2016年09月21日訊 2009年英國(guó)媒體報(bào)道了一種怪病,一個(gè)剛滿5歲的小女孩--英國(guó)約克郡卡瑟福德市莉莉·薩克利夫出生后就患有一種罕見的“胱氨酸貯積癥”,她的腎臟無法清潔自己的血液,一種被稱做胱氨酸的白色化學(xué)晶體在她的體內(nèi)不斷聚集。如果體內(nèi)的胱氨酸晶體達(dá)到一定數(shù)量,她的身體將會(huì)逐漸變成堅(jiān)硬的“石頭”。
這種怪病其實(shí)就是一種溶酶體貯積癥(Lysosomal storage disorders,LSD),這是一組遺傳性代謝疾病,是由于基因突變致溶酶體中有關(guān)酸性水解酶缺陷,導(dǎo)致機(jī)體中相應(yīng)的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積,引起細(xì)胞組織器官功能的障礙。
這種疾病并不常見,患病率大約為7000分之一,目前已知溶酶體貯積癥至少包含50種不同的單基因遺傳病。對(duì)這種疾病的探索不僅能帶來更好的治療,而且也能揭示許多關(guān)于這種細(xì)胞器的奧秘。最新一期(9月21日)Nature增刊特別介紹了這種疾病。
溶酶體貯積病可通過提供向患者溶酶體缺乏的酶進(jìn)行治療,這被稱之為酶替代療法(ERT)。2012年,歐洲的一個(gè)研究組利用來自C. cellulans細(xì)菌的一種糖苷酶脫掉了酵母mannose-Pi-6-mannose修飾的N-聚糖(N-glycan)生成了哺乳動(dòng)物帶有甘露糖-6-磷酸(mannose-6-phosphate)的N-聚糖,再將這一特異的修飾糖類添加到酶上。直到現(xiàn)在都只能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中或多或少地生成這樣的修飾酶。VIB和Oxyrane開發(fā)了這種新型的更有效的方法,可利用酵母細(xì)胞來生成這種哺乳動(dòng)物α葡糖苷酶(α-glucosidase)。
結(jié)果是令人驚嘆的,在體外相比當(dāng)前的治療藥物體外患者細(xì)胞吸收這種治療龐貝氏癥的酶的效率高17倍。在龐貝氏癥小鼠模型中該酶也能比當(dāng)前的治療產(chǎn)品更好地起作用?;谶@些結(jié)果Oxyrane將啟動(dòng)對(duì)龐貝氏癥的臨床試驗(yàn),這意味著將首次在人類中進(jìn)行測(cè)試。
華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),磷酸轉(zhuǎn)移酶的錯(cuò)誤定位會(huì)導(dǎo)致一種溶酶體貯積?。ㄕ持A積癥III型),這種罕見的疾病會(huì)引起骨骼和心臟異常,縮短患者的生命。絕大多數(shù)遺傳疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊亂,而粘脂貯積癥III型與此不同,其病因是正常蛋白的錯(cuò)誤定位。
高爾基體是細(xì)胞的蛋白包裝中心。正常情況下,磷酸轉(zhuǎn)移酶應(yīng)該在高爾基體中,給去往溶酶體的蛋白添加標(biāo)簽。細(xì)胞中有六十種這樣的溶酶體蛋白,它們只有在正確標(biāo)記后,才能到達(dá)溶酶體。
在正常情況下,這種磷酸轉(zhuǎn)移酶沿著高爾基體移動(dòng),然后在其末端折回,這項(xiàng)研究顯示,突變的磷酸轉(zhuǎn)移酶無法回頭。有趣的是,這些逃出高爾基體的磷酸轉(zhuǎn)移酶最后到達(dá)了溶酶體,并在那里被降解。
溶酶體結(jié)構(gòu)和功能異常引起的疾病,稱為溶酶體病.
A、矽肺:二氧化硅塵粒(矽[xī]塵)吸入肺泡后被巨噬細(xì)內(nèi)吞噬,含有矽塵的吞噬小體與溶酶體合并成為次級(jí)溶酶體.二氧化硅的羥基與溶酶體膜的磷脂或蛋白形成氫鍵,導(dǎo)致吞噬細(xì)胞溶酶體崩解,細(xì)胞本身也被破壞,矽塵釋出,后又被其他巨噬細(xì)胞吞噬,如此反復(fù)進(jìn)行.受損或已破壞的巨噬細(xì)胞釋放“致纖維化因子”,并激活成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致膠原纖維沉積,肺組織纖維化.
B、對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因還不清楚,但此病所表現(xiàn)出來的關(guān)節(jié)骨膜組織的炎癥變化以及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的腐蝕,被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的溶酶體的局部釋放所致.其原因可能是由于某種類風(fēng)濕因子,如抗IgG,被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等吞噬,促使溶酶體酶外逸.而其中的一些酶,如膠原酶,能腐蝕軟骨,產(chǎn)生關(guān)節(jié)的局部損害,而軟骨消化的代謝產(chǎn)物,如硫酸軟骨素,又能促使激肽的產(chǎn)生而參與關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)
C、II型糖原累積?。≒ompe病或稱龐貝氏病):溶酶體缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶,糖原在溶酶體中積累,導(dǎo)致心、肝、舌腫大和骨骼肌無力.屬常染色體缺陷性遺傳病,患者多為小孩,常在兩周歲以前死亡.
D、脂質(zhì)沉積性肌病是指在肌肉中有異常含量的脂質(zhì)沉積,且為主要的病理改變.溶酶體內(nèi)的酶活性不足(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶體功能缺陷,造成次級(jí)溶酶體內(nèi)相應(yīng)底物不能被消化,底物積蓄,代謝障礙,形成貯積性疾病,稱為溶酶體貯積癥,溶酶體貯積癥不僅影響機(jī)體某個(gè)器官的正常功能,往往也會(huì)影響到整個(gè)機(jī)體代謝活動(dòng)的協(xié)調(diào)性,引起多種疾?。壳耙阎祟惣膊∮?0種以上,大致可分為糖原貯積病、脂質(zhì)沉積病和黏多糖沉積病等幾大類.
故選:ABCD
溶酶體的生物發(fā)生
溶酶體的形成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程, 涉及的細(xì)胞器有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和內(nèi)體等。比較清楚的是甘露糖-6-磷酸途徑(mannose 6-phosphate sorting pathway):溶酶體的酶類在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上起始合成, 跨膜進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔, 在順面高爾基體帶上甘露糖6-磷酸標(biāo)記后在高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)形成溶酶體分泌小泡, 最后還要通過脫磷酸才成為成熟的溶酶體.
大多數(shù)溶酶體的酶在寡糖鏈上含有甘露糖, 在順面高爾基網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變成甘露糖-6-磷酸。新形成的溶酶體的酶通過高爾基復(fù)合體,在高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)與膜受體結(jié)合后被包進(jìn)溶酶體分泌小泡,通過出芽形成自由的分泌泡。通過H+-質(zhì)子泵調(diào)節(jié)溶酶體分泌小泡中的pH,使溶酶體的酶同受體脫離,受體再循環(huán), 溶酶體酶脫磷酸后成為成熟的初級(jí)溶酶體。
■ 溶酶體酶蛋白的M6P標(biāo)記
研究發(fā)現(xiàn),溶酶體的酶上都有一個(gè)特殊的標(biāo)記∶6-磷酸甘露糖(mannose 6-phosphate, M6P)。這一標(biāo)記是溶酶體酶合成后在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體通過糖基化和磷酸化添加上去的。
● 糖基化
溶酶體酶蛋白在膜旁核糖體上合成,進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)行N-連接糖基化, 經(jīng)加工后形成帶有8個(gè)甘露糖殘基和2個(gè)N-乙酰葡萄糖胺殘基的糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體。
● 信號(hào)斑(signal patch)
信號(hào)斑是溶酶體酶蛋白多肽形成的一個(gè)特殊的三維結(jié)構(gòu), 它是由三段信號(hào)序列構(gòu)成的, 可被磷酸轉(zhuǎn)移酶特異性識(shí)別。
溶酶體蛋白的多肽上有三段信號(hào)序列, 通過折疊,三個(gè)信號(hào)序列相互靠近形成信號(hào)斑結(jié)構(gòu)。
● 甘露糖磷酸化的酶
將磷酸基團(tuán)添加到溶酶體酶的甘露糖的第六位碳上的反應(yīng)是由兩種酶催化的,一種酶是N-乙酰葡萄糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶(N-acetyglucosamine phosphotransferase),另一個(gè)酶是N-乙酰葡萄糖苷酶, 功能是釋放N-乙酰葡萄糖胺。
順面高爾基體中的N-乙酰葡萄糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶有兩個(gè)功能位點(diǎn),一個(gè)識(shí)別位點(diǎn)能夠識(shí)別信號(hào)斑并與之結(jié)合;催化位點(diǎn)與高甘露糖N-連接的寡聚糖以及UDP-GlcNAc結(jié)合。
● 磷酸化反應(yīng)
反應(yīng)中磷酸基的供體是UDP N-乙酰葡萄糖胺(N-acetyglucosamine,GlcNAc), 甘露糖殘基磷酸化的位點(diǎn)是第六位碳原子。每個(gè)溶酶體酶蛋白至少有一個(gè)甘露糖殘基被磷酸化。
■ 溶酶體酶的M6P分選途徑
這一途徑的兩個(gè)關(guān)鍵是:M6P標(biāo)記和M6P受體蛋白。
● M6P受體蛋白(M6P receptor protein)
M6P受體蛋白是反面高爾基網(wǎng)絡(luò)上的膜整合蛋白, 能夠識(shí)別溶酶體水解酶上的M6P信號(hào)并與之結(jié)合, 從而將溶酶體的酶蛋白分選出來。
M6P受體蛋白主要存在于高爾基體的反面網(wǎng)絡(luò),但在一些動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜中發(fā)現(xiàn)有很多M6P受體蛋白的存在, 這是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制, 可防止溶酶體的酶不正確地分泌到細(xì)胞外。
溶酶體酶前體從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到順面高爾基體, 并進(jìn)行甘露糖殘基的磷酸化。在反面高爾基網(wǎng)絡(luò),磷酸化的酶同M6P受體結(jié)合,通過該受體將溶酶體的酶包裝到由纖維狀網(wǎng)格蛋白包被的小泡中, 然后網(wǎng)格蛋白外被很快解體。無包被的運(yùn)輸小泡很快與次級(jí)內(nèi)體融合, 由于次級(jí)內(nèi)體中pH呈酸性, 致使磷酸化的酶與M6P受體脫離, 接著脫磷酸。通過次級(jí)內(nèi)體的分選作用。 溶酶體的酶進(jìn)入從次級(jí)內(nèi)體出芽形成的運(yùn)輸小泡, 接著同溶酶體融合完成溶酶體酶的傳遞過程。而受體重新回到高爾基體再利用。為簡(jiǎn)化起見, 圖中只標(biāo)出酶蛋白的一個(gè)糖基化位點(diǎn), 實(shí)際上大多數(shù)糖蛋白具有多個(gè)糖基化的位點(diǎn)。M6P受體也位于細(xì)胞質(zhì)膜中, 它能夠同偶爾分泌到細(xì)胞外磷酸化的溶酶體酶結(jié)合, 并形成由網(wǎng)格蛋白包被的運(yùn)輸泡, 最后同樣被傳遞給溶酶體。
●影響M6P分選的因素
Brown 和Farquhar 發(fā)現(xiàn)用胺離子(NH4+)處理細(xì)胞能夠干擾溶酶體的分選機(jī)制。當(dāng)溶酶體中胺離子濃度升高時(shí)會(huì)使溶酶體中的pH升高, 這樣, 溶酶體的酶就不能同M6P受體脫離, 從而影響了M6P受體回到高爾基體再循環(huán)。其結(jié)果,由于高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)中M6P受體的不足, 溶酶體的酶就會(huì)分泌到細(xì)胞外而不是被包裝到溶酶體分泌小泡。如果解除NH4+的作用, 使M6P受體得以釋放和再循環(huán), 溶酶體的分選恢復(fù)正常。
●M6P分選途徑的特點(diǎn):
?、費(fèi)6P作為分選信號(hào); ②包埋在高爾基體中的受體能夠被網(wǎng)格蛋白包裝成分泌小泡; ③出芽形成的溶酶體酶的運(yùn)輸小泡只同酸性的次級(jí)內(nèi)體融合; ④通過次級(jí)內(nèi)體的分選作用使受體再循環(huán)。
■ M6P分選途徑的發(fā)現(xiàn)
M6P分選途徑是通過對(duì)一類遺傳?。?稱為溶酶體貯積癥(lysosomal storage diseases)的研究發(fā)現(xiàn)的,此類遺傳病是由于溶酶體中缺少一種或幾種酶所致。
■ 內(nèi)體(endosome)
內(nèi)體有初級(jí)內(nèi)體(early endosome)和次級(jí)內(nèi)體(late endosome)之分, 內(nèi)體的主要特征是酸性的、不含溶酶體酶的小囊泡。初級(jí)內(nèi)體是由于細(xì)胞的內(nèi)吞作用而形成的含有內(nèi)吞物質(zhì)的膜結(jié)合的細(xì)胞器。
次級(jí)內(nèi)體中的pH呈酸性, 且具有分揀作用。內(nèi)體膜上具有ATPase-H+ 質(zhì)子泵,利用H+ 質(zhì)子的濃度,保證了內(nèi)部pH的酸性。
■ 溶酶體形成的非M6P途徑
M6P途徑是溶酶體酶分選的主要途徑,但不是惟一的途徑, 這主要是通過對(duì)一種遺傳病的研究發(fā)現(xiàn)的。
● 粘脂病(mucolipidosis)是一種遺傳病,這種病人不能使甘露糖磷酸化。病人的成纖維細(xì)胞中含有很多細(xì)胞質(zhì)小泡,小泡中有大量的未被消化的大分子, 這些大分子在正常情況下是由溶酶體降解的。由于甘露糖不被磷酸化,意味著大多數(shù)溶酶體酶不能正確地進(jìn)入溶酶體。
● 非磷酸化的溶酶體酶
在粘脂病的病人細(xì)胞的溶酶體中發(fā)現(xiàn)有未被磷酸化的水解酶, 推測(cè)這些酶是通過非M6P依賴性的分選途徑進(jìn)入溶酶體的。這種推測(cè)從I-細(xì)胞病人的肝細(xì)胞溶酶體酶分析中得到證實(shí)。I-細(xì)胞病人的肝細(xì)胞中溶酶體的酶也沒有M6P標(biāo)記,但是能夠進(jìn)入溶酶體, 這就說明這些溶酶體必然是通過非M6P依賴的途徑進(jìn)入溶酶體的,但機(jī)理尚不清楚。
● 非M6P途徑的可能方式
兩種可能:一是作為膜蛋白,合成時(shí)就插在膜上;另一種可能就是作為前體合成并結(jié)合在膜上, 進(jìn)入溶酶體膜后水解釋放到溶酶體腔中。
請(qǐng)舉例說明溶酶體酶進(jìn)入溶酶體的非M6P途徑的可能方式。
■ 溶酶體與疾病
已知有不少疾病與溶酶體有關(guān), 如貯積癥(storage diseases)、I-細(xì)胞病、矽肺、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
● 矽肺?。╯ilicosis)
● Ⅱ型糖原貯積癥(glycogen storage disease type Ⅱ)
● 休克(shock)
目錄 1 拼音 2 簡(jiǎn)介 3 臨床表現(xiàn) 1 拼音 zhān duō táng zhù jī zhèng
2 簡(jiǎn)介 粘多糖貯積癥(Mucopolysaccharidosis)簡(jiǎn)稱MPS,是由于溶酶體內(nèi)降解粘多糖的酸性水解酶的缺陷引起粘多糖在溶酶體內(nèi)貯積。臨床特點(diǎn)是患者面容粗獷,多發(fā)性骨胳畸形,智力減退,肝脾腫大。其遺傳規(guī)律除MPS Ⅱ型或Hunter綜合征為X連鎖隱性遺傳外,其余皆屬常染色體隱性遺傳。基本的缺陷在粘多糖代謝障礙。由于溶酶體內(nèi)降解粘多糖的各種酶缺失,內(nèi)臟與各種組織的細(xì)胞內(nèi)貯積大量粘多糖而導(dǎo)致多系統(tǒng)病變,并伴有大量粘多糖自尿中排出。根據(jù)缺失的酶不同,以及尿中排出的粘多糖種類不同,本組疾病可分為六型(見下表)。
3 臨床表現(xiàn) 臨床上主要的表現(xiàn)為骨胳關(guān)節(jié)的畸形,角膜進(jìn)行性混濁,智力減退。但各型所見輕重不一,如Ⅲ型患者皆有癡呆,但骨胳異常極輕,Ⅱ型患者無角膜混濁。IH型患兒的臨床表現(xiàn)有代表性,茲介紹如下:
粘多糖貯積癥IH型或Hurler綜合征:發(fā)病多在嬰兒期或幼兒早期。在出生一個(gè)月內(nèi)一般正常。之后,體格與智力發(fā)育逐漸異常。矮小身材,下胸上腰部出現(xiàn)椎體后凸,胸部畸形,關(guān)節(jié)僵硬,角膜進(jìn)行性混濁,肝脾腫大,智力減退,多數(shù)患者不到10歲死亡。由于顱骨與面骨發(fā)育異常,頭大,呈舟形,沿矢狀縫常有骨質(zhì)增生。面容丑惡,鼻短而寬,鼻梁下塌,唇厚,嘴大,舌大。鼻通道狹窄,因而張口呼吸,呼吸音粗糙。齒小,間隔寬。頸短,頭似直接連于胸廓上。下胸肋骨隆起,與肝脾腫大有關(guān)。手寬,指粗短,小指常向尺側(cè)彎曲,由于手指攣縮,呈爪形手。全身關(guān)節(jié)僵硬,伸展受限,患者常以足趾行走,髖外翻,膝外翻與平足常見。X線所見,蝶鞍呈靴形,下胸上腰部脊柱后凸,該處椎體呈楔形,前沿有鉤形突。長(zhǎng)骨的骨髓腔擴(kuò)大,以致骨干寬,皮質(zhì)薄,上肢所見較下肢更明顯。 指骨短,骨干寬但遠(yuǎn)端窄,呈“子彈”形。 肋骨增寬,但近椎體處狹窄,有如槳形。 此外腹部膨隆, 肝脾腫大,常有臍疝或腹股溝疝。 全身多毛,以前臂與雙手更明顯。常有傳導(dǎo)性耳聾,并可有心臟瓣膜病變。
臨床上典型表現(xiàn)及尿中過量的硫酸皮膚素與硫酸類肝素、淋巴細(xì)胞與骨髓細(xì)胞中的異染性顆粒、成纖維細(xì)胞組織培養(yǎng)中的“糾正因子”試驗(yàn)(在培養(yǎng)液內(nèi)提供患者所缺失的酶能使其成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變,而呈正常形態(tài)?!凹m正因子”即所需的酶)是診斷的依據(jù)。甲狀腺功能低下雖與本病相似,但通過甲狀腺功能測(cè)定不難鑒別。目前產(chǎn)前診斷已屬可能。胎內(nèi)確診后,即可進(jìn)行治療性人工流產(chǎn)。正常人血漿含“糾正因子”,故輸正常血漿能改善癥狀,并增加尿中部分降解的粘多糖的排出,但療效持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)。服用甲狀腺片只能導(dǎo)致自覺癥狀的改善。
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