚上的傷口紅腫疼痛而已。但事實并不是這么簡單,身體的炎癥反應(yīng)是為了幫助免疫系統(tǒng)對抗感染或損傷。
然而,炎癥反應(yīng)有時候也會一發(fā)不可收拾,反而會對身體造成危害。如果炎癥反應(yīng)持續(xù)時間長,又找不出原因的話,就有可能導(dǎo)致一系列的疾病,例如糖尿病、癌癥、哮喘、關(guān)節(jié)炎,甚至是多發(fā)性硬化癥。那么,身體好好的為什么會出現(xiàn)這樣過度的炎癥反應(yīng)呢?
首先,一些基因可能會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)不受控制,不過還好,我們只要保證充足的睡眠和健康的飲食,這些基因就不會被激活。另外,血糖過多也會增加炎癥反應(yīng),如果血液中的糖分太多,細(xì)胞就會消化不過來。這時候,多余的糖就會跟蛋白質(zhì)或者脂肪結(jié)合,形成糖基化終產(chǎn)物。這些糖基化終產(chǎn)物一旦過量堆積,就會影響細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能,從而引發(fā)炎癥。
所以說,雖然適當(dāng)?shù)难装Y可以幫我們對抗疾病,但炎癥反應(yīng)太多就會危害身體健康。
大家現(xiàn)在知道炎癥是怎么回事了,不過你知道嗎,我們的腸道菌群也能引發(fā)炎癥,甚至還可能讓你的腦子出問題,天吶,真的這么夸張嗎?
我們的大腦和腸道一個在上,一個在下,距離似乎離得有點遠(yuǎn),但是它們之間的聯(lián)系其實相當(dāng)密切。腸道微生物可以說是大腦健康狀況的晴雨表,如果腸道微生物失調(diào)到一定程度,不僅沒法幫著免疫系統(tǒng)保護身體,就連我們的大腦也可能會遭殃。
大部分時間里,腸道都在忙著從食物中吸收營養(yǎng)物質(zhì),與此同時,它還要防止有害病原體的入侵。于是,腸道的黏膜表面就像是一個保護層,既能吸收營養(yǎng)物質(zhì),又能隔絕有害的細(xì)菌。可見,這個保護層就像城墻一樣,一旦受損,外面的有害細(xì)菌就會打進來,在我們體內(nèi)撒野。
如果腸道的防線被攻破,可不只是會發(fā)炎而已。研究發(fā)現(xiàn),“腸漏”還可能會引發(fā)所謂的“腦漏”。聽上去挺嚇人的吧?正常情況下,我們的大腦被血腦屏障所保護,防止有害物質(zhì)進入大腦,科學(xué)家們過去認(rèn)為,血腦屏障是穿不透的,但其實,這層防線也有漏洞,從腸道進來的有害細(xì)菌可以一直往上進入我們的大腦。
這些不速之客進了大腦,就可能導(dǎo)致腦部炎癥。大家都知道腦子是整個身體的控制中心,這里要是發(fā)炎可就不得了了,會有更多的問題隨之而來,等我們意識到不對勁的時候已經(jīng)來不及了。
為什么這么說呢?因為不像皮膚發(fā)炎,看得見摸得著,還會覺得疼,大腦本身沒有痛覺感受器,就算有炎癥,一時半會兒也發(fā)現(xiàn)不了。然而,腦子發(fā)炎可是很要命的事,它會引發(fā)老年癡呆癥或其他更嚴(yán)重的神經(jīng)疾病,比如帕金森病、抑郁癥等。
另外,就連自閉癥這樣的疾病,可能也跟我們的腸道息息相關(guān)。怎么回事呢?接著往下聽。
自閉癥大家應(yīng)該都聽過,然而對泛自閉癥候群產(chǎn)生的原因,科學(xué)家們至今都沒有找到確切的解釋。雖然人們嘗試過各種方法來緩解自閉癥的癥狀,但還是沒有被廣泛認(rèn)可的療法。
泛自閉癥候群包括一系列的癥狀,通常在大腦發(fā)育的早起開始出現(xiàn)?;颊咄鶗乇苎凵窠佑|、喜歡獨處、難以表達自己的需求、有重復(fù)性的行為等等。
為什么會出現(xiàn)自閉癥呢?有一種假設(shè)就是腸道菌群出了問題。還記得我們剛才說過的腸道問題可能會影響大腦健康嗎?自閉癥的產(chǎn)生可能也是同樣道理。如果兒童時期腦部出現(xiàn)炎癥,就可能影響大腦的正常發(fā)育,從而患上自閉癥。
研究發(fā)現(xiàn),許多泛自閉癥患者的腸道細(xì)菌組成都很類似,而這種組成跟身體炎癥反應(yīng)的加強有著很大的聯(lián)系。就拿杰森來說,他小時候接受過幾次抗生素治療,這有可能擾亂了他的天然腸道菌群。杰森10歲的時候,醫(yī)生化驗了他的大便,發(fā)現(xiàn)里面基本沒有任何有益的乳酸菌。
幸運的是,通過恢復(fù)腸道菌群的健康,我們可以緩解自閉癥的癥狀。其中一種辦法就是口服益生菌和維生素補充劑,來培養(yǎng)出更健康的腸道微生物。對于杰森來說,這種療法確實有效。只經(jīng)過了三個星期的治療,他的焦慮癥狀就有所減輕,甚至還能第一次自己系鞋帶了。
現(xiàn)在,又有了一種新方法叫“糞便菌群移植”。這名字聽著可能有點重口味,但確實有了可喜的療效。怎么做呢?醫(yī)生會從健康的腸道里提取糞便細(xì)菌,然后再把這些細(xì)菌移植到患者的結(jié)腸中。結(jié)果證明,這種方法可以有效地恢復(fù)病人受損的腸道菌群。
大家這下知道我們的腸道微生物多么重要了吧?那么我們該怎么好好地保護它呢?
一提起甜食,相信很多人想想都要流口水了,什么蛋糕、糖果、冰淇淋等等,讓人難以拒絕??墒?,現(xiàn)在的很多加工食品和飲料里加的一種糖,對我們的健康非常不利,它就是果糖。
汽水、糖果等等經(jīng)過加工的甜食中都含有果糖,而它已經(jīng)是西方人卡路里的主要來源之一。雖然水果里也有果糖,但也遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上一罐飲料。比如,一罐350毫升的碳酸飲料中大概有140卡路里的果糖,而一個中等大小的新鮮蘋果中的果糖只有70卡路里。
在所有的糖類中,果糖的血糖指數(shù)最低。也就是說,攝入果糖之后,血糖含量和胰島素水平不會馬上升高。然而研究表明,攝入過多的果糖與胰島素耐受性相關(guān)。一旦出現(xiàn)胰島素耐受性,身體分解葡萄糖的能力就會受損,從而導(dǎo)致糖尿病和高血壓。
此外,高果糖的飲食還會給肝臟造成負(fù)擔(dān),因為果糖只能通過肝臟代謝,大部分會轉(zhuǎn)化為脂肪。作為身體代謝的重要器官,可想而知,肝臟如果出了問題,我們整個身體健康也會受到影響。
除了果糖,麩質(zhì)也對健康不利。麩質(zhì)是谷物和谷物制品中的一種蛋白質(zhì),它能讓面團有韌性。麩質(zhì)無處不在,我們平時吃的披薩、通心粉,甚至連冰淇淋和化妝品里都有。
雖然真正患有麩質(zhì)不耐受的人很少,但是許多人都對麩質(zhì)有不良反應(yīng),而且察覺不到,這種狀況被稱為麩質(zhì)敏感。麩質(zhì)敏感會增加身體的炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致一系列的疾病。如果你覺得自己可能就是麩質(zhì)敏感,那就最好少吃點面包、披薩之類的食物。
1928年,蘇格蘭的生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素。作為二十世紀(jì)最重要的一項突破,弗萊明的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著抗生素時代的到來。
毫無疑問,抗生素挽救了許多生命。然而如今,我們卻面臨著濫用抗生素的尷尬局面,隨便一點小病就用抗生素,甚至連我們吃的肉、雞蛋、牛奶里也少不了抗生素。在這個抗生素泛濫的年代,我們不僅在損害腸道菌群,更是在犧牲整個身體的健康。
2010年,美國的醫(yī)生一共開出了約2.58億份抗生素處方,而美國的總?cè)丝谝簿?億多一點。這些處方很多是針對普通感冒之類的小毛病,而抗生素對這些病并沒有作用。
另一個濫用抗生素的地方就是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。就算動物沒有生病,也會被一個勁兒地打抗生素,因為這樣它們長得更大更肥。
然而,過度使用抗生素可是有風(fēng)險的,因為細(xì)菌會很快適應(yīng)并產(chǎn)生抗性。因此,我們用的抗生素越多,細(xì)菌就變得越厲害。大家可能聽說過抗藥性金黃色葡萄球菌,這種細(xì)菌就是因為抗生素的濫用才出現(xiàn)的。一旦感染,用常見的抗生素都沒法治,只能用萬古霉素??墒窃趲讉€月前有新聞?wù)f,美國發(fā)現(xiàn)了首例對所有已知抗生素有抵抗力的細(xì)菌感染病例??上攵?,如果這種超級細(xì)菌傳播開來,會造成多大的危險。
抗生素除了會殺死病菌,也不會放過腸道里的健康細(xì)菌。沒有了這些有益的細(xì)菌,有害的細(xì)菌就會占領(lǐng)我們的腸道,從而帶來各種各樣的健康問題。
此外,環(huán)境中的許多化學(xué)物質(zhì)也在危害著我們的身體健康。最近的幾十年來,美國批準(zhǔn)了10萬種化學(xué)品,其中只有200種通過了徹底的安全測試。就以雙酚A為例,從1891年出現(xiàn)之后,它就被用來緩解女性經(jīng)期的癥狀,還被用作牛的生長激素。但后來,人們發(fā)現(xiàn)雙酚A可以致癌,因此被禁止作為藥物使用。
然而,從上世紀(jì)50年代開始,雙酚A開始被用來生產(chǎn)某些塑料。我們?nèi)粘5暮芏辔锲分卸加须p酚A,比如筆記本,還有買東西經(jīng)常收到的小票等等??茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn),雙酚A不僅會破壞體內(nèi)激素平衡,還會影響腸道中的微生物。
面對這么多對身體有害的食物和化學(xué)物質(zhì),我們應(yīng)該吃點什么才能讓腸道細(xì)菌更健康呢?
問大家一個問題,葡萄酒、酸奶、泡菜和紅茶,這幾樣?xùn)|西有什么共同點呢?沒錯,它們都是發(fā)酵食品。說起來,人們發(fā)酵食品已經(jīng)有7000多年的歷史了,幾乎每一種文明都有一些傳統(tǒng)的發(fā)酵食品或者飲料。這一點也不奇怪,因為發(fā)酵食品往往有益健康。
那到底什么是發(fā)酵呢?其實它就是把糖等碳水化合物轉(zhuǎn)化成酒精和二氧化碳或者有機酸的過程。要發(fā)酵就少不了酵母或者細(xì)菌,在發(fā)酵的過程中,微生物還會產(chǎn)生珍貴的維生素B12。
有一種發(fā)酵特別有用,就是乳酸發(fā)酵。大家都喝過酸奶吧?它就是牛奶通過乳酸發(fā)酵而來。在這個過程中,糖被轉(zhuǎn)化為乳酸,而乳酸有助于增加益生菌的數(shù)量,同時減少有害細(xì)菌在食物中繁殖,防止食物變質(zhì)。所以說,想要增加身體中的益生菌,最簡單的辦法就是喝酸奶了。
益生菌對健康有許多好處,它們可以幫我們補充維生素、緩解炎癥、減少腸道中的有害菌。相比服用益生菌補充劑,直接吃含有益生菌的發(fā)酵食品效果更好,因為這些細(xì)菌能直接進入我們的消化道,在我們的腸子里安家。
另外,斷食對身體健康也很有益。最早,古印度的史料《吠陀》中就提到了斷食,而人們利用斷食來保健也已經(jīng)超過3000年。斷食的方法多種多樣,例如,我們可以在某段時間內(nèi)控制卡路里的攝入,也可以選擇在一天到三天時間里什么都不吃,后面這種方法叫做間歇性斷食。
那么斷食究竟有什么好處呢?它可以提高胰島素的敏感度,延緩衰老,讓身體燃燒脂肪、減輕體重。另外,斷食還可以促進腸道細(xì)菌的良性轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn),控制卡路里有助于刺激抗衰老細(xì)菌的生長,同時減少那些易衰老細(xì)菌的數(shù)量。
說完了發(fā)酵食品,我接下來再給大家介紹兩種天然的保健食品,它們同樣能夠促進身體健康,幫助你建立健康的腸道菌群。
第一種就是姜黃。姜黃是一種黃色的草藥,在印度很受歡迎,它是咖喱粉的重要成分,這也就是為什么咖喱粉一般都是黃色的。不過,姜黃不僅僅是一種調(diào)味料,更是一種非常好的養(yǎng)生食品。
為什么這么說呢?因為姜黃具有很強消炎和抗氧化能力,甚至可以增加腦細(xì)胞的數(shù)量。盡管印度的醫(yī)生用姜黃治病已經(jīng)有幾千年,但西醫(yī)對姜黃的了解才剛剛開始,也還在研究它的各種好處。
姜黃中最重要的成分應(yīng)該要數(shù)姜黃素了,這種有機化合物可以改善葡萄糖的代謝,換句話說,就是維持血糖的穩(wěn)定,所以對糖尿病和肥胖癥患者都很有幫助。所以,如果你對咖喱不感興趣,也可以考慮吃點姜黃粉或者姜黃素補充劑。
接下來,我們來看看另一種健康的“超級食品”——椰子油。
椰子油具有驚人的消炎功效,人們認(rèn)為它能預(yù)防甚至治療像阿茲海默癥之類的神經(jīng)疾病。另外,椰子油里還含有適量的飽和脂肪,這種脂肪對我們的心臟大有好處。
那么如何在日常飲食中加入椰子油呢?我們可以用它代替花生油、玉米油或者菜籽油來做飯,也可以直接服用,每天一到兩勺就行。
雖然市場上充斥著大量各種各樣的補充劑,但是如果你想追求更天然的保健方法,吃姜黃和椰子油絕對是不錯的選擇。
說了這么多,總之, 我們的腸道對健康的影響比想象中更重要。不論是肥胖癥、糖尿病、癡呆癥,甚至是自閉癥,都跟失調(diào)的腸道菌群脫不了干系。 不過,要讓自己的腸道微生物恢復(fù)健康也很容易,只需要簡單地調(diào)整一下飲食,比如說多吃一些益生菌,多喝點酸奶等等。另外,不要一點小病就吃抗生素,也別吃太多甜食。這樣一來,你可能就會發(fā)現(xiàn),原來拉肚子的老毛病,或者是找不出原因的炎癥都慢慢消失了,身體也越來越健康。
益生菌普遍存于人體內(nèi),對于減肥來說,調(diào)整菌群比例非常重要。那益生菌到底能不能有助于減肥呢?
肥胖的人腸道內(nèi)的肥胖菌(厚壁菌門)比體重正常的人多了20%,而瘦子菌(擬桿菌門)卻少了足足有90%,而當(dāng)一個胖子開始調(diào)整飲食習(xí)慣之后,腸道的菌叢也開始跟著變化,其中肥胖菌會開始減少,瘦子菌開始增加,慢慢的體重也開始跟著起了變化。
簡單3招讓你養(yǎng)出瘦子菌:
1.纖維的攝取
對于改善腸道的菌群幫助相當(dāng)大,每天攝取至少25公克的纖維,對于改善腸道環(huán)境以及增加擬桿菌門的腸道菌效果十分明顯。
2.發(fā)酵食物的補充方式
發(fā)酵食物的補充對于改善腸道菌群的平衡有著極大的效果,而且它屬于一個養(yǎng)好菌的概念,對于瘦子菌的提升快速而有效,飲食當(dāng)中的發(fā)酵食物,比如韓國泡菜及德國酸菜都是不錯的選擇,不過,食用發(fā)酵食物一定要切記少量多次的原則。
3.益生菌的選擇
直接補充益生菌也是改善腸道的方法之一,不過因為補充的益生菌大部分屬于通過菌,24小時后大部分會排出體外,想要增強益生菌補充的效果,必須配合足夠的纖維補充。目前有益菌的補充大多是利用酸奶,其中的精制糖的含量也是脂肪囤積的因素之一,所以在選擇的同時也需要稍微注意含糖量的問題。
NAT REV GASTRO HEPA [IF:16.99]
① 腸道菌群通過促進藥效、清除和損害抗癌效果及降低毒性來調(diào)節(jié)宿主對化療藥物的響應(yīng);② 腸道細(xì)菌與化療藥物(5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、吉西他濱、氨甲喋呤)、抗PD-L1和抗CTLA-4等靶向性免疫療法的藥理作用關(guān)系密切;③ 可用TIMER總結(jié)相關(guān)機制:易位(T)、免疫調(diào)節(jié)(I)、代謝(M)、酶降解(E),多樣性降低與生態(tài)變化(R);④ 腸道菌群將在個體化治療策略中占重要地位,是改善化療療效并降低化療藥物毒性的良好靶標(biāo)。
Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity.
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 Review
Science [IF:41.058]
① 靶向CTLA-4分子的抗體在臨床腫瘤免疫療法中效果顯著,但依然有很大部分病人并不響應(yīng);② 之前已有動物實驗證明,響應(yīng)多形或脆弱擬桿菌的T細(xì)胞與抗CTLA-4抑制劑抗癌效率有關(guān);③ 在經(jīng)過抗生素處理或無菌小鼠體內(nèi)的腫瘤,并不會對抗CTLA-4抑制劑產(chǎn)生響應(yīng);④ 但通過填喂脆弱擬桿菌、用脆弱擬桿菌的多糖免疫或移植脆弱擬桿菌特異性T細(xì)胞,響應(yīng)均可恢復(fù);⑤ 將黑色素瘤病人的糞菌移植給小鼠,證明抗CTLA-4抑制劑促進有抗腫瘤特性的脆弱擬桿菌生長。
Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.
DOI: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.
Science ?。跧F:41.058]
① 環(huán)磷酰胺刺激抗腫瘤免疫反應(yīng);② 環(huán)磷酰胺導(dǎo)致小鼠小腸菌群組成改變,并促進某些革蘭氏陰性菌向次級淋巴器官轉(zhuǎn)移;③ 在次級淋巴器官處的細(xì)菌刺激宿主產(chǎn)生一群特殊的pTh17細(xì)胞以及Th1記憶細(xì)胞的免疫應(yīng)答;④ 環(huán)磷酰胺對無菌小鼠或用抗生素殺死革蘭氏陰性菌的小鼠無效。
The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide.
DOI: 10.1126/science.1240537.
Science ?。跧F:41.058]
① 在結(jié)腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn),細(xì)菌可將化療藥物吉西他濱(2',2'-difluorodeoxycytidine)代謝成為一種無活性的產(chǎn)物(2',2'-difluorodeoxyuridine);② 對化療藥物的代謝依賴于細(xì)菌中表達的較長形態(tài)的胞苷脫氨酶(CDDL);③ 腫瘤內(nèi)的γ變形菌門可使腫瘤產(chǎn)生對吉西他濱的耐藥性,利用抗生素環(huán)丙沙星處理后可消除耐藥性;④ 在113名胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者中發(fā)現(xiàn),有76%的患者的腫瘤中存在細(xì)菌,且大多數(shù)為γ變形菌門。
Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.
DOI: 10.1126/science.aah5043.
Science [IF:41.058]
① 16S rDNA擴增子測序發(fā)現(xiàn),雙歧桿菌和抗腫瘤效應(yīng)相關(guān);② 口服雙歧桿菌可以增加PD-L1抗體的療效,減少腫瘤的生長。③ 腫瘤微環(huán)境中的CD8陽性T細(xì)胞的增強促進了藥物的療效。
Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.
DOI: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.
Science [IF:41.058]
① 分析249名患肺癌、腎癌等腫瘤并接受抗PD-1免疫抑制劑治療的患者,69名同時接受廣譜抗生素(ATB);② ATB患者平均總生存期為8.3個月,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非ATB患者的15.3個月;③ 患者體內(nèi)Akkermansia muciniphila(Akk菌)的相對豐度與對免疫檢查點抑制劑(ICI)的響應(yīng)顯著相關(guān);④ 將對ICI響應(yīng)患者的糞菌移植給無菌小鼠,可以改善PD-1抑制劑對小鼠腫瘤的效果;⑤ 將對ICI不響應(yīng)患者糞菌移植給無菌小鼠,后者口服Akk菌后,能恢復(fù)對PD-1抑制劑的響應(yīng)。
Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
DOI: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2.
Science [IF:41.058]
① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制劑治療的黑色素瘤患者的口腔和腸道菌群,緩解(R)與非緩解(NR)組的腸道菌群顯著不同;② 平均無進展生存期(PFS):R-232天,NR-188天;③ 對其中43名患者(30R,13NR),R患者的瘤胃菌科細(xì)菌的α多樣性和相對豐度顯著較高,腸道細(xì)菌的功能顯著不同;④ 柔嫩梭菌(瘤胃菌科)豐度最高組,PFS達393天,擬桿菌豐度最高組,PFS僅188天;⑤ R患者的全身和抗腫瘤免疫均增強,且將糞菌移植到無菌小鼠也確認(rèn)類似情形。
Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.
DOI: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.
Cell ?。跧F:31.398]
① 在化療后復(fù)發(fā)的大腸癌患者的癌組織中,發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌的豐度占優(yōu),并與病人的臨床病理特征相關(guān);② 通過生物信息學(xué)和功能分析發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌促進針對化療的大腸癌耐藥;③ 相關(guān)機制是:具核梭桿菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信號和特定的微小RNA,激活自噬通路并改變大腸癌的化療響應(yīng);④ 未來可通過檢測和靶向具核梭桿菌及相關(guān)信號通路,對大腸癌的臨床管理產(chǎn)生重要價值,并可能改善大腸癌患者的預(yù)后。
Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.
Immunity [IF:19.734]
① 環(huán)磷酰胺(CTX)的抗癌效果有賴于腸道細(xì)菌,海氏腸球菌和Barnesiella intestinihominis對此至關(guān)重要;② 前者從小腸移位至次級淋巴器官并增加瘤內(nèi)CD8/Treg比例,后者富集于結(jié)腸并促進癌灶中產(chǎn) IFN-γ的γδT細(xì)胞的滲透;③ NOD2限制CTX誘導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)視和這兩種菌的生物活性;④ 二菌的特異記憶性Th1細(xì)胞免疫響應(yīng),可預(yù)測接受了化學(xué)-免疫治療的進展期肺癌和卵巢癌患者的更長無進展生存期;⑤ 它們是加強烷基化免疫調(diào)節(jié)藥物效果的“腫瘤微生態(tài)制劑”的代表。
Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009. Epub 2016 Oct 4.
Cancer discovery [IF:24.373]
① Geller等報道胰腺癌患者體內(nèi)的γ變形桿菌屬可將吉西他濱代謝為非活性形式,誘導(dǎo)耐藥,抗生素可逆轉(zhuǎn);② Pushalkar等報道,胰腺癌發(fā)生腸道向腫瘤內(nèi)的細(xì)菌易位,菌群可促進胰腺的腫瘤發(fā)生,清除細(xì)菌可上調(diào)T細(xì)胞的PD-1表達,抗生素與PD-1阻斷劑協(xié)同抗腫瘤;③ 但Routy等發(fā)現(xiàn)在肺癌、膀胱癌、腎癌中,抗生素使用可抑制患者對免疫治療的應(yīng)答;④ 在不同類型的腫瘤中,腸道及腫瘤組織中的菌群組成可能各不相同,對免疫檢查點的療效影響也有差異。
Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123
Nature Medicine [IF:32.621]
二甲雙胍廣泛用于治療二型糖尿病,但其機制尚不明確,有研究表明腸道菌群是其發(fā)揮功能的部位;① 隨機雙盲試驗中,二甲雙胍治療初治二型糖尿病患者4個月后,對腸道菌群有很強的影響;② 安慰劑組轉(zhuǎn)換成二甲雙胍繼續(xù)治療2個月后,對其腸道菌群影響也很大;③ 將二甲雙胍治療后的糞便菌群移植給無菌小鼠,小鼠葡萄糖耐受得到改善;④ 二甲雙胍影響來自兩個不同門的細(xì)菌的生物功能,并調(diào)節(jié)菌群編碼金屬蛋白和金屬轉(zhuǎn)運蛋白基因的表達。
Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug.
DOI: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22.
Nature Medicine [IF:32.621]
① 2型糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍治療后,腸道菌群改變,脆弱擬桿菌顯著減少,腸道中的甘氨熊去氧膽酸(GUDCA)和?;切苋パ跄懰幔═UDCA)水平上升;② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受體(FXR)拮抗劑,二甲雙胍通過抑制脆弱擬桿菌生長、降低該菌的膽鹽水解酶活性,使GUDCA水平升高,以不依賴于腸道AMPK的方式,抑制腸道FXR信號,發(fā)揮改善代謝的作用;③ 高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠口服GUDCA,可抑制腸道FXR信號,并使血液GLP-1上升,改善血糖穩(wěn)態(tài)。
Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5.
Nature Medicine [IF:32.621]
① 在肥胖小鼠及肥胖人體中,PD1+ T細(xì)胞比例增加,Ki67+ T細(xì)胞比例降低;② 瘦素部分介導(dǎo)了上述現(xiàn)象,并與PD-1表達水平相關(guān);③ 肥胖可促進腫瘤細(xì)胞生長和T細(xì)胞耗竭;④ 在荷瘤小鼠中,肥胖增強了PD-1單抗的治療效果,減少了腫瘤的體積及轉(zhuǎn)移;⑤ 在152名臨床癌癥患者(其中39名BMI≥30)中,肥胖與PD-1/PD-L1單抗的療效增強有關(guān),肥胖患者的無進展生存期及總生存期更長;⑥ 肥胖對癌癥具有矛盾效應(yīng),或可作為一些癌癥免疫療法的生物標(biāo)志物。
Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.
DOI: 10.1038/s41591-018-0221-5.
Nature Immunology [IF:21.809]
① 肥胖可誘導(dǎo)NK細(xì)胞中過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)驅(qū)動的脂質(zhì)積累,導(dǎo)致細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)運完全“癱瘓”;② 脂肪酸、PPARα/δ激動劑可模擬并抑制mTOR介導(dǎo)的糖酵解,以阻止細(xì)胞毒性機器(cytotoxic machinery)向NK細(xì)胞-腫瘤突觸的轉(zhuǎn)運;③ 抑制PPARα/δ或阻斷脂質(zhì)向線粒體的運輸,可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的代謝癱瘓并恢復(fù)細(xì)胞毒性;④ 肥胖小鼠中,NK細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答受損,且無法減少腫瘤生長;⑤ 重塑NK細(xì)胞的代謝或可改善肥胖患者的癌癥治療結(jié)果。
Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.
Nature [IF:41.577]
① 甘露糖可抑制多種腫瘤生長、增強化療藥物效果,腫瘤小鼠口服甘露糖也有同樣效果,且不影響小鼠體重和健康;② 甘露糖被癌細(xì)胞攝取后,以甘露糖-6-磷酸的形式積累,影響糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和聚糖合成,損害葡萄糖代謝;③ 甘露糖與化療藥物聯(lián)合使用,可降低抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白水平,從而促進腫瘤細(xì)胞死亡;④ 腫瘤細(xì)胞對甘露糖的敏感性與磷酸甘露糖異構(gòu)酶(PMI)水平負(fù)相關(guān),PMI可作為對甘露糖敏感性的標(biāo)志物。
Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy.
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3. Epub 2018 Nov 21.
Nature Medicine [IF:32.621]
① 使用免疫檢查點抑制劑(ICI)進行癌癥治療后發(fā)生難治性ICI相關(guān)結(jié)腸炎的兩位患者,接受來自同一健康供體的糞菌移植(FMT),分別在1次和2次FMT后達到癥狀的完全緩解;② FMT后,患者結(jié)腸粘膜處的T細(xì)胞組成發(fā)生改變(CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞明顯減少,而CD4+FoxP3+T細(xì)胞增多/保留),可能是FMT療效的潛在機制;③ 患者的腸道菌群在FMT后很快變得與供體類似,之后與供體的相似度減少,但仍不同于FMT之前的菌群;④ 需擴大樣本驗證該方法的有效性。
Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9. Epub 2018 Nov 12.
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