重新編碼生命：藥物研發(fā)的革新，更是生物領(lǐng)域的偉大嘗試

2016年08月31日訊 經(jīng)歷了數(shù)百萬年的進(jìn)化后，地球上的所有生物都擁有64個遺傳基因密碼子。但是哈佛大學(xué)的科學(xué)家認(rèn)為他們可以改變這一現(xiàn)狀，近日他們發(fā)表文章稱，在實(shí)驗(yàn)室里他們創(chuàng)造了一個只含有57個密碼子的完整的細(xì)菌基因組。這一實(shí)驗(yàn)對生物基因?qū)W來說具有十分重要的意義。編者對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了編譯。

乍一看，這個實(shí)驗(yàn)對轉(zhuǎn)基因細(xì)菌培育藥物有很好的推進(jìn)作用。過去通過培育轉(zhuǎn)基因細(xì)菌生產(chǎn)藥品、抗病毒疫苗往往需要一年以上的時間，耗費(fèi)數(shù)十億美元。如今，我們可以通過人工設(shè)計(jì)基因序列，培育所需細(xì)菌，大大縮短了藥物的研發(fā)時間，降低經(jīng)費(fèi)。但是這個實(shí)驗(yàn)還有更加重要的意義--重新編碼生命。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對于生物基因?qū)W來說是顛覆性的。比如你把《哈利波特》系列叢書中的魔法和巫師全部更換，但是你在讀書的時候依舊可以覺察到這本書帶給你的那種魔幻感覺?？茖W(xué)家們認(rèn)為基因組不需要全套64個密碼子的話，會賦予部分基因新的功能，一些自然界中基因不存在的功能。

哈佛大學(xué)研究生導(dǎo)師，華盛頓大學(xué)教授Marc Lajoie說：“我們正在改變遺傳密碼的意義，并設(shè)計(jì)一個前所未有的遺傳組。”

重新編碼意味生物學(xué)家需要更換刪除一些生物體基因的密碼子，人工生成“基因組編碼生物 （GRO）”。如果將以前的轉(zhuǎn)基因生物比作1908年福特公司生產(chǎn)的T型車，那么“基因組編碼的生物”就是現(xiàn)在的奧迪R7S，是質(zhì)的飛躍。這項(xiàng)技術(shù)將重組包括人類在內(nèi)所有生物在內(nèi)的基因組，改寫地球生物歷史的技術(shù)。哈佛的George Church教授和其他合成生物學(xué)的專家最近宣布要研究這項(xiàng)技術(shù)。

到目前為止，還沒有創(chuàng)造一個可以進(jìn)化演變的編碼生物。比如，這些編碼生物可以合成自然界不存在的蛋白質(zhì)，而這些新的蛋白質(zhì)才是這些生物進(jìn)化的具體表現(xiàn)。包括 Church在內(nèi)，這項(xiàng)最新研究的21位工作者中的6位被列為研究基因組設(shè)計(jì)的專利發(fā)明人。

沒有參與這項(xiàng)新研究的科學(xué)家也表達(dá)了一些擔(dān)憂，他們認(rèn)為結(jié)果未必會那么理想，理論上的東西很多并不能實(shí)現(xiàn)。耶魯大學(xué)生物化學(xué)界的元老Dieter S？ll說：“毫無疑問，這是偉大的進(jìn)步，但是我現(xiàn)在只是看到了一份進(jìn)度報(bào)告，并沒有看到哪個團(tuán)隊(duì)通過重新編碼密碼子獲得新的生物功能。這還有很長的路要走?！?/p>

分子密碼子

微生物、植物和動物的DNA轉(zhuǎn)錄翻譯都離不開三個相鄰堿基組成的密碼子。著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)是由A、T、C、G 4種堿基序列組成。每三個堿基決定一個氨基酸。從理論上堿基的組合有4的3次方=64種，64種堿基的組合即64種密碼子，這64個密碼子決定所有的20種氨基酸，說明一個氨基酸可以由多個密碼子編碼。然后由氨基酸組成蛋白質(zhì)。

在2013年的研究中，Church和他的團(tuán)隊(duì)想利用CRISPR技術(shù)消除大腸桿菌基因組的一些基因序列。CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）簡單說就是病毒能把自己的基因整合到細(xì)菌，利用細(xì)菌的細(xì)胞工具為自己的基因復(fù)制服務(wù)，細(xì)菌為了將病毒的外來入侵基因清除，進(jìn)化出CRISPR系統(tǒng)，利用這個系統(tǒng)，細(xì)菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細(xì)菌特有的免疫系統(tǒng)。

在這項(xiàng)研究中，為了得到所需基因組，研究人員在超過一半的基因組中他們替換了七種密碼子。結(jié)果基因組中的62214個區(qū)域被清除或者替換。相反，哈佛的科學(xué)家們直接合成并組裝了大腸桿菌DNA的堿基序列，每一個50000個堿基對，這樣直接得到所需的基因。

這一成就意味著用不了多久科學(xué)家們就可以設(shè)計(jì)高等生物基因組，就像Church教授提出要為人類重新設(shè)計(jì)基因組。Church教授與一家DNA合成和基因工程公司存在利益關(guān)系，又是波士頓Enevolv公司的創(chuàng)始人，這家公司旨在改進(jìn)微生物制藥行業(yè)。

改善自然

“重新編碼的目的是改善自然的基因組，這就是為什么Church和他的團(tuán)隊(duì)用新的堿基序列替換掉原來的密碼子。”博士后研究員Nili Ostrov說。超過一半的基因組的測試表明，大多數(shù)的大腸桿菌基因組被修改后仍然正常工作。這就是重新編碼的本質(zhì)：置換密碼子可以創(chuàng)造新的氨基酸，包括那些在自然界中從未見過的。

“基因組編碼會讓你從大腸桿菌中獲得自然界沒有的新蛋白質(zhì)”Lajoie說。就像在《哈利波特》中，每次巫師拿著魔杖說出“砰”，就會出現(xiàn)一個從未見過的東西。

重新編碼還可以使生物體避免病毒感染，這些病毒通常是把自己的基因復(fù)制到它們感染的細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行傳播。 Lajoie說，重新編碼的微生物將不再使用病毒的遺傳語言，病毒就不能寄生在重新編碼的細(xì)胞內(nèi)，因此這些微生物可以阻止流感病毒的傳播。Church認(rèn)為重新編碼人類基因組的潛在好處是可以使人類獲得致命病毒的抗體。

耶魯大學(xué)的 S？ll認(rèn)為，2013年的那個研究并沒有實(shí)現(xiàn)重新編碼基因這個目的。一方面，只有63%的基因組中的七個基因密碼子被替換，而不是所有的。另一方面，科學(xué)家們并沒有對大腸桿菌合成新的氨基酸的遺傳機(jī)制做出其他改變。他們證明了密碼子可以被替換，但是重新編碼的意義在于：我們創(chuàng)造新的氨基酸，它會賦予自然界的密碼子新的意義。但是這個研究沒有做到這一點(diǎn)。只改變細(xì)胞中的7個基因密碼子尚且如此困難，那如果換成自然界復(fù)雜的動物，會更加具有挑戰(zhàn)性。

Ostrov說，哈佛的團(tuán)隊(duì)不會停止，我們堅(jiān)信重新編碼生物這個研究會很順利。每當(dāng)一個完成一個研究階段，我們就會發(fā)表出來。現(xiàn)在我們已經(jīng)突破了原有一些原則的束縛，開始把所有的DNA片段放在一起，來完成一次全新的完整的編碼基因組。

Lajoie 說：“從根本上改變了遺傳密碼是觸手可及的事情。雖然現(xiàn)在對高等生物做這樣的實(shí)驗(yàn)將是一個挑戰(zhàn)，但是我們所做的本來就是和未來有關(guān)的項(xiàng)目，我們樂于迎接挑戰(zhàn)?！?/p>

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