復(fù)旦大學(xué)研究人員尋找與肥胖相關(guān)遺傳密碼

2016年09月27日訊 近期，在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81570756、81170789）等資助下，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳曉暉與許田合作，用自行研發(fā)技術(shù)獲得的突變小鼠資源，發(fā)現(xiàn)了一種G蛋白偶聯(lián)受體“Gpr45”與肥胖發(fā)生相關(guān)，并深入闡明了其如何作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致肥胖。這項(xiàng)研究在學(xué)術(shù)期刊《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）發(fā)表。

以“轉(zhuǎn)座子”插入為基礎(chǔ)

作為一名遺傳學(xué)研究人員，吳曉暉一直關(guān)心與肥胖有關(guān)的遺傳現(xiàn)象?！皫装偃f(wàn)年以來(lái)，人類在進(jìn)化中適應(yīng)了經(jīng)常出現(xiàn)的饑餓，積極地將食物轉(zhuǎn)變成脂肪儲(chǔ)存起來(lái)?！眳菚詴熆吹?，“當(dāng)生活水平提高后，很多人不由自主地胖了起來(lái)?！?/p>

多年來(lái)，吳曉暉帶領(lǐng)課題組一直致力于尋找與肥胖相關(guān)的基因，這項(xiàng)工作離不開動(dòng)物模型的開發(fā)。2005年，他與許田課題組利用飛蛾體內(nèi)一種被稱為piggyBac的“轉(zhuǎn)座子”插入小鼠基因組中，首創(chuàng)了高效實(shí)用的哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)。

“轉(zhuǎn)座子是一小段DNA，可以在基因組里自由跳躍形成新的突變。”吳曉暉告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者。當(dāng)時(shí)，《細(xì)胞》（Cell）雜志在封面報(bào)道了這一重要進(jìn)展。

在最近這項(xiàng)研究中，吳曉暉和同事們則以piggyBac轉(zhuǎn)座子插入誘變小鼠為基礎(chǔ)，篩選體重和體脂含量異常的基因突變。他們從408個(gè)基因突變的小鼠中新發(fā)現(xiàn)了5個(gè)肥胖品系。這意味著，研究者們新發(fā)現(xiàn)了5個(gè)與肥胖相關(guān)的基因。G蛋白偶聯(lián)受體Gpr45便是其中之一。

深入探索Gpr45

接下來(lái)，研究人員選擇了G蛋白偶聯(lián)受體Gpr45開展深入研究?！癎蛋白偶聯(lián)受體是一大類細(xì)胞表面蛋白，結(jié)合各種細(xì)胞外信號(hào)分子而改變細(xì)胞狀態(tài)。市面上超過(guò)30%的藥品是針對(duì)這一類蛋白研發(fā)的。”吳曉暉說(shuō)。這項(xiàng)研究之初，他們就瞄準(zhǔn)了G蛋白偶聯(lián)受體作為疾病干預(yù)靶標(biāo)的潛力。

進(jìn)一步地，吳曉暉帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Gpr45可以調(diào)控能量代謝信號(hào)分子“阿黑皮素原（POMC）”的特異表達(dá)，并影響機(jī)體能量代謝。Gpr45失活引起POMC表達(dá)量和POMC神經(jīng)元活性降低，小鼠代謝減緩。

“這和我們之前的印象不同，這些小鼠并不是因?yàn)槌缘枚喽制饋?lái)，更像是‘喝涼水都會(huì)胖’的那種類型?！眳菚詴煴硎?。

由于代謝減緩，突變小鼠消耗的氧氣、產(chǎn)生的二氧化碳都比正常小鼠少，也更難在寒冷時(shí)有效維持體溫。研究人員們觀察到，正常小鼠在4攝氏度放置2個(gè)小時(shí)后仍然能維持正常生命活動(dòng)。而突變小鼠的體溫則降到了危及生命的程度。這些事實(shí)提示突變小鼠攝入的能量更容易轉(zhuǎn)化成脂肪儲(chǔ)存起來(lái)。

Gpr45的表達(dá)集中于腦部，腦室注射POMC產(chǎn)物的類似物能抑制Gpr45突變小鼠的肥胖。吳曉暉對(duì)此形象地形容，Gpr45對(duì)肥胖的影響是讓小鼠的“腦子出了問題”。

“基金申請(qǐng)公平、簡(jiǎn)單”

在同行專家看來(lái)，這項(xiàng)研究成果不僅顯示Gpr45是能量代謝的重要調(diào)控分子，為進(jìn)一步研究肥胖的分子機(jī)制提供了新視角，也為探索有效肥胖干預(yù)方法提供了有吸引力的新候選靶點(diǎn)。

吳曉暉表示，目前，所有的工作都是在小鼠身上開展的，下一步還需要繼續(xù)圍繞人的肥胖基因開展實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，科學(xué)家也尚未尋找到Gpr45調(diào)控信號(hào)，作為“孤兒受體”的Gpr45究竟如何工作，也是需要深入研究的課題。

在吳曉暉的科研生涯中，國(guó)家自然科學(xué)基金一直是一位重要的“小伙伴”。2012年以來(lái)，他兩次獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部“疾病動(dòng)物模型”項(xiàng)目資助，實(shí)驗(yàn)室開展的肥胖等疾病動(dòng)物模型和疾病機(jī)理研究奠定了良好基礎(chǔ)。讓吳曉暉感受最深的一點(diǎn)，便是科學(xué)基金的公平和簡(jiǎn)單?！吧暾?qǐng)者為申請(qǐng)課題本身花的精力并不多，我們可以更專注地投入到科研中去?！彼赋?，“同時(shí)，逐年增長(zhǎng)的資助額度也讓科研人員有了更廣闊的空間?！?/p>

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