PNAS：科學家有望開發(fā)出抵御心臟疾病的潛在藥物

2016年09月09日訊 近日，刊登在國際雜志PNAS上的一項研究報告中，來自加州大學圣地亞哥分校和澳洲莫納斯大學的研究人員通過利用一種特殊的計算機方法在毫秒之間的間隔進行取樣，從而就鑒別出了能夠選擇性抵御多種心臟疾病的潛在藥物，包括心力衰竭和心律失常等。

文章中研究者利用復雜的計算指令（戈登和彗星計算能力）以及加速分子動力學（aMD）知識，對蛋白質結構進行了一項空前的調查，加速分子動力學技術能夠對無數形狀及構象繁多的蛋白分子進行完全地取樣。文章第一作者Yinglong Miao說道，Gordon的超級計算力量能夠幫助我們進行成百上千個毫微秒級別的aMD模擬，從而就能夠在復雜的生物分子中捕捉毫秒時間級別的事件。

盡管上述技術在很多時候都非常有效，但如今的心臟藥物卻會帶來一定副作用，很多的心臟病藥物都扮演著M2毒蕈堿乙酰膽堿受體（M2 mAChRs）的角色，該受體能夠降低心率以及心臟收縮；M2 mAChRs主要的正性結合位點的遺傳序列具有高度保守性，而且其至少還在其它四種類型的受體中存在?；谶@樣的原因，制藥商們在不斷尋找不同的方法，最終他們鎖定了名為“變構效應結合位點”的分子靶點，該位點距離受體的主要結合位點較遠，而且可以建立多樣化的遺傳序列，從本質上來講，變構調節(jié)子可以作為細胞的“調光器”，一旦其被開啟就會調整靶向受體的激活和藥理學特性。

研究者J. Andrew McCammon表示，變構位點能夠表現出很大的序列多樣性，同時也可以作為設計選擇性治療制劑的新型靶點。尤其藥物制造商們開始積極尋找變構調節(jié)子來調節(jié)藥物與G蛋白偶聯受體（GPCRs）的結合，GPCRs是動物、植物等有機體中最大且最具有多樣性的細胞膜受體，這些細胞膜受體扮演著收件箱的作用，其能夠收發(fā)光能、激素、神經遞質等“信件”，同時在人類機體中行使著多種多樣的功能。

實際上，市場上有三分之一至二分之一的藥物都通過結合GPCRs來發(fā)揮作用，治療多種疾病，包括癌癥、哮喘癥、精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥及帕金森疾病等。盡管許多GPCR藥物都放到了柜臺上，但包括M2 mAChRs靶向藥物在內的很多藥物往往都會因為缺少特異性而表現出一定的副作用，所有這些藥物都能靶向作用受體的正性結合位點，從而產生一種推動力幫助尋找更具有靶向性的療法。

研究者在文章中寫道，本文研究首次成功地闡明了一種基于結構的方法來鑒別化學多樣性以及選擇性的GPCR變構調節(jié)子，這對于后期進行結構活性的關聯性研究或將提供一定的研究基礎。下一步研究者將會急需深入研究來調查這些新型分子的化學特性。當然本文研究僅僅是開始的第一步，研究者相信，未來他們將會利用更多尖端的新技術來尋找引發(fā)多種嚴重疾病的新型受體靶點。

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