2016年09月21日訊 近日,來自中國中山大學(xué)的潘景軒教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊在慢性髓性白血?。–ML)的治療靶點(diǎn)開發(fā)方面取得重要進(jìn)展,他們發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT5是維持白血病干細(xì)胞存活和自我更新的重要因子,該研究成果有望推動對CML徹底治愈的進(jìn)程。
對CML治療藥物伊馬替尼不敏感的白血病干細(xì)胞被認(rèn)為是CML抵抗BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑以及出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的主要原因。發(fā)現(xiàn)新治療靶點(diǎn),清除白血病干細(xì)胞可能是治愈CML的一種策略。
在這項研究中,研究人員在CML細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)BCR-ABL和蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(PRMT5)之間存在一個正反饋回路。他們觀察到人類CML白血病干細(xì)胞中存在PRMT5過表達(dá)的現(xiàn)象。之后研究人員利用shRNA對PRMT5的基因表達(dá)進(jìn)行沉默,也利用小分子抑制劑PJ-68阻斷PRMT5的甲基轉(zhuǎn)移酶活性,均發(fā)現(xiàn)能夠降低來自CML病人的白血病干細(xì)胞的存活,抑制長期培養(yǎng)起始細(xì)胞。
更進(jìn)一步的研究表明,降低PRMT5表達(dá)或用抑制劑抑制其活性能夠顯著延長CML小鼠模型的生存時間,損傷移植到體內(nèi)的CML白血病干細(xì)胞在體內(nèi)的自我更新能力。除此之外PJ-68還會抑制人類CML CD34+細(xì)胞在免疫缺陷小鼠體內(nèi)的長期移植效果。研究人員還發(fā)現(xiàn)抑制PRMT5能夠通過減少DVL3蛋白干擾Wnt/b-catenin信號途徑在CML CD34+細(xì)胞中的作用。
這項研究表明對組蛋白精氨酸殘基的甲基化修飾是控制白血病干細(xì)胞自我更新的一種可調(diào)控機(jī)制,因此PRMT5有望成為對抗白血病干細(xì)胞的一個潛在治療靶點(diǎn)。
白血病簡介
白血病,亦稱作血癌,是一類造血干細(xì)胞異常的克隆性惡性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生積聚并浸潤其他器官和組織,同時使正常造血受抑制,臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染及各器官浸潤癥狀。
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