Cancer,Cell：四篇癌癥代謝最新成果

2016年09月26日訊 癌癥代謝生物學(xué)近年來成為了生物學(xué)領(lǐng)域的又一熱點(diǎn)爆刷朋友圈的餓死癌細(xì)胞 真的可行嗎？，Cancer Cell匯總了近期幾項(xiàng)重要的研究成果，幫助大家了解最新研究動(dòng)態(tài)。

這項(xiàng)研究成果與今年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)有關(guān)：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種在缺氧腫瘤組織中選擇性地發(fā)揮作用，從而幫助腫瘤細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)生長增殖的新機(jī)制。

缺氧是惡性腫瘤生長幾乎非常普遍的一個(gè)標(biāo)志，然而截止到目前為止，研究人員并未找到引發(fā)腫瘤在缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)惡性病變行為的通路。這項(xiàng)研究中研究者就發(fā)現(xiàn)了一種新型通路，其不僅可以讓腫瘤細(xì)胞生存，而且還能夠讓腫瘤細(xì)胞在缺氧狀況下繼續(xù)分裂；從本質(zhì)上來講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細(xì)胞在惡劣環(huán)境下依然能夠繼續(xù)生長分裂。

研究人員發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞信號和代謝過程中扮演作用的蛋白Akt在缺氧狀況下會在腫瘤細(xì)胞的線粒體中積累；當(dāng)這一過程發(fā)生時(shí)，名為PDK1的蛋白質(zhì)就會在特殊位點(diǎn)被磷酸化作用，從而使得復(fù)雜的細(xì)胞呼吸過程被關(guān)閉，隨后該通路就會利用腫瘤的代謝作用來破碎葡萄糖并且利用其能量減少細(xì)胞死亡，并且維持細(xì)胞增殖。

來自美國基因科技公司（Genentech Inc）的研究人員揭示，mTORC1通過協(xié)調(diào)癌細(xì)胞的代謝重編程，使得癌細(xì)胞避免了對糖酵解上癮。

盡管大量的研究已證實(shí)在許多腫瘤中糖酵解明顯增強(qiáng)，然而迄今為止針對癌癥患者糖酵解的靶向治療策略尚未取得成功，這有可能反映了腫瘤細(xì)胞的代謝可塑性。美國基因科技公司的Pusapati等在暴露于糖酵解抑制劑的各種癌細(xì)胞中，鑒別出了一個(gè)與持續(xù)的mTORC1信號相關(guān)的重編程機(jī)制，證實(shí)是它使得癌細(xì)胞避免了對糖酵解上癮。

研究人員證實(shí)，活化的mTORC1通過戊糖磷酸途徑引導(dǎo)增高的葡萄糖流量回到糖酵解中，由此繞開了糖酵解阻斷策略，確保了有充足的ATP和生物質(zhì)生成。他們在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)聯(lián)合抑制糖酵解和mTORC1信號可以破壞腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，抑制癌細(xì)胞生長。

這些研究結(jié)果揭示出了實(shí)現(xiàn)Warburg效應(yīng)靶向策略潛在利益的一種新型聯(lián)合靶向療法。

研究人員發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞利用來生成脂質(zhì)的一個(gè)關(guān)鍵信號通路，其通過整合致癌信號，燃料利用率和脂質(zhì)合成，支持了細(xì)胞分裂和快速的腫瘤生長。

文章作者，郭德亮（Deliang Guo，音譯）表示，“我們的研究結(jié)果揭示出了在腫瘤形成過程中葡萄糖在控制脂質(zhì)合成中所起的一種從前未知的、至關(guān)重要的作用。”

這項(xiàng)研究揭示了葡萄糖通過特異的SREBP信號通路驅(qū)動(dòng)腫瘤生長背后的機(jī)制。這對于未來的抗癌藥物開發(fā)活動(dòng)而言是一個(gè)重要的研究發(fā)現(xiàn)。

這篇綜述介紹的就是上述研究成果，這一研究發(fā)現(xiàn)EGFR信號途徑可以通過增加葡萄糖攝取，促進(jìn)SREBP裂解激活蛋白（SCAP）發(fā)生N-糖基化，進(jìn)而激活SREBP-1。研究發(fā)現(xiàn)糖基化能夠使SCAP得到穩(wěn)定，并減少其與Insig-1之間的相互作用，促進(jìn)了SCAP/SREBP復(fù)合體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的移動(dòng)，最終通過蛋白水解的方式激活SREBP-1。

研究人員還進(jìn)行了異種移植實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)阻斷SCAP的N-糖基化能夠顯著抑制EGFRvIII驅(qū)動(dòng)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長，因此，他們提出SCAP作為關(guān)鍵的葡萄糖應(yīng)答蛋白將癌基因信號與SREBP依賴性脂質(zhì)合成所需能量供應(yīng)聯(lián)系在一起，促進(jìn)了腫瘤的惡性生長。

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