尹長城、孫飛課題組關(guān)于離子通道的重要成果登上Cell,Research封面

2016年09月10日訊 離子通道是細(xì)胞上非常關(guān)鍵的門戶，影響著許多重要的生命過程，與多種人類疾病有關(guān)。正因如此，離子通道一直是科學(xué)研究和藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。Ryanodine受體（RyR）是一類巨大的離子通道，介導(dǎo)多種細(xì)胞的鈣離子信號傳導(dǎo)，在肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)中起到了關(guān)鍵性的作用。哺乳動物共有三種RyR（RyR1、RyR2和RyR3），RyR1和RyR2主要在骨骼肌和心肌表達(dá)，而RyR3是在大腦中發(fā)現(xiàn)的。

人們普遍認(rèn)為，RyR通道的激活和調(diào)控借助了某種未知的長程變構(gòu)機(jī)制。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和中科院生物物理研究所的科學(xué)家們最近通過冷凍電鏡揭示了RyR1的長程變構(gòu)門控機(jī)制。這項(xiàng)研究作為封面論文發(fā)表于本期Cell Research雜志上，文章通訊作者是北大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系的尹長城（Chang-Cheng Yin）教授和中科院生物物理研究所的孫飛（Fei Sun）研究員。

尹長城教授2002年于英國劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室回國后即致力于肌肉興奮-收縮耦聯(lián)分子機(jī)制研究。2012年他策劃了DHPR和RyR的三維結(jié)構(gòu)研究，參與了RyR1三維結(jié)構(gòu)解析，與清華大學(xué)顏寧教授等合作于2015年應(yīng)用冷凍電鏡成功解析了RyR1關(guān)閉態(tài)3.8分辨率的結(jié)構(gòu)并發(fā)表于 Nature 。該工作發(fā)現(xiàn)RyR與鉀通道、鈉通道和鈣通道同屬六次跨膜蛋白陽離子通道超家族，該結(jié)構(gòu)為激動劑通過長程變構(gòu)激活RyR1通道奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)新研究中，尹教授及其同事用冷凍電鏡獲得了鈣離子激活的RyR1開放態(tài)結(jié)構(gòu)，總體分辨率達(dá)到4.9 ?，核心區(qū)域分辨率達(dá)到4.2。他們將RyR1開放態(tài)結(jié)構(gòu)與之前獲得的關(guān)閉態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，觀察到了鈣離子激活的RyR1長程變構(gòu)門控機(jī)制。

研究人員通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)分析闡明了RyR1通道的門控機(jī)制和離子選擇性機(jī)制。這些工作有助于人們進(jìn)一步理解肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)，對于RyR相關(guān)疾病的認(rèn)識有重要意義，還為療相關(guān)疾病提供了重要的結(jié)構(gòu)線索。

冷凍電鏡技術(shù)為結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域帶來了一場革命，催生了大量的研究新成果。不過，冷凍電鏡此前解析的都是不小于200 kDa的蛋白。美國國家癌癥研究所（NCI）的科學(xué)家們克服了現(xiàn)有的技術(shù)障礙。他們不僅用單顆粒冷凍電鏡獲得了小于100 kDa的蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)，還讓這一技術(shù)的分辨率突破2。

前不久清華大學(xué)和Albany大學(xué)的研究團(tuán)隊在Nature Structural & Molecular Biology雜志上發(fā)表文章，通過冷凍電鏡技術(shù)（cryo-EM）揭示了II型內(nèi)含子的活性結(jié)構(gòu)。Ⅱ型內(nèi)含子廣泛存在于細(xì)菌基因組中，是具有催化活性的RNA分子，可以自我剪接形成成熟RNA。

俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)、加州大學(xué)、HHMI的科學(xué)家們通過冷凍電鏡闡明了甘氨酸受體的作用機(jī)制。甘氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性遞質(zhì)，它通過甘氨酸受體（GlyR）起作用，打開氯離子通道進(jìn)而抑制神經(jīng)元的激發(fā)。GlyR控制著多種運(yùn)動和感知功能，包括視覺和聽覺。GlyR發(fā)生突變與自閉癥、過度驚嚇等神經(jīng)疾病有關(guān)。

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