Cell：藥物開發(fā)新模式——干擾核糖體組裝

2016年09月26日訊 核糖體是制造蛋白質(zhì)的極小“工廠”。如果核糖體不起作用，細(xì)胞就不能分裂--這可能是科學(xué)家開發(fā)藥物靶定入侵生物體（如致病真菌）的一個(gè)優(yōu)勢所在。

近期，美國洛克菲勒大學(xué)一項(xiàng)新的研究已經(jīng)確定了一種化合物，可干擾核糖體本身組裝的過程。相關(guān)研究結(jié)果于9月22日發(fā)表在《Cell》雜志，為開發(fā)新藥開辟了新的途徑。

本文資深作者、Selma和Lawrence Ruben化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Tarun Kapoor教授指出：“這種化合物不僅能有效地抑制酵母細(xì)胞的生長，而且它是通過一種獨(dú)特的機(jī)制做到了這一點(diǎn)。目前沒有任何一種市售的藥物能夠干擾核糖體組裝?！?/p>

他補(bǔ)充說：“我們相信，這種化合物可能是一種催化劑，用于開發(fā)新的抗真菌藥物。這是一個(gè)令人興奮的前景：在過去的幾年，具有新作用機(jī)制的抗真菌藥物已經(jīng)得以批準(zhǔn)?！?/p>

每一分鐘，一個(gè)生長的細(xì)胞可以產(chǎn)生大約2000個(gè)納米級的工廠，它們的工作是將基因序列轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。核糖體是由蛋白質(zhì)以及RNA制成，由超過200個(gè)工人蛋白質(zhì)組合起來的?？茖W(xué)家仍然不完全理解這種精心策劃的構(gòu)造是如何發(fā)生的。

這種新的化合物--Rbin-1，是本文共同第一作者Shigehiro A. Kawashima承擔(dān)的一個(gè)項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)的。使用一個(gè)復(fù)雜的化學(xué)和遺傳學(xué)篩選過程，Kawashima測試了超過10000種化合物，最終發(fā)現(xiàn)了一種化合物--Rbin-1，似乎可選擇性的靶定一種已知參與核糖體組裝的酶。

為了弄清Rbin-1在酵母中是如何達(dá)到這個(gè)效果的，Zhen Chen以及另一位共同第一作者--實(shí)驗(yàn)室的一名研究生，純化了這種酶，稱為Mdn1。這是一次具有挑戰(zhàn)性的嘗試，部分原因是由于酶的大小，這是酵母制造的最大的一個(gè)蛋白質(zhì)。

Rbin-1并不是所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)可以用來阻止核糖體裝配的化合物，但它是同類藥物中第一個(gè)可能提供發(fā)展起點(diǎn)來開發(fā)藥物的分子。不同于其他的核糖體組裝抑制劑，它是有效的，只影響一個(gè)特定的靶標(biāo)，并具有藥物般的化學(xué)性質(zhì)。研究人員說，Rbin-1也將是破譯核糖體被組裝的基本細(xì)胞過程的一個(gè)有價(jià)值的工具。

Kapoor的實(shí)驗(yàn)室正在與三機(jī)構(gòu)治療藥物發(fā)現(xiàn)研究所（Tri-I TDI）合作，這是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界之間的一次合作，旨在加快早期的藥物發(fā)現(xiàn)。

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