中大黃軍就、松陽洲教授連發(fā)關(guān)于端粒酶的重要成果

中大黃軍就、松陽洲教授連發(fā)關(guān)于端粒酶的重要成果

2016年09月05日訊 近期，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的黃軍就和松陽洲（Zhou Songyang）教授帶領(lǐng)的兩項學(xué)術(shù)成果，接連發(fā)表在Nature子刊《Scientific Reports》雜志。在過去的十多年，松陽洲教授在分子細(xì)胞學(xué)領(lǐng)域的研究中做出了獨創(chuàng)性的貢獻(xiàn)。他對人體細(xì)胞端粒調(diào)節(jié)機理和胚胎干細(xì)胞的蛋白組學(xué)和功能性的研究處于國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的前沿。

“80后”的黃軍就教授是位年輕的學(xué)者，2015年4月，他帶領(lǐng)的研究小組，完成了第一次在人類胚胎進(jìn)行的基因修改實驗，他們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)改造了導(dǎo)致一種潛在致命血液疾病--β-地中海貧血的基因（Nature：中國科學(xué)家用CRISPR/Cas9改造人類胚胎）。這一爆炸性新聞一經(jīng)發(fā)布便受到了國內(nèi)外科學(xué)界的廣泛關(guān)注，并引發(fā)了支持者和反對者激烈的辯論（中山大學(xué)基因編輯研究引國際廣泛關(guān)注）。并且，因為此項研究，黃軍就入選全球知名科研期刊《自然》（Nature）雜志2015年度對全球科學(xué)界產(chǎn)生重大影響的十大人物。

端粒酶的激活或端粒的選擇性延長（ALT），對于腫瘤逃避功能異常端粒所介導(dǎo)的衰老，是必不可少的。在大約85%到90%的端粒酶陽性癌細(xì)胞中，抗端粒酶藥物可以有效抑制腫瘤的生長。然而，這些細(xì)胞仍然有可能在切換到ALT機制后繞開藥物治療，以維持其端粒的完整性。但是這個切換背后的機制還是未知的。8月31日《Scientific Reports》在線刊登了該研究小組的一項研究成果。在這項研究中，研究人員利用端粒酶陽性的腫瘤細(xì)胞（HTC75），通過誘導(dǎo)端粒特異性DNA損傷、α地中海貧血X連鎖綜合蛋白（ATRX）敲除和刪除死亡相關(guān)蛋白（DAXX），來探究端粒酶ALT切換的機制。令人驚訝的是，在治療后，研究人員在ALT樣的HTC75細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了兩個重要的ALT特征：ALT相關(guān)的早幼粒細(xì)胞白血病體（APBS）和端粒重復(fù)序列的染色體外環(huán)狀DNA。此外，在ALT樣的HTC75細(xì)胞中，研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)敲掉hTERT，可導(dǎo)致端粒以一種獨立于端粒酶的方式發(fā)生延伸?？傊?，這是首次有研究表明，在端粒酶陽性腫瘤細(xì)胞中，誘導(dǎo)端粒DNA損傷、破壞ATRX/DAXX復(fù)合物和抑制端粒酶的活性，都可能導(dǎo)致ALT的切換。

9月2日，黃軍就和松陽洲教授帶領(lǐng)的研究小組，又在該雜志發(fā)表題為“Efficient Production of Gene-Modified Mice using Staphylococcus aureus Cas9”的研究成果。眾所周知，CRISPR/Cas是小鼠受精卵中基因編輯的一種高效的基因組編輯工具。然而，目前只有釀膿鏈球菌Cas9（SpCas9）已經(jīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的測試用于制備基因修飾小鼠。SpCas9識別的PAM限制了這一系統(tǒng)的潛在靶位點的數(shù)量。金黃色釀膿葡萄球菌Cas9（SaCas9），以其較小的尺寸和獨特的PAM偏好性，而被作為受精卵基因組編輯的另一種替代。

這項研究表明，SaCas9能有效而特異性地編輯小鼠受精卵中的X連鎖基因Slx2和常染色體基因Zp1。SaCas9介導(dǎo)的酪氨酸酶（TYR）基因中斷，可導(dǎo)致具有鑲嵌毛色的C57BL/6J小鼠。此外，當(dāng)研究人員將靶定Slx2、Zp1和Tyr的gRNAs，與SaCas9 mRNA共同注入小鼠受精卵時，多重打靶可行之有效地破壞多個基因。當(dāng)將一個編碼Flag的單鏈DNA寡核苷酸和SaCas9 mRNA、gRNA共同注入小鼠受精卵時，能夠在組蛋白H1c的C末端插入一個Flag標(biāo)簽。這些結(jié)果表明，SaCas9可以特異性地切割靶基因位點，從而在小鼠受精卵中實現(xiàn)成功的基因敲除和精確的基因敲入，同時，這項研究還強調(diào)了使用SaCas9用于植入前胚胎基因組編輯和制備基因修飾動物模型的潛力。

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