2016年09月05日訊 香港科技大學(xué)31日發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致自閉癥、智力障礙和精神分裂等精神疾病的新機(jī)理,有助未來(lái)研發(fā)針對(duì)這些疾病的新療法。
由科大生命科學(xué)部嘉里理學(xué)教授張明杰領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),人類(lèi)大腦負(fù)責(zé)接收神經(jīng)信號(hào)的“突觸后致密區(qū)”的兩個(gè)主要組成蛋白質(zhì)分子SynGAP和PSD-95,能組裝成蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),而這結(jié)構(gòu)會(huì)形成穩(wěn)定的“油滴狀”微滴。研究還發(fā)現(xiàn),自閉癥患者腦部的有缺陷蛋白質(zhì)會(huì)改變“油滴狀”微滴的組成,從而改變神經(jīng)元突觸的訊號(hào)活動(dòng)。
研究人員表示,上述發(fā)現(xiàn)可解釋自閉癥的發(fā)病原因,并有助理解為什么基因突變改變這些蛋白質(zhì)的相互作用,會(huì)導(dǎo)致一系列暫未有方法治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,從而為研發(fā)治療方法注入新靈感。據(jù)了解,其他神經(jīng)精神疾病包括精神分裂、智力障礙和抑郁癥等,都有相同的形成機(jī)理。
精神疾病簡(jiǎn)介
精神疾病是指在各種生物學(xué)、心理學(xué)以及社會(huì)環(huán)境因素影響下大腦功能失調(diào)導(dǎo)致認(rèn)知、情感、意志和行為等精神活動(dòng)出現(xiàn)不同程度障礙為臨床表現(xiàn)的疾病。精神活動(dòng)包括認(rèn)識(shí)活動(dòng)由感覺(jué)、知覺(jué)、注意、記憶和思維等組成、情感活動(dòng)及意志活動(dòng)這些活動(dòng)過(guò)程相互聯(lián)系緊密協(xié)調(diào)維持著精神活動(dòng)的統(tǒng)一完整。大多數(shù)精神疾病患者病程遷延、病情波動(dòng)易復(fù)發(fā)需要持續(xù)規(guī)則的藥物治療以控制癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。眾多研究表明提高精神患者治療的依從性是控制精神癥狀改善精神病預(yù)后的關(guān)鍵。盡管新一代抗精神病藥物和新型抗抑郁劑療效肯定、副反應(yīng)較少已受到普遍歡迎但精神患者對(duì)這些藥物治療的認(rèn)知和依從程度仍然是目前精神科臨床治療和護(hù)理面臨的重要課題。
突觸簡(jiǎn)介
突觸是一個(gè)神經(jīng)元的沖動(dòng)傳到另一個(gè)神經(jīng)元或傳到另一細(xì)胞間的相互接觸的結(jié)構(gòu)。突觸是神經(jīng)元之間在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位,也是信息傳遞的關(guān)鍵部位。在光學(xué)顯微鏡下觀察,可以看到一個(gè)神經(jīng)元的軸突末梢經(jīng)過(guò)多次分支,最后每一小支的末端膨大呈杯狀或球狀,叫做突觸小體。這些突觸小體可以與多個(gè)神經(jīng)元的細(xì)胞體或樹(shù)突相接觸,形成突觸。從電子顯微鏡下觀察,可以看到,這種突觸是由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜三部分構(gòu)成。
這篇文章最初是在對(duì)話(huà)中發(fā)表的。這篇文章發(fā)表在《生命科學(xué)》的專(zhuān)家之聲:評(píng)論版和洞察版上。
當(dāng)我們最近的研究遇到重大質(zhì)疑時(shí),我們并不感到驚訝。畢竟,我們自己對(duì)整個(gè)調(diào)查過(guò)程中看到的情況仍持懷疑態(tài)度。但是,反復(fù)而多樣的實(shí)驗(yàn)使我們確信我們的結(jié)論是正確的:在成人海馬體(一個(gè)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶非常重要的區(qū)域)中,新的腦細(xì)胞不會(huì)生長(zhǎng)(或極為罕見(jiàn))。換句話(huà)說(shuō),人類(lèi)記憶回路中新神經(jīng)元的誕生,在兒童時(shí)期下降到成人無(wú)法檢測(cè)的水平。
我們的研究結(jié)果引發(fā)了健康的爭(zhēng)論,因?yàn)榇蠹s20年來(lái),腦科學(xué)家一直認(rèn)為神經(jīng)元繼續(xù)在成人海馬體中誕生。成人是否和如何產(chǎn)生新的神經(jīng)元對(duì)于理解我們的大腦如何適應(yīng)不斷變化的生活環(huán)境以及我們?nèi)绾文軌蛐迯?fù)腦損傷是很重要的。
科學(xué)隨著收集更多有助于完善和修正理論的證據(jù)而進(jìn)步。作為神經(jīng)科學(xué)家,我們也在根據(jù)我們最近的研究調(diào)整我們對(duì)成人學(xué)習(xí)必須如何工作的想法。
成人神經(jīng)發(fā)生:動(dòng)物模型對(duì)人類(lèi) 我們中的一個(gè),阿圖羅,從1980年代起就一直在研究新的神經(jīng)元是如何誕生和集成到大腦電路中的。他是費(fèi)爾南多諾特博姆在洛克菲勒實(shí)驗(yàn)室的成員這所大學(xué)當(dāng)時(shí)發(fā)表了一系列開(kāi)創(chuàng)性的論文,表明鳴禽在準(zhǔn)備學(xué)習(xí)新歌時(shí),大腦每一個(gè)季節(jié)都會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元。20世紀(jì)60年代早期的研究發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物大腦在成年期會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元,但這一觀點(diǎn)一直備受爭(zhēng)議,直到諾特博姆的鳴禽研究使大多數(shù)神經(jīng)科學(xué)家相信成年大腦可以產(chǎn)生新的神經(jīng)元為止,有幾項(xiàng)研究在成年人類(lèi)海馬體中發(fā)現(xiàn)了新的神經(jīng)元的跡象,這使得許多研究人員接受,大腦的這一部分也可以在人的一生中自我更新。這個(gè)想法激發(fā)了人們研究如何增加這種再生能力的興趣,也許可以避免與年齡相關(guān)的大腦功能下降。
事實(shí)上,我們開(kāi)始自己在成年人類(lèi)海馬中尋找新生神經(jīng)元,因?yàn)橹暗娜祟?lèi)研究估計(jì)每天在成年海馬中會(huì)有700個(gè)新細(xì)胞誕生。我們想將這一現(xiàn)象與大腦中的另一個(gè)區(qū)域進(jìn)行對(duì)比,在那里我們最近報(bào)告發(fā)現(xiàn)的新神經(jīng)元比在其他動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的要少得多。
收集證據(jù)證明 是陰性的。當(dāng)阿圖羅參觀復(fù)旦大學(xué)合作者楊振剛(音譯)的實(shí)驗(yàn)室時(shí),出現(xiàn)了一些不同的現(xiàn)象在中國(guó)研究了幾個(gè)保存完好的人腦標(biāo)本。當(dāng)阿圖羅從中國(guó)回到實(shí)驗(yàn)室,與梅賽德斯和肖恩分享成年人類(lèi)海馬中新神經(jīng)元缺失的觀察結(jié)果時(shí),我們面臨著一個(gè)挑戰(zhàn):如何證明陰性?我們?cè)趺茨艽_定我們不只是錯(cuò)過(guò)了其他研究所看到的新神經(jīng)元呢?”正如一些評(píng)論家所指出的,識(shí)別人腦組織中的新神經(jīng)元是復(fù)雜的。通常,研究人員會(huì)尋找某些蛋白質(zhì)的存在,我們知道這些蛋白質(zhì)是由年輕的神經(jīng)元產(chǎn)生的。但我們正在研究從死人身上捐贈(zèng)的大腦樣本,也許這些“識(shí)別”蛋白在死后會(huì)降解。它們也可能有其他的作用,并由其他類(lèi)型的細(xì)胞產(chǎn)生。
所以我們需要使用多種方法來(lái)尋找新的神經(jīng)元。首先,我們檢測(cè)了一些存在于年輕神經(jīng)元中的不同蛋白質(zhì)。接下來(lái)我們用高分辨率的光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行了仔細(xì)的研究。我們想確定我們報(bào)告的任何細(xì)胞都會(huì)有年輕神經(jīng)元的獨(dú)特外觀;它們往往有區(qū)別于成熟神經(jīng)元的簡(jiǎn)單形狀,成熟神經(jīng)元通常較大,有長(zhǎng)而精細(xì)的分支。我們還觀察了該區(qū)域基因表達(dá)的總體模式,并觀察到與年輕神經(jīng)元相關(guān)的基因也出現(xiàn)了類(lèi)似的下降。此外,我們還尋找了制造年輕神經(jīng)元的干細(xì)胞的證據(jù),它們有自己的蛋白質(zhì)標(biāo)記,可以在分裂時(shí)被檢測(cè)到。
我們用這些技術(shù)檢測(cè)的成年海馬組織中沒(méi)有一個(gè)顯示出年輕神經(jīng)元或其分裂干細(xì)胞父母的證據(jù)。
以確保我們的技術(shù)甚至能夠檢測(cè)年輕神經(jīng)元或分裂神經(jīng)干當(dāng)我們知道海馬體應(yīng)該存在時(shí),我們?cè)诔錾坝^察了海馬體的同一區(qū)域。在這些胎兒大腦樣本中,我們清楚地看到了大量的新神經(jīng)元。使用同樣的技術(shù),我們?cè)趮雰浩?、兒童期或青少年早期死亡的人的腦組織中尋找這些細(xì)胞。我們看到新神經(jīng)元的數(shù)量急劇下降,直到13歲時(shí)幾乎沒(méi)有留下;到18歲和19歲時(shí),我們找不到任何神經(jīng)元。如果成年人類(lèi)海馬的神經(jīng)發(fā)生繼續(xù),這是一種非常罕見(jiàn)的現(xiàn)象。
我們看不見(jiàn)這些細(xì)胞可能是由于年輕和年老的腦組織之間未知的差異造成的嗎?我們知道在成人大腦的其他部分有非常罕見(jiàn)的年輕神經(jīng)元,所以我們觀察了這些區(qū)域。當(dāng)我們很容易發(fā)現(xiàn)這些罕見(jiàn)的年輕神經(jīng)元時(shí),我們變得更加自信,我們?cè)诤qR體看到或沒(méi)有看到的不僅僅是大腦組織老化的產(chǎn)物。
可能與患者死亡前的病史有關(guān),或者樣本收集的方式掩蓋了大腦還活著時(shí)出現(xiàn)的新神經(jīng)元的證據(jù)?為了讓我們相信這些組織是盡可能代表成人大腦的,我們研究了世界各地許多不同合作者收集的大腦,看到了相同的結(jié)果。
大腦從死亡到保存的時(shí)間是否會(huì)導(dǎo)致我們無(wú)法檢測(cè)到年輕的神經(jīng)元?為了驗(yàn)證這一點(diǎn),我們收集了十幾個(gè)病人的組織樣本,這些病人在嚴(yán)重癲癇的外科治療中被切除了腦組織。這些樣品是我們迅速收集和保存的樣品,以使它們的質(zhì)量最大化。此外,我們觀察了兩個(gè)樣本,在死亡時(shí)大腦幾乎立即被收集和保存,并看到了相同的結(jié)果。
我們總共檢查了59個(gè)大腦,與之前的研究相當(dāng)。在所有這些病例中,我們都看到了相同的結(jié)果:成年海馬中沒(méi)有新神經(jīng)元的跡象。我們的結(jié)論是,如果成年人類(lèi)海馬中有新的神經(jīng)元誕生,它們是極其罕見(jiàn)的。
那么,其他研究人員有什么發(fā)現(xiàn)使他們相信成年人類(lèi)海馬中有新的神經(jīng)元誕生?以前的研究通常只用一種蛋白質(zhì)來(lái)識(shí)別新的神經(jīng)元。不幸的是,我們發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的蛋白質(zhì),一種叫做雙皮質(zhì)素的蛋白質(zhì),也可以在非神經(jīng)性腦細(xì)胞(稱(chēng)為膠質(zhì)細(xì)胞)中看到,這些細(xì)胞在一生中都會(huì)再生。
另一個(gè)研究小組嘗試了考古學(xué)家和地質(zhì)學(xué)家更常用的不同技術(shù):碳14測(cè)年。這是一種非常有創(chuàng)意的確定細(xì)胞年齡的方法,特別是在我們需要新方法來(lái)研究人腦的領(lǐng)域。然而,目前尚不清楚這種方法究竟能多精確地識(shí)別神經(jīng)元,或者是否有其他原因?qū)е路派湫蕴妓降淖兓黾?xì)胞分裂,從而產(chǎn)生新的神經(jīng)元。
留下了大量的研究 ,我們的研究留給我們一個(gè)揮之不去的問(wèn)題——為什么神經(jīng)發(fā)生率會(huì)下降?為什么海馬體會(huì)在其他動(dòng)物身上,而不是在人類(lèi)身上,繼續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元,直到成年?”為了解決這個(gè)問(wèn)題,我們研究了獼猴的海馬體,它們?cè)诔赡旰髸?huì)繼續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元. 利用人類(lèi)由于倫理原因通常不可能使用的標(biāo)記技術(shù),我們追蹤了活體動(dòng)物中新神經(jīng)元的產(chǎn)生。我們發(fā)現(xiàn),產(chǎn)生新神經(jīng)元的神經(jīng)干細(xì)胞在出生前會(huì)在猴海馬中聚集成帶狀層。這一層甚至在幼年猴體內(nèi)也存在并含有分裂細(xì)胞。當(dāng)我們回顧新生人類(lèi)海馬體的數(shù)據(jù)時(shí),我們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞并沒(méi)有以這種方式自我組織——這是人類(lèi)大腦和其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物大腦發(fā)育的明顯區(qū)別。
我們的研究只涉及海馬體;人類(lèi)大腦中的許多其他腦區(qū)——這是非常大的–尚未進(jìn)行研究,仍有待探索是否可能存在新的神經(jīng)元。直接研究人腦的更好方法的發(fā)展將有助于研究人員更多地了解人類(lèi)海馬體的可塑性是如何發(fā)生的。未來(lái)的研究可以確定是否有辦法在這個(gè)區(qū)域重新引發(fā)新神經(jīng)元的誕生。
但是我們的發(fā)現(xiàn)意味著什么?我們應(yīng)該為成年人類(lèi)海馬體缺乏新的神經(jīng)元而哀嘆嗎?我們不這么認(rèn)為。
首先,制造一個(gè)新神經(jīng)元的過(guò)程是令人著迷的,并且已經(jīng)教會(huì)了我們?cè)S多新的東西。成年神經(jīng)發(fā)生在鳥(niǎo)類(lèi)、小鼠、大鼠和其他物種身上,應(yīng)繼續(xù)成為研究的一個(gè)領(lǐng)域。總有一天,這項(xiàng)工作可能會(huì)教我們?nèi)绾卧谌四X中誘發(fā)這種現(xiàn)象。
第二,盡管?chē)X動(dòng)物有大量的新神經(jīng)元,但我們的大腦運(yùn)作了幾十年——比老鼠的大腦要長(zhǎng)得多。事實(shí)上,人類(lèi)的長(zhǎng)壽可能與海馬神經(jīng)發(fā)生能力的下降有關(guān);我們可能在兒童時(shí)期就沒(méi)有祖細(xì)胞了。
我們的研究也提出了新的問(wèn)題——顯然,豐富健康的生活方式確實(shí)改善了我們的腦功能,延緩了年齡的下降,即使沒(méi)有新的神經(jīng)元。加深對(duì)人類(lèi)大腦發(fā)育的理解可能會(huì)為老年性腦疾病提供新的治療和療法。
Shawn Sorrells,舊金山加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科博士后;Arturo Alvarez Buylla,加州大學(xué)神經(jīng)外科教授,舊金山,和梅賽德斯帕雷德斯,神經(jīng)學(xué)助理教授,加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院,舊金山
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Budimir Jevtic/Shutterstock) 你的大腦在你65歲時(shí)可能會(huì)以驚人的速度開(kāi)始衰老,也可能不會(huì),這取決于你擁有某個(gè)特定基因的哪個(gè)版本,一項(xiàng)新的研究表明。
在這項(xiàng)研究中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種基因,似乎可以控制大腦衰老的速度,他們還說(shuō),它的一個(gè)特殊版本可以提供保護(hù),防止一系列與年齡相關(guān)的神經(jīng)疾病,包括癡呆癥。
這個(gè)名為T(mén)MEM106B的基因在65歲左右開(kāi)始發(fā)揮作用。不久之后,這種基因拷貝不好的人的大腦將比那些有工作拷貝的同齡人的大腦要老10到12歲,科學(xué)家們說(shuō),
這一發(fā)現(xiàn)可能使醫(yī)生能夠識(shí)別哪些人由于有錯(cuò)誤的TMEM106B基因而增加患神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員說(shuō),這也可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)這種基因的藥物,以促進(jìn)更健康的大腦老化。今天(3月15日)發(fā)表在《細(xì)胞系統(tǒng)》雜志上的這項(xiàng)研究表明:
近年來(lái),科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多與阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)疾病相關(guān)的基因。
但是這些基因只解釋了這些疾病的一小部分,紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Taub老年癡呆癥與腦老化研究所病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)助理教授、研究共同負(fù)責(zé)人Herve Rhinn說(shuō)到目前為止,神經(jīng)退行性疾病的主要危險(xiǎn)因素是衰老。隨著年齡的增長(zhǎng),大腦中的某些東西會(huì)發(fā)生變化,使你更容易患上腦部疾病。
TMEM106B表達(dá)的基于基因的指令可能是“某種東西”,萊茵說(shuō)。這些說(shuō)明可以防止或加速老化的破壞。Taub研究所病理學(xué)和神經(jīng)病學(xué)教授、該研究的合著者a s a Abeliovich博士說(shuō):“老年癡呆癥的6大謎團(tuán)是:如果你看一組老年人,有些人看起來(lái)比同齡人老,有些人看起來(lái)年輕。”在大腦額葉皮層,也可以看到同樣的衰老差異,額葉皮層是大腦中負(fù)責(zé)更高精神過(guò)程的區(qū)域。
先前的研究已經(jīng)將TMEM106B與一種罕見(jiàn)的叫做額顳葉變性的癡呆癥聯(lián)系起來(lái)。然而,這項(xiàng)新的研究表明,TMEM106B基因與腦年齡的關(guān)系更為廣泛,并且根據(jù)萊恩和阿貝利奧維奇的研究,TMEM106B基因是老年人保持認(rèn)知能力的基礎(chǔ)。
確定了控制腦老化的因素,這兩位研究人員分析了1個(gè)以上的基因數(shù)據(jù),200具尸檢的人的大腦誰(shuí)沒(méi)有被診斷為神經(jīng)退行性疾病活著。他們重點(diǎn)研究了幾百個(gè)基因,這些基因的表達(dá)水平先前發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)或下降。根據(jù)這些信息,他們編制了一張他們稱(chēng)之為“差異老化”的圖表,顯示了一個(gè)人真實(shí)的或按時(shí)間順序排列的腦年齡與明顯的腦年齡之間的差異。
一個(gè)基因,TMEM106B,作為差異老化的遺傳驅(qū)動(dòng)力從數(shù)據(jù)中蹦出來(lái)。TMEM106B似乎可以控制大腦中的炎癥和神經(jīng)元丟失?;蛴袃煞N形式,或等位基因:一種形式與大腦老化的速率或風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),另一種等位基因具有保護(hù)作用,被認(rèn)為可以防止老化加速。
每個(gè)人都有兩個(gè)基因拷貝,在一般人群中,約30%的人有兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因;約50有一個(gè)危險(xiǎn)等位基因和一個(gè)保護(hù)等位基因;20%有兩個(gè)保護(hù)等位基因,萊茵說(shuō)?!?種對(duì)大腦有益的食物】
【TMEM106B】風(fēng)險(xiǎn)等位基因的作用是加性的,從這個(gè)意義上說(shuō),攜帶兩份風(fēng)險(xiǎn)等位基因的老年人的大腦“看起來(lái)”比只有一份風(fēng)險(xiǎn)等位基因的老年人的[大腦]大5歲,這是一種“他們自己看起來(lái)比沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人年長(zhǎng)5歲,”萊茵告訴《生活科學(xué)》這確實(shí)是我們的假設(shè)之一,TMEM106B調(diào)節(jié)人類(lèi)大腦對(duì)年齡相關(guān)應(yīng)激源的系統(tǒng)反應(yīng)。
在同一項(xiàng)研究中,萊茵和阿貝利奧維奇還觀察了生活中受阿爾茨海默病和/或亨廷頓病影響的人的大腦,他們觀察到阿貝利奧維奇說(shuō):“當(dāng)人們到了65歲時(shí),TMEM106B就開(kāi)始發(fā)揮作用。”在那之前,每個(gè)人都在同一條船上,然后有一些尚未定義的壓力開(kāi)始出現(xiàn)。如果你有兩個(gè)好的基因拷貝,你對(duì)壓力的反應(yīng)就很好。如果你有兩個(gè)壞的拷貝,你的大腦會(huì)很快老化。
TMEM106B可能是一個(gè)有吸引力的目標(biāo),研究人員希望能創(chuàng)造出能夠減緩大腦老化的治療方法,盡管這種治療方法需要很多年才能發(fā)展出來(lái),研究人員說(shuō),
跟隨Christopher Wanjek@Wanjek,以幽默的方式每天發(fā)布健康和科學(xué)方面的推文。Wanjek是《工作中的食物》和《壞藥》的作者。他的專(zhuān)欄《壞藥》定期出現(xiàn)在《生命科學(xué)》上
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