Science前沿問題：細胞內(nèi)膜系統(tǒng)的跨膜分子運輸(生物膜的主要功能)

Science前沿問題：細胞內(nèi)膜系統(tǒng)的跨膜分子運輸

2016年09月15日訊 細胞是執(zhí)行生命功能的基本單位， 各種生物分子在脂膜包被的區(qū)域內(nèi)有序協(xié)調(diào)地行使功能，從而構(gòu)成了生物活動的基礎(chǔ)。脂分子層不僅具有隔絕內(nèi)外形成微環(huán)境的屏障作用，而且還通過受控的跨膜物質(zhì)運輸與信號轉(zhuǎn)導而發(fā)揮交通樞紐的功能，實現(xiàn)了膜內(nèi)外物質(zhì)與信息交換的精細調(diào)節(jié)。除此之外，脂分子層由于其形成的疏水環(huán)境還為大量的脂溶性生物小分子的合成與代謝提供了加工場所。 細胞內(nèi)膜系統(tǒng)的物質(zhì)運輸是一個高度受控的復雜物流網(wǎng)絡(luò)， 所運輸?shù)牡孜锖w了無機小分子、有機小分子和生物大分子等眾多物質(zhì)，其運輸效率和調(diào)節(jié)機制與細胞發(fā)揮正常功能以及疾病發(fā)生發(fā)展具有重要關(guān)系。

由于分子定位、原位成像和蛋白質(zhì)樣品獲取方面的困難，目前對于細胞內(nèi)膜運輸系統(tǒng)的研究與了解只是冰山一角。 近期來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員就細胞內(nèi)各膜系統(tǒng)間發(fā)生運輸和交換的信號分子、營養(yǎng)物質(zhì)及生物大分子的研究進展做了綜述，并且期待在細胞內(nèi)膜系統(tǒng)研究上新技術(shù)新方法的發(fā)現(xiàn)。

細胞是執(zhí)行生命功能的基本單位，除特殊形式（如病毒）外，地球上所有的生命體都是由細胞構(gòu)成的。細胞在本質(zhì)上是由磷脂膜包被的一團大分子溶液，各種生物分子功能在其中的有序協(xié)調(diào)行使共同構(gòu)成了宏觀生命現(xiàn)象的基礎(chǔ)。磷脂膜是基本上連續(xù)的二維面結(jié)構(gòu)，其不僅將細胞內(nèi)物質(zhì)與細胞外環(huán)境相隔離，而且還在細胞內(nèi)通過折疊-彎曲-融合形成多種亞細胞結(jié)構(gòu)，例如細胞核和其他多種細胞器，這些不同位置的磷脂膜在一起構(gòu)成了細胞的膜系統(tǒng)。由于細胞的膜系統(tǒng)是一個疏水性較強的結(jié)構(gòu)， 因此對于水溶性小分子和生物大分子起到了非常良好的屏障作用， 膜兩側(cè)自發(fā)進行的該類物質(zhì)交換幾乎可以忽略不計。在這種情況下，由跨膜蛋白質(zhì)所實施的分子輸送對于合理地將各種維持生命活動必須的物質(zhì)分配至各自的目的地起到了至關(guān)重要的作用。

長期以來負責細胞內(nèi)外物質(zhì)與信息交換的跨細胞膜分子過程受到了較多關(guān)注，大量的跨細胞膜過程的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和功能調(diào)控得到了良好的闡明，例如GPCR介導的信號轉(zhuǎn)導過程、鉀離子通道的導電原理、葡萄糖轉(zhuǎn)運體的轉(zhuǎn)運機制，等等。與之成對比的是， 由于在分子定位、原位成像和蛋白質(zhì)樣品獲取方面的困難， 細胞內(nèi)的各種跨膜過程研究目前進展較為緩慢，對于細胞器內(nèi)外和細胞器之間物質(zhì)與信息交換的具體分子機理的了解剛剛起步。

作者指出，細胞內(nèi)膜系統(tǒng)的物質(zhì)運輸是處于一個高度受控的復雜物流網(wǎng)絡(luò)之中的重要生理過程，這一過程的流暢運轉(zhuǎn)是細胞各項功能正常行使的前提。然而，由于當前存在的技術(shù)障礙，人們對細胞內(nèi)膜系統(tǒng)物質(zhì)運輸認識相對匱乏，主要的障礙存在于：

（?。┠さ鞍捉Y(jié)構(gòu)解析與功能分析的困難。近十年來，雖然膜蛋白的結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域取得了較大突破，一系列重要的膜蛋白獲得了高分辨的三維結(jié)構(gòu)和較為可信的功能描述，但是這些成就基本上局限于細胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)研究，對于輔助細胞內(nèi)膜系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)的研究由于表達、純化和結(jié)構(gòu)分析的困難而進展緩慢；

（ⅱ）針對細胞內(nèi)膜系統(tǒng)中各種化學物質(zhì)的活體定量手段目前仍有欠缺，在無法準確獲知各細胞器內(nèi)的轉(zhuǎn)運底物（例如， 葡萄糖、檸檬酸等）的濃度并對其進行實時跟蹤的情況下，很難系統(tǒng)地完成細胞內(nèi)膜運輸系統(tǒng)的功能圖譜，目前所能做的只能是針對某一兩種轉(zhuǎn)運體蛋白進行功能分析。 相信在這兩個領(lǐng)域中出現(xiàn)的新技術(shù)新方法將會有助于人們對于細胞內(nèi)運輸?shù)恼J識與了解，并在此基礎(chǔ)上提出這一過程紊亂所引發(fā)疾病的治療方案。

生物膜的主要功能

生物膜
定義：

生物膜（bioligical membrane）：鑲嵌有蛋白質(zhì)的脂雙層，起著畫分和分隔細胞和細胞器作用生物膜也是與許多能量轉(zhuǎn)化和細胞內(nèi)通訊有關(guān)的重要部位。

結(jié)構(gòu)：

流體鑲嵌模型（fluid mosaic model）：針對生物膜的結(jié)構(gòu)提出的一種模型。在這個模型中，生物膜被描述成鑲嵌有蛋白質(zhì)的流體脂雙層，脂雙層在結(jié)構(gòu)和功能上都表現(xiàn)出不對稱性。有的蛋白質(zhì)“鑲“在脂雙層表面，有的則部分或全部嵌入其內(nèi)部，有的則橫跨整個膜。另外脂和膜蛋白可以進行橫向擴散。

膜蛋白：

內(nèi)在膜蛋白（integral membrane protein）：插入脂雙層的疏水核和完全跨越脂雙層的膜蛋白。

外周膜蛋白（peripheral membrane protein）：通過與膜脂的極性頭部或內(nèi)在的膜蛋白的離子相互作用和形成氫鍵與膜的內(nèi)或外表面弱結(jié)合的膜蛋白。

通道蛋白（channel protein）：是帶有中央水相通道的內(nèi)在膜蛋白，它可以使大小適合的離子或分子從膜的任一方向穿過膜。

（膜）孔蛋白（pore protein）：其含意與膜通道蛋白類似，只是該術(shù)語常用于細菌。

膜的運輸功能：

通透系數(shù)（permeability coefficient）：是離子或小分子擴散過脂雙層膜能力的一種量度。通透系數(shù)大小與這些離子或分子在非極性溶液中的溶解度成比例。

被動轉(zhuǎn)運（passive transport）：那稱為易化擴散。是一種轉(zhuǎn)運方式，通過該方式溶質(zhì)特異的結(jié)合于一個轉(zhuǎn)運蛋白上，然后被轉(zhuǎn)運過膜，但轉(zhuǎn)運是沿著濃度梯度下降方向進行的，所以被動轉(zhuǎn)達不需要能量的支持。

主動轉(zhuǎn)運（active transport）：一種轉(zhuǎn)運方式，通過該方式溶質(zhì)特異的結(jié)合于一個轉(zhuǎn)運蛋白上然后被轉(zhuǎn)運過膜，與被動轉(zhuǎn)運運輸方式相反，主動轉(zhuǎn)運是逆著濃度梯度下降方向進行的，所以主動轉(zhuǎn)運需要能量的驅(qū)動。在原發(fā)主動轉(zhuǎn)運過程中能源可以是光，ATP或電子傳遞；而第二級主動轉(zhuǎn)運是在離子濃度梯度下進行的。

協(xié)同運輸（contransport）：兩種不同溶質(zhì)的跨膜的耦聯(lián)轉(zhuǎn)運?？梢酝ㄟ^一個轉(zhuǎn)運蛋白進行同一方向（同向轉(zhuǎn)運）或反方向（反向轉(zhuǎn)運）轉(zhuǎn)運。

胞吞（作用）（endocytosis）：物質(zhì)被質(zhì)膜吞入并以膜衍生出的脂囊泡形成（物質(zhì)在囊泡內(nèi)）被帶入到細胞內(nèi)的過程。

細胞是人體和其他生物體一切生命活動結(jié)構(gòu)與功能的基本單位。體內(nèi)所有的生理功能和生化反應，都是在細胞及其合成排泄的基質(zhì)(如細胞間隙中的膠原和蛋白聚糖)的物質(zhì)基礎(chǔ)上進行的。一切動物細胞都被一層薄膜所包裹，這稱作細胞膜，為生物膜的一種，它把細胞內(nèi)容物和細胞的周圍環(huán)境分割開來。在地球上出現(xiàn)有生命物質(zhì)和它由簡單到復雜的長期演化過程中，生物膜的出現(xiàn)是一次飛躍，它使細胞能夠既獨立于環(huán)境而存在，又能通過生物膜與周圍環(huán)境進行有選擇的物質(zhì)交換而維持生命活動。顯然，細胞要維持正常的生命活動，不僅細胞的內(nèi)容物不能流失，且其化學組成必須保持相對穩(wěn)定，這就需要在細胞和它的環(huán)境之間有某種特殊的屏障存在。它能使新陳代謝過程中，經(jīng)常由細胞得到氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)接受各種信息分子和離子，排出代謝產(chǎn)物和廢物，使細胞保持穩(wěn)態(tài)，這對維持細胞的生命活動極為重要。因此生物膜是一個具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的選擇性通透膜，它的主要功能可歸納為：能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)運送、信息識別與傳遞。

對各種膜性結(jié)構(gòu)的化學分析表明，膜主要由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和糖類等物質(zhì)組成。生物膜所具有的各種功能，在很大程度上決定于膜內(nèi)所含的蛋白質(zhì)；細胞和周圍環(huán)境之間的物質(zhì)、能量和信息的交換，大多與細胞膜上的蛋白質(zhì)有關(guān)。細胞膜蛋白質(zhì)就其功能可分為以下幾類：一類是能識別各種物質(zhì)，在一定條件下有選擇地使其通過細胞膜的蛋白質(zhì)如通道蛋白；另一類是分布在細胞膜表面，能“辨認”和接受細胞環(huán)境中特異的化學性刺激的蛋白質(zhì)，這統(tǒng)稱為受體；還有一大類膜蛋白質(zhì)屬于膜內(nèi)酶類，種類甚多；此外，膜蛋白質(zhì)可以是和免疫功能有關(guān)的物質(zhì)?？傊煌毎加兴赜械哪さ鞍踪|(zhì)，這是決定細胞在功能上的特異性的重要因素。一個進行著新陳代謝的活細胞，不斷有各種各樣的物質(zhì)(從離子和小分子物質(zhì)到蛋白質(zhì)大分子，以及團塊性物質(zhì)或液體)進出細胞，包括各種供能物質(zhì)、合成新物質(zhì)的原料、中間代謝產(chǎn)物、代謝終產(chǎn)物、維生素、氧和CO2等進出細胞，它們都與膜上的特定的蛋白質(zhì)有關(guān)。

跨過生物膜的物質(zhì)運送是生物膜的主要功能之一。物質(zhì)運送可分為被動運送和主動運送兩大類。被動運送是物質(zhì)從高濃度一側(cè)，順濃度梯度的方向，通過膜運送到低濃度一側(cè)的過程，這是一個不需要外界供給能量的自發(fā)過程。而物質(zhì)的主動運送，是指細胞膜通過特定的通道或運載體把某種分子(或離子)轉(zhuǎn)運到膜的另一側(cè)去。這種轉(zhuǎn)運有選擇性，通道或運載體能識別所需的分子或離子，能對抗?jié)舛忍荻?，所以是一種耗能過程。在膜的主動運送中所需要的能量只能由物質(zhì)所通過的膜或膜所屬的細胞來供給。在細胞膜的這種主動運送中，很重要且研究得很充分的是關(guān)于Na+，K+的主動運送。包括人體細胞在內(nèi)的所有動物細胞，其細胞內(nèi)液和外液中的Na+，K+濃度有很大不同。以神經(jīng)和肌肉細胞為例，正常時膜內(nèi)K+濃度約為膜外的30倍，膜外Na+濃度約為膜內(nèi)的12倍。這種明顯的濃度差的形成和維持，與細胞膜的某種功能有關(guān)，而此功能要靠新陳代謝的正常進行。例如，低溫、缺氧或一些代謝抑制劑的使用，會引起細胞內(nèi)外Na+，K+正常濃度差的減小，而在細胞恢復正常代謝活動后，上述濃度差又可恢復。很早就有人推測，各種細胞的細胞膜上普遍存在著一種稱為鈉鉀泵的結(jié)構(gòu)，簡稱鈉泵，它們的作用就是能夠逆著濃度差主動地將細胞內(nèi)的Na+移出膜外，同時將細胞外的K+移入膜內(nèi)，因而形成和保持了Na+和K+在膜兩側(cè)的特殊分布。后來大量科學實驗證明，鈉泵實際上就是膜結(jié)構(gòu)中的一種特殊蛋白質(zhì)，它本身具有催化ATP水解的活性，可以把 ATP分子中的高能鍵切斷而釋放能量，并利用此能量進行Na+，K+的主動運送。因此鈉泵就是這種被稱為Na+-K+依賴式ATP酶的蛋白質(zhì)。細胞膜上的鈣泵也是一種ATP酶，它能把細胞內(nèi)過多的Ca2+轉(zhuǎn)移到細胞外去。

生物膜是當前分子生物學、細胞生物學中一個十分活躍的研究領(lǐng)域。關(guān)于生物膜的結(jié)構(gòu)，生物膜與能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)運送、信息傳遞，以及生物膜與疾病等方面的研究及用合成化學的方法制備簡單模擬膜和聚合生物膜等方面不斷取得新進展。另外，人們正在研究對物質(zhì)具有優(yōu)良識別能力的人造膜，使模仿生物膜機能的人造內(nèi)臟器官，應用于醫(yī)療診斷。

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