Nature：什么是溶酶體貯積癥

Nature：什么是溶酶體貯積癥

2016年09月21日訊 2009年英國(guó)媒體報(bào)道了一種怪病，一個(gè)剛滿5歲的小女孩--英國(guó)約克郡卡瑟福德市莉莉·薩克利夫出生后就患有一種罕見的“胱氨酸貯積癥”，她的腎臟無法清潔自己的血液，一種被稱做胱氨酸的白色化學(xué)晶體在她的體內(nèi)不斷聚集。如果體內(nèi)的胱氨酸晶體達(dá)到一定數(shù)量，她的身體將會(huì)逐漸變成堅(jiān)硬的“石頭”。

這種怪病其實(shí)就是一種溶酶體貯積癥（Lysosomal storage disorders，LSD），這是一組遺傳性代謝疾病，是由于基因突變致溶酶體中有關(guān)酸性水解酶缺陷，導(dǎo)致機(jī)體中相應(yīng)的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，引起細(xì)胞組織器官功能的障礙。

這種疾病并不常見，患病率大約為7000分之一，目前已知溶酶體貯積癥至少包含50種不同的單基因遺傳病。對(duì)這種疾病的探索不僅能帶來更好的治療，而且也能揭示許多關(guān)于這種細(xì)胞器的奧秘。最新一期（9月21日）Nature增刊特別介紹了這種疾病。

溶酶體貯積病可通過提供向患者溶酶體缺乏的酶進(jìn)行治療，這被稱之為酶替代療法（ERT）。2012年，歐洲的一個(gè)研究組利用來自C. cellulans細(xì)菌的一種糖苷酶脫掉了酵母mannose-Pi-6-mannose修飾的N-聚糖（N-glycan）生成了哺乳動(dòng)物帶有甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的N-聚糖，再將這一特異的修飾糖類添加到酶上。直到現(xiàn)在都只能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中或多或少地生成這樣的修飾酶。VIB和Oxyrane開發(fā)了這種新型的更有效的方法，可利用酵母細(xì)胞來生成這種哺乳動(dòng)物α葡糖苷酶（α-glucosidase）。

結(jié)果是令人驚嘆的，在體外相比當(dāng)前的治療藥物體外患者細(xì)胞吸收這種治療龐貝氏癥的酶的效率高17倍。在龐貝氏癥小鼠模型中該酶也能比當(dāng)前的治療產(chǎn)品更好地起作用?；谶@些結(jié)果Oxyrane將啟動(dòng)對(duì)龐貝氏癥的臨床試驗(yàn)，這意味著將首次在人類中進(jìn)行測(cè)試。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，磷酸轉(zhuǎn)移酶的錯(cuò)誤定位會(huì)導(dǎo)致一種溶酶體貯積?。ㄕ持A積癥III型），這種罕見的疾病會(huì)引起骨骼和心臟異常，縮短患者的生命。絕大多數(shù)遺傳疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊亂，而粘脂貯積癥III型與此不同，其病因是正常蛋白的錯(cuò)誤定位。

高爾基體是細(xì)胞的蛋白包裝中心。正常情況下，磷酸轉(zhuǎn)移酶應(yīng)該在高爾基體中，給去往溶酶體的蛋白添加標(biāo)簽。細(xì)胞中有六十種這樣的溶酶體蛋白，它們只有在正確標(biāo)記后，才能到達(dá)溶酶體。

在正常情況下，這種磷酸轉(zhuǎn)移酶沿著高爾基體移動(dòng)，然后在其末端折回，這項(xiàng)研究顯示，突變的磷酸轉(zhuǎn)移酶無法回頭。有趣的是，這些逃出高爾基體的磷酸轉(zhuǎn)移酶最后到達(dá)了溶酶體，并在那里被降解。

（多選）下列疾病與溶酶體有關(guān)的是（　?。〢．矽肺B．類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎C．糖原沉積病D．脂質(zhì)沉積

溶酶體結(jié)構(gòu)和功能異常引起的疾病，稱為溶酶體病．
A、矽肺：二氧化硅塵粒（矽[xī]塵）吸入肺泡后被巨噬細(xì)內(nèi)吞噬，含有矽塵的吞噬小體與溶酶體合并成為次級(jí)溶酶體．二氧化硅的羥基與溶酶體膜的磷脂或蛋白形成氫鍵，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞溶酶體崩解，細(xì)胞本身也被破壞，矽塵釋出，后又被其他巨噬細(xì)胞吞噬，如此反復(fù)進(jìn)行．受損或已破壞的巨噬細(xì)胞釋放“致纖維化因子”，并激活成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致膠原纖維沉積，肺組織纖維化．
B、對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因還不清楚，但此病所表現(xiàn)出來的關(guān)節(jié)骨膜組織的炎癥變化以及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的腐蝕，被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的溶酶體的局部釋放所致．其原因可能是由于某種類風(fēng)濕因子，如抗IgG，被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等吞噬，促使溶酶體酶外逸．而其中的一些酶，如膠原酶，能腐蝕軟骨，產(chǎn)生關(guān)節(jié)的局部損害，而軟骨消化的代謝產(chǎn)物，如硫酸軟骨素，又能促使激肽的產(chǎn)生而參與關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)
C、II型糖原累積?。≒ompe病或稱龐貝氏病）：溶酶體缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶體中積累，導(dǎo)致心、肝、舌腫大和骨骼肌無力．屬常染色體缺陷性遺傳病，患者多為小孩，常在兩周歲以前死亡．
D、脂質(zhì)沉積性肌病是指在肌肉中有異常含量的脂質(zhì)沉積，且為主要的病理改變．溶酶體內(nèi)的酶活性不足（主要是酸性水解酶）、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶體功能缺陷，造成次級(jí)溶酶體內(nèi)相應(yīng)底物不能被消化，底物積蓄，代謝障礙，形成貯積性疾病，稱為溶酶體貯積癥，溶酶體貯積癥不僅影響機(jī)體某個(gè)器官的正常功能，往往也會(huì)影響到整個(gè)機(jī)體代謝活動(dòng)的協(xié)調(diào)性，引起多種疾?。壳耙阎祟惣膊∮?0種以上，大致可分為糖原貯積病、脂質(zhì)沉積病和黏多糖沉積病等幾大類．
故選：ABCD

請(qǐng)?jiān)敿?xì)論述 溶酶體的發(fā)生途徑

　　溶酶體的生物發(fā)生

　　溶酶體的形成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程， 涉及的細(xì)胞器有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和內(nèi)體等。比較清楚的是甘露糖-6-磷酸途徑（mannose 6-phosphate sorting pathway）：溶酶體的酶類在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上起始合成， 跨膜進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔， 在順面高爾基體帶上甘露糖6-磷酸標(biāo)記后在高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)形成溶酶體分泌小泡， 最后還要通過脫磷酸才成為成熟的溶酶體．

　　大多數(shù)溶酶體的酶在寡糖鏈上含有甘露糖， 在順面高爾基網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變成甘露糖-6-磷酸。新形成的溶酶體的酶通過高爾基復(fù)合體，在高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)與膜受體結(jié)合后被包進(jìn)溶酶體分泌小泡，通過出芽形成自由的分泌泡。通過H+-質(zhì)子泵調(diào)節(jié)溶酶體分泌小泡中的pH，使溶酶體的酶同受體脫離，受體再循環(huán)， 溶酶體酶脫磷酸后成為成熟的初級(jí)溶酶體。

　　■ 溶酶體酶蛋白的M6P標(biāo)記

　　研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體的酶上都有一個(gè)特殊的標(biāo)記∶6-磷酸甘露糖（mannose 6-phosphate， M6P）。這一標(biāo)記是溶酶體酶合成后在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體通過糖基化和磷酸化添加上去的。

　　● 糖基化

　　溶酶體酶蛋白在膜旁核糖體上合成，進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)行N-連接糖基化， 經(jīng)加工后形成帶有8個(gè)甘露糖殘基和2個(gè)N-乙酰葡萄糖胺殘基的糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體。

　　● 信號(hào)斑（signal patch）

　　信號(hào)斑是溶酶體酶蛋白多肽形成的一個(gè)特殊的三維結(jié)構(gòu)， 它是由三段信號(hào)序列構(gòu)成的， 可被磷酸轉(zhuǎn)移酶特異性識(shí)別。

　　溶酶體蛋白的多肽上有三段信號(hào)序列， 通過折疊，三個(gè)信號(hào)序列相互靠近形成信號(hào)斑結(jié)構(gòu)。

　　● 甘露糖磷酸化的酶

　　將磷酸基團(tuán)添加到溶酶體酶的甘露糖的第六位碳上的反應(yīng)是由兩種酶催化的，一種酶是N-乙酰葡萄糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶（N-acetyglucosamine phosphotransferase），另一個(gè)酶是N-乙酰葡萄糖苷酶， 功能是釋放N-乙酰葡萄糖胺。

　　順面高爾基體中的N-乙酰葡萄糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶有兩個(gè)功能位點(diǎn)，一個(gè)識(shí)別位點(diǎn)能夠識(shí)別信號(hào)斑并與之結(jié)合；催化位點(diǎn)與高甘露糖N-連接的寡聚糖以及UDP-GlcNAc結(jié)合。

　　● 磷酸化反應(yīng)

　　反應(yīng)中磷酸基的供體是UDP N-乙酰葡萄糖胺（N-acetyglucosamine，GlcNAc）， 甘露糖殘基磷酸化的位點(diǎn)是第六位碳原子。每個(gè)溶酶體酶蛋白至少有一個(gè)甘露糖殘基被磷酸化。

　　■ 溶酶體酶的M6P分選途徑

　　這一途徑的兩個(gè)關(guān)鍵是：M6P標(biāo)記和M6P受體蛋白。

　　● M6P受體蛋白（M6P receptor protein）

　　M6P受體蛋白是反面高爾基網(wǎng)絡(luò)上的膜整合蛋白， 能夠識(shí)別溶酶體水解酶上的M6P信號(hào)并與之結(jié)合， 從而將溶酶體的酶蛋白分選出來。

　　M6P受體蛋白主要存在于高爾基體的反面網(wǎng)絡(luò)，但在一些動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜中發(fā)現(xiàn)有很多M6P受體蛋白的存在， 這是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制， 可防止溶酶體的酶不正確地分泌到細(xì)胞外。

　　溶酶體酶前體從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到順面高爾基體， 并進(jìn)行甘露糖殘基的磷酸化。在反面高爾基網(wǎng)絡(luò)，磷酸化的酶同M6P受體結(jié)合，通過該受體將溶酶體的酶包裝到由纖維狀網(wǎng)格蛋白包被的小泡中， 然后網(wǎng)格蛋白外被很快解體。無包被的運(yùn)輸小泡很快與次級(jí)內(nèi)體融合， 由于次級(jí)內(nèi)體中pH呈酸性， 致使磷酸化的酶與M6P受體脫離， 接著脫磷酸。通過次級(jí)內(nèi)體的分選作用。 溶酶體的酶進(jìn)入從次級(jí)內(nèi)體出芽形成的運(yùn)輸小泡， 接著同溶酶體融合完成溶酶體酶的傳遞過程。而受體重新回到高爾基體再利用。為簡(jiǎn)化起見， 圖中只標(biāo)出酶蛋白的一個(gè)糖基化位點(diǎn)， 實(shí)際上大多數(shù)糖蛋白具有多個(gè)糖基化的位點(diǎn)。M6P受體也位于細(xì)胞質(zhì)膜中， 它能夠同偶爾分泌到細(xì)胞外磷酸化的溶酶體酶結(jié)合， 并形成由網(wǎng)格蛋白包被的運(yùn)輸泡， 最后同樣被傳遞給溶酶體。

　　●影響M6P分選的因素

　　Brown 和Farquhar 發(fā)現(xiàn)用胺離子（NH4+）處理細(xì)胞能夠干擾溶酶體的分選機(jī)制。當(dāng)溶酶體中胺離子濃度升高時(shí)會(huì)使溶酶體中的pH升高， 這樣， 溶酶體的酶就不能同M6P受體脫離， 從而影響了M6P受體回到高爾基體再循環(huán)。其結(jié)果，由于高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)中M6P受體的不足， 溶酶體的酶就會(huì)分泌到細(xì)胞外而不是被包裝到溶酶體分泌小泡。如果解除NH4+的作用， 使M6P受體得以釋放和再循環(huán)， 溶酶體的分選恢復(fù)正常。

　　●M6P分選途徑的特點(diǎn)：

　?、費(fèi)6P作為分選信號(hào)； ②包埋在高爾基體中的受體能夠被網(wǎng)格蛋白包裝成分泌小泡； ③出芽形成的溶酶體酶的運(yùn)輸小泡只同酸性的次級(jí)內(nèi)體融合； ④通過次級(jí)內(nèi)體的分選作用使受體再循環(huán)。

　　■ M6P分選途徑的發(fā)現(xiàn)

　　M6P分選途徑是通過對(duì)一類遺傳?。?稱為溶酶體貯積癥（lysosomal storage diseases）的研究發(fā)現(xiàn)的，此類遺傳病是由于溶酶體中缺少一種或幾種酶所致。

　　■ 內(nèi)體（endosome）

　　內(nèi)體有初級(jí)內(nèi)體（early endosome）和次級(jí)內(nèi)體（late endosome）之分， 內(nèi)體的主要特征是酸性的、不含溶酶體酶的小囊泡。初級(jí)內(nèi)體是由于細(xì)胞的內(nèi)吞作用而形成的含有內(nèi)吞物質(zhì)的膜結(jié)合的細(xì)胞器。

　　次級(jí)內(nèi)體中的pH呈酸性， 且具有分揀作用。內(nèi)體膜上具有ATPase-H+ 質(zhì)子泵，利用H+ 質(zhì)子的濃度，保證了內(nèi)部pH的酸性。

　　■ 溶酶體形成的非M6P途徑

　　M6P途徑是溶酶體酶分選的主要途徑，但不是惟一的途徑， 這主要是通過對(duì)一種遺傳病的研究發(fā)現(xiàn)的。

　　● 粘脂病（mucolipidosis）是一種遺傳病，這種病人不能使甘露糖磷酸化。病人的成纖維細(xì)胞中含有很多細(xì)胞質(zhì)小泡，小泡中有大量的未被消化的大分子， 這些大分子在正常情況下是由溶酶體降解的。由于甘露糖不被磷酸化，意味著大多數(shù)溶酶體酶不能正確地進(jìn)入溶酶體。

　　● 非磷酸化的溶酶體酶

　　在粘脂病的病人細(xì)胞的溶酶體中發(fā)現(xiàn)有未被磷酸化的水解酶， 推測(cè)這些酶是通過非M6P依賴性的分選途徑進(jìn)入溶酶體的。這種推測(cè)從I-細(xì)胞病人的肝細(xì)胞溶酶體酶分析中得到證實(shí)。I-細(xì)胞病人的肝細(xì)胞中溶酶體的酶也沒有M6P標(biāo)記，但是能夠進(jìn)入溶酶體， 這就說明這些溶酶體必然是通過非M6P依賴的途徑進(jìn)入溶酶體的，但機(jī)理尚不清楚。

　　● 非M6P途徑的可能方式

　　兩種可能：一是作為膜蛋白，合成時(shí)就插在膜上；另一種可能就是作為前體合成并結(jié)合在膜上， 進(jìn)入溶酶體膜后水解釋放到溶酶體腔中。

　　請(qǐng)舉例說明溶酶體酶進(jìn)入溶酶體的非M6P途徑的可能方式。

　　■ 溶酶體與疾病

　　已知有不少疾病與溶酶體有關(guān)， 如貯積癥（storage diseases）、I-細(xì)胞病、矽肺、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

　　● 矽肺?。╯ilicosis）

　　● Ⅱ型糖原貯積癥（glycogen storage disease type Ⅱ）

　　● 休克（shock）

粘多糖貯積癥簡(jiǎn)介

目錄 1 拼音 2 簡(jiǎn)介 3 臨床表現(xiàn) 1 拼音 zhān duō táng zhù jī zhèng

2 簡(jiǎn)介 粘多糖貯積癥（Mucopolysaccharidosis）簡(jiǎn)稱MPS，是由于溶酶體內(nèi)降解粘多糖的酸性水解酶的缺陷引起粘多糖在溶酶體內(nèi)貯積。臨床特點(diǎn)是患者面容粗獷，多發(fā)性骨胳畸形，智力減退，肝脾腫大。其遺傳規(guī)律除MPS Ⅱ型或Hunter綜合征為X連鎖隱性遺傳外，其余皆屬常染色體隱性遺傳。基本的缺陷在粘多糖代謝障礙。由于溶酶體內(nèi)降解粘多糖的各種酶缺失，內(nèi)臟與各種組織的細(xì)胞內(nèi)貯積大量粘多糖而導(dǎo)致多系統(tǒng)病變，并伴有大量粘多糖自尿中排出。根據(jù)缺失的酶不同，以及尿中排出的粘多糖種類不同，本組疾病可分為六型（見下表）。

3 臨床表現(xiàn) 臨床上主要的表現(xiàn)為骨胳關(guān)節(jié)的畸形，角膜進(jìn)行性混濁，智力減退。但各型所見輕重不一，如Ⅲ型患者皆有癡呆，但骨胳異常極輕，Ⅱ型患者無角膜混濁。IH型患兒的臨床表現(xiàn)有代表性，茲介紹如下：

粘多糖貯積癥IH型或Hurler綜合征：發(fā)病多在嬰兒期或幼兒早期。在出生一個(gè)月內(nèi)一般正常。之后，體格與智力發(fā)育逐漸異常。矮小身材，下胸上腰部出現(xiàn)椎體后凸，胸部畸形，關(guān)節(jié)僵硬，角膜進(jìn)行性混濁，肝脾腫大，智力減退，多數(shù)患者不到10歲死亡。由于顱骨與面骨發(fā)育異常，頭大，呈舟形，沿矢狀縫常有骨質(zhì)增生。面容丑惡，鼻短而寬，鼻梁下塌，唇厚，嘴大，舌大。鼻通道狹窄，因而張口呼吸，呼吸音粗糙。齒小，間隔寬。頸短，頭似直接連于胸廓上。下胸肋骨隆起，與肝脾腫大有關(guān)。手寬，指粗短，小指常向尺側(cè)彎曲，由于手指攣縮，呈爪形手。全身關(guān)節(jié)僵硬，伸展受限，患者常以足趾行走，髖外翻，膝外翻與平足常見。X線所見，蝶鞍呈靴形，下胸上腰部脊柱后凸，該處椎體呈楔形，前沿有鉤形突。長(zhǎng)骨的骨髓腔擴(kuò)大，以致骨干寬，皮質(zhì)薄，上肢所見較下肢更明顯。 指骨短，骨干寬但遠(yuǎn)端窄，呈“子彈”形。 肋骨增寬，但近椎體處狹窄，有如槳形。 此外腹部膨隆， 肝脾腫大，常有臍疝或腹股溝疝。 全身多毛，以前臂與雙手更明顯。常有傳導(dǎo)性耳聾，并可有心臟瓣膜病變。

臨床上典型表現(xiàn)及尿中過量的硫酸皮膚素與硫酸類肝素、淋巴細(xì)胞與骨髓細(xì)胞中的異染性顆粒、成纖維細(xì)胞組織培養(yǎng)中的“糾正因子”試驗(yàn)（在培養(yǎng)液內(nèi)提供患者所缺失的酶能使其成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，而呈正常形態(tài)?！凹m正因子”即所需的酶）是診斷的依據(jù)。甲狀腺功能低下雖與本病相似，但通過甲狀腺功能測(cè)定不難鑒別。目前產(chǎn)前診斷已屬可能。胎內(nèi)確診后，即可進(jìn)行治療性人工流產(chǎn)。正常人血漿含“糾正因子”，故輸正常血漿能改善癥狀，并增加尿中部分降解的粘多糖的排出，但療效持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)。服用甲狀腺片只能導(dǎo)致自覺癥狀的改善。

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