千人計(jì)劃時(shí)玉舫教授Oncogene乳腺癌研究成果

2016年10月05日訊 國(guó)際期刊Oncogene 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、美國(guó)Rutgers-Robert Wood Johnson醫(yī)學(xué)院和蘇州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院等處的一項(xiàng)研究成果，題為“Downregulation of CXCL12 in mesenchymal stromal cells by TGFβ promotes breast cancer metastasis”，這項(xiàng)研究闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）影響惡性腫瘤細(xì)胞的一種新機(jī)制，通過這種機(jī)制，MSCs和TGFβ之間的串?dāng)_可調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所所長(zhǎng)、“千人計(jì)劃”學(xué)者時(shí)玉舫（Yufang Shi）及時(shí)玉舫課題組的王瑩（Ying Wang）博士是這篇論文的共同通訊作者。時(shí)玉舫教授目前主要致力于不同T細(xì)胞群體的AICD過程、骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制和腫瘤免疫學(xué)三方面的研究。迄今為止，在Nature、Science、Immunity等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表SCI收錄的研究論文上百篇。

腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)之間的相互作用調(diào)節(jié)著腫瘤的轉(zhuǎn)移，這方面的研究一直是眾多調(diào)查的主題。許多類型的細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs），被招募到正在發(fā)展的腫瘤的基質(zhì)。MSCs是多能干細(xì)胞，眾所周知，它們能夠通過檢測(cè)從受傷組織釋放的信號(hào)，維持組織的平衡和再生受損的組織。這些機(jī)制似乎也在腫瘤中起作用，與一個(gè)概念相一致：腫瘤類似于一個(gè)不愈合的傷口。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，MSCs對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接影響，可以提高腫瘤的轉(zhuǎn)移性。因此，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移表型不僅依賴于腫瘤細(xì)胞的自發(fā)變化，而且還受到腫瘤微環(huán)境中腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的影響。MSCs調(diào)節(jié)不同類型腫瘤細(xì)胞（如乳腺癌）發(fā)展的復(fù)雜性，與其分泌大量生長(zhǎng)因子（支持腫瘤生長(zhǎng)和血管生成）的能力相關(guān)，也與它們通過促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)而調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境、以及抑制抗腫瘤T細(xì)胞活性的作用有關(guān)。然而，MSCs在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用尚未完全闡明。

對(duì)于乳腺癌移植瘤基質(zhì)中的MSCs的研究表明，MSCs可以增強(qiáng)異種移植物到肺部和骨骼的轉(zhuǎn)移。MSCs對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移的貢獻(xiàn)主要是通過其產(chǎn)生一些因子的能力所介導(dǎo)的，如CCL5、CXCL12，這反過來對(duì)乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮旁分泌作用，導(dǎo)致它們的入侵和/或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。其中，CXCL12已在乳腺癌轉(zhuǎn)移中得以廣泛的研究。除了其在支持腫瘤生長(zhǎng)和血管生成中的作用之外，有研究證明，CXCL12對(duì)于幫助選擇轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，也是很重要的。更有趣的是，具有CXCR4和CXCR7高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，CXCL12的趨化因子受體，容易遷移到CXCL12高表達(dá)的遠(yuǎn)端部位。用特異性拮抗劑系統(tǒng)性地阻斷CXCR4，會(huì)損害乳腺腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。然而，MSCs產(chǎn)生的CXCL12在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用尚不明確。

據(jù)報(bào)道，當(dāng)存在TGF-β時(shí)，MSCs產(chǎn)生的CXCL12可能被抑制，從而表明TGF-β在調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移中的潛在作用，至少部分是通過MSCs介導(dǎo)的。的確，TGF-β是由MSCs大量生產(chǎn)的，腫瘤細(xì)胞以及抑制性免疫細(xì)胞可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的EMT過程，而促進(jìn)腫瘤遷移和入侵。從經(jīng)典觀念來看，TGF-β可結(jié)合2 TGF-β受體（TGFBR2），從而導(dǎo)致TGFBR1的招募和磷酸化，進(jìn)而激活下游的信號(hào)。

該研究小組的前期研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在MSCs時(shí)，TGF-β可通過抑制炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）在MSCs的體外表達(dá)，而促進(jìn)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。然而，在腫瘤轉(zhuǎn)移中，MSCs和TGFβ相互作用如何調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移，還沒有得到很好的闡釋。

在目前這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MSCs中的TGF-β信號(hào)通路被阻斷時(shí)，MSCs在乳腺癌細(xì)胞模型中的轉(zhuǎn)移前作用被撤銷，從而表明TGF-β介導(dǎo)的MSCs調(diào)控對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移起著舉足輕重的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，TGF-β可下調(diào)CXCL12的表達(dá)，這限制了腫瘤轉(zhuǎn)移。TGFBR2和CXCL12在MSCs中的表達(dá)的雙重抑制，已被證明可扭轉(zhuǎn)TGFβ無反應(yīng)的MSCs對(duì)腫瘤肺轉(zhuǎn)移的作用，從而提供證據(jù)證明了TGFβ-CXCL12軸在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。

更重要的是，通過CXCL12的這種腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控，與它在4T1細(xì)胞中的CXCR7調(diào)節(jié)有關(guān)。通過shRNA阻斷4T1細(xì)胞中的CXCR7表達(dá)，可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。因此，這些數(shù)據(jù)表明，在腫瘤原發(fā)部位由MSCs產(chǎn)生的CXCL12可通過抑制4T1細(xì)胞中的CXCR7表達(dá)，阻礙乳腺癌轉(zhuǎn)移，但是，TGFβ可以減少M(fèi)SC產(chǎn)生的CXCL12對(duì)腫瘤細(xì)胞的限制。

研究人員還描述稱， TGF-β和CXCR7的上調(diào)， 以及CXCL12的抑制，是侵襲性臨床乳腺癌的突出特點(diǎn)，并且研究人員發(fā)現(xiàn)，它們是患者生存的預(yù)后指標(biāo)，表明了它們?cè)谌橄侔┌l(fā)病機(jī)制中的重要作用。這項(xiàng)研究指出了MSCs和腫瘤細(xì)胞之間的TGFβ-CXCL12-CXCR7調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用。

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