Nat,Commun：重磅！科學(xué)家成功繪制出人類DNA中的“暗物質(zhì)”信息

Nat,Commun：重磅！科學(xué)家成功繪制出人類DNA中的“暗物質(zhì)”信息

2016年10月09日訊 最近，一項(xiàng)刊登于國(guó)際雜志Nature Communications上的研究論文中，來(lái)自西安交通大學(xué)、薩爾蘭大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)研究在深入理解人類基因組上取得了突破性的進(jìn)展，在250個(gè)荷蘭家庭中鑒別出大型的DNA突變后，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組中部分DNA“暗物質(zhì)”，相關(guān)研究或可幫助全球的研究人員對(duì)DNA突變體進(jìn)行研究，并且利用相關(guān)研究結(jié)果更好地理解遺傳性疾病的發(fā)生機(jī)制。

盡管我們對(duì)人類DNA有了很廣泛地理解，但其實(shí)并不完全，這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)對(duì)比250個(gè)健康的荷蘭家庭中家庭成員的機(jī)體DNA信息，他們鑒別出了190萬(wàn)個(gè)影響多個(gè)DNA元件的突變，這些突變包括已經(jīng)消失、移動(dòng)、甚至憑空出現(xiàn)的大型DNA片段，如果這種狀況發(fā)生在編碼特殊蛋白的基因的中間位置，就很有可能會(huì)影響該基因的功能以及其所編碼的蛋白質(zhì)，然而大型的結(jié)構(gòu)性突變通常僅僅發(fā)生在基因編碼部分之前或之后的位置，而這種類型的突變往往很難進(jìn)行預(yù)測(cè)。

這項(xiàng)研究中，研究者兩次描述了他們?cè)诨蚓幋a區(qū)域之外發(fā)現(xiàn)了額外的DNA片段，在這些情況下，這些突變體往往會(huì)對(duì)基因的調(diào)節(jié)產(chǎn)生一種顯而易見(jiàn)的影響，這就證明，甚至是發(fā)生在基因編碼區(qū)域之外的結(jié)構(gòu)性突變都需要進(jìn)行緊密地監(jiān)控，而本文研究所提供的突變體目錄則能夠幫助其它科學(xué)家來(lái)預(yù)測(cè)大型結(jié)構(gòu)性突變的發(fā)生，而研究者所開(kāi)發(fā)的技術(shù)或許也可以幫助研究人類機(jī)體基因組中大型結(jié)構(gòu)性改變所產(chǎn)生的效應(yīng)。

此外，這項(xiàng)研究中研究者還發(fā)現(xiàn)，大部分的DNA或許并不包含于所參考的基因組中，而額外的DNA卻包含著能夠參與蛋白質(zhì)合成的結(jié)構(gòu)元件，研究者在文章中描述的一種額外的DNA片段就是名為“ZNF”的基因，此前研究者并未在人類機(jī)體中發(fā)現(xiàn)該基因，盡管如此，該基因在大約一半的荷蘭人口中存在，而這種特殊的基因是ZNF基因家族的成員之一，該基因家族來(lái)源于多個(gè)種類猿類機(jī)體的參考基因組中，而這種突變體也能夠添加到人類的參考基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中；隨后研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ZNF基因或許還在多個(gè)人類群體的基因組中存在，但其功能卻并不清楚，實(shí)際上這種基因組“暗物質(zhì)”如今能夠被放置到遺傳圖譜中來(lái)幫助科學(xué)家們進(jìn)行研究，并且利用相關(guān)的研究數(shù)據(jù)來(lái)更好地理解人類遺傳性疾病發(fā)生的機(jī)制。

這項(xiàng)研究是荷蘭基因組研究計(jì)劃（GoNL計(jì)劃）的一部分，這項(xiàng)研究的一個(gè)主要目的就是繪制荷蘭人群機(jī)體的基因組圖譜以及所有的突變體圖譜，目前來(lái)自全球多個(gè)國(guó)家的生物信息學(xué)研究團(tuán)隊(duì)正在研究數(shù)據(jù)分析的新算法，同時(shí)他們還將開(kāi)發(fā)出創(chuàng)新性的方法來(lái)結(jié)合當(dāng)前的算法，研究者們希望能夠清楚地闡明荷蘭人群的基因組特性，并未后期進(jìn)行人類遺傳性疾病研究以及新型個(gè)體化療法的開(kāi)發(fā)提供新的思路和堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

中科眾安 | 科學(xué)家們?cè)诳鼓[瘤研究領(lǐng)域取得的新成果

本文中，我整理了科學(xué)家們近年來(lái)在抗腫瘤研究中取得的新成果，與大家一起學(xué)習(xí)！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自德州農(nóng)工大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，人類基因STING（干擾素基因的刺激子）的一小片段或是治療自身免疫性疾病和癌癥的關(guān)鍵。文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，一種特定的蛋白質(zhì)基序或能幫助科學(xué)家們開(kāi)發(fā)新型藥物，來(lái)抑制引發(fā)自身免疫性障礙的人類機(jī)體未知免疫反應(yīng)。

STING是一種特殊的蛋白質(zhì)，其能在人類和其它動(dòng)物機(jī)體中發(fā)送免疫反應(yīng)的信號(hào)，文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種名為PLPLRT/SD的蛋白質(zhì)基序，其是STING蛋白質(zhì)末端附近的短鏈氨基酸序列，在開(kāi)啟機(jī)體免疫系統(tǒng)功能抵御病毒感染上扮演著至關(guān)重要的角色。TBK1是一種與多種疾病發(fā)病相關(guān)的蛋白激酶，比如額顳葉癡呆、某些癌癥和諸如狼瘡等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我們?cè)诘鞍踪|(zhì)STING中鑒別出了一種短鏈序列，其能夠招募并激活TBK1，從而開(kāi)啟機(jī)體自身的免疫反應(yīng)。

【2】Sci Rep：重磅！一種新型藥物或能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)有效抵御腫瘤攻擊

doi：10.1038/srep25311

一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際雜志Scientific Reports上的研究報(bào)告中，來(lái)自日本慶應(yīng)大學(xué)研究人員通過(guò)研究表示，通過(guò)刺激患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)，一種用來(lái)治療血液障礙的藥物或有望幫助阻斷多種類型實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。這種名為5-aza-CdR的藥物當(dāng)前被用來(lái)治療會(huì)誘發(fā)白血病的血液障礙，其能抑制DNA甲基化，從而抑制酶類對(duì)基因組DNA進(jìn)行化學(xué)修飾，諸如這樣的修飾會(huì)改變控制多種關(guān)鍵細(xì)胞功能的基因的表達(dá)，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和生存等。

如今有些研究發(fā)現(xiàn)，諸如5-aza-CdR的甲基化抑制劑還能被用來(lái)治療其它類型的癌癥，這些效應(yīng)或許歸因于藥物能再度激活腫瘤抑制基因的表達(dá)，但其中所涉及的具體分子機(jī)制研究人員并不是很清楚。這項(xiàng)研究中，研究人員Yoshimasa Saito及其同事開(kāi)始通過(guò)研究闡明藥物5-aza-CdR的工作原理，首先他們?cè)u(píng)估了5-aza-CdR對(duì)腸癌小鼠模型的治療效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠抑制大約三分之一的腫瘤進(jìn)行生長(zhǎng)，而且接受該藥物治療的小鼠相比沒(méi)有接受治療的小鼠而言機(jī)體中腫瘤的尺寸趨于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T細(xì)胞來(lái)有效抵御癌癥

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，來(lái)自美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，或能重新激活因抵御癌癥而耗盡的T細(xì)胞的功能，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Science Immunology上。文章中，研究人員闡明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降對(duì)T細(xì)胞所產(chǎn)生的影響，以及如何繞過(guò)該影響給機(jī)體免疫系統(tǒng)“充電”。

此前研究結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)有時(shí)無(wú)法有效抵御癌變的腫瘤組織，因?yàn)楫?dāng)腫瘤浸潤(rùn)性的淋巴細(xì)胞（TILs）攻擊腫瘤組織時(shí)常常會(huì)失去能量，疲憊的T細(xì)胞或許就無(wú)法有效殺滅癌細(xì)胞，從而就會(huì)使得腫瘤組織不斷增殖，研究者認(rèn)為，T細(xì)胞或許會(huì)因饑餓的腫瘤細(xì)胞奪走葡萄糖而變得“無(wú)精打采”，這項(xiàng)研究中，他們就找到了一種新方法來(lái)克服這種問(wèn)題，從而讓TILs能夠有效攻擊癌癥。

【4】Nat Cell Biol：鑒別出幫助機(jī)體抵御癌癥的特殊“染色體掃描儀”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究鑒別出了修復(fù)人類DNA嚴(yán)重?fù)p傷的一種新型機(jī)制，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Nature Cell Biology上，研究者指出，細(xì)胞中的這種特殊“掃描儀”能夠決定無(wú)瑕疵的DNA修復(fù)過(guò)程是否被開(kāi)啟。

對(duì)于DNA的嚴(yán)重?fù)p傷而言有兩種基本的修復(fù)系統(tǒng)，但僅有一種修復(fù)系統(tǒng)是無(wú)瑕疵的，如果該系統(tǒng)無(wú)法正常發(fā)揮功能就會(huì)增加DNA損傷后機(jī)體患癌的風(fēng)險(xiǎn)；我們都知道，BRCA基因的突變會(huì)誘發(fā)遺傳性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我們闡明了細(xì)胞開(kāi)啟修復(fù)嚴(yán)重DNA損傷的“完美系統(tǒng)”（flawless system）的分子機(jī)制，其能夠保護(hù)機(jī)體免于癌癥發(fā)生。

【5】NEJM：個(gè)體化癌癥療法或幫助抵御腫瘤對(duì)靶向藥物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的遺傳突變的藥物為多種嚴(yán)重癌癥的治療帶來(lái)了革命性的變革，但很多時(shí)候，腫瘤都會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性，而且腫瘤經(jīng)常是通過(guò)產(chǎn)生新的突變來(lái)促進(jìn)耐藥性的出現(xiàn)，這就需要科學(xué)家們不斷開(kāi)發(fā)更有潛力的藥物來(lái)克服耐藥性的腫瘤，近日一項(xiàng)發(fā)表在NEJM上的研究論文中，來(lái)自麻省總醫(yī)院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測(cè)了肺癌患者對(duì)藥物的耐受性進(jìn)化情況，當(dāng)耐受性促進(jìn)第三代靶向療法的開(kāi)發(fā)時(shí)，新的突變就會(huì)恢復(fù)癌癥細(xì)胞對(duì)第一代靶向療法的反應(yīng)。

Alice Shaw博士說(shuō)道，對(duì)于很多使用第一代抑制劑藥物復(fù)發(fā)的腫瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潛在且具有選擇性的新一代抑制劑療法或許對(duì)于治療患者更為有效，然而對(duì)新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥經(jīng)常會(huì)對(duì)并不是那么強(qiáng)大的抑制劑產(chǎn)生耐受性，而且通常是通過(guò)產(chǎn)生新的突變來(lái)促進(jìn)對(duì)新一代抑制劑的耐藥性，而對(duì)老一代的抑制劑變得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫細(xì)胞刺激身體攻擊腫瘤的癌癥療法，可以通過(guò)一種增強(qiáng)其功能的分子得到改善。對(duì)老鼠的研究發(fā)現(xiàn)，改進(jìn)后的療法產(chǎn)生了強(qiáng)大的抗癌免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了腫瘤縮小。初步實(shí)驗(yàn)表明，這種分子對(duì)人體細(xì)胞有類似的作用，并可能促進(jìn)癌癥治療的成功。這種被稱為L(zhǎng)L-37的分子是人體對(duì)感染的自然反應(yīng)，有助于殺死有害的細(xì)菌和病毒。

近日，來(lái)自愛(ài)丁堡大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它還影響免疫細(xì)胞，增強(qiáng)它們的功能。特別是這種分子增強(qiáng)了特定細(xì)胞的功能，這些細(xì)胞負(fù)責(zé)啟動(dòng)被稱為樹(shù)突狀細(xì)胞的靶向免疫反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞已被用于癌癥治療，因?yàn)樗鼈兛梢杂|發(fā)其他免疫細(xì)胞識(shí)別和攻擊腫瘤。這種方法通常包括取患者自身細(xì)胞的樣本，在實(shí)驗(yàn)室特殊條件下培養(yǎng)，然后再注入患者體內(nèi)。這一過(guò)程成本高昂，而且由于難以制備足夠數(shù)量的樹(shù)突狀細(xì)胞而受阻，這些細(xì)胞具有用于治療的正確特性。

【7】PNAS：抗腫瘤細(xì)胞如何治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種無(wú)法治愈的腦腫瘤，通常與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的突變有關(guān)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的主要EGFR突變，稱為EGFRvIII，用大約20年前由路德維希癌癥研究所開(kāi)發(fā)的抗體mAb806進(jìn)行治療，但其作用機(jī)制尚不清楚。與斯德哥爾摩大學(xué)（瑞典）和加州大學(xué)圣地亞哥分校合作，生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員已經(jīng)揭示了這種抗體如何作用于突變的EGFR，從而大大擴(kuò)展了它的應(yīng)用范圍。

該研究發(fā)表在PNAS期刊上，為癌癥的新療法鋪平了道路。該工作的結(jié)果表明，與先前認(rèn)為的相反，mAb806可用于治療許多攜帶EGFR突變的腫瘤，而不僅僅用于特定突變。此外，科學(xué)家已經(jīng)證明，即使EGFR未發(fā)生突變，也可以對(duì)其進(jìn)行治療，以使其對(duì)mAb806治療敏感。 “這一發(fā)現(xiàn)奠定了抗EGFR聯(lián)合治療與抗體和激酶抑制劑的合理基礎(chǔ)，而不是”盲目測(cè)試“它們，正如迄今為止所做的那樣，”IRB巴塞羅那分子模擬和生物信息學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Modesto Orozco說(shuō)。以前的研究報(bào)道，mAb806識(shí)別通常隱藏的EGFR區(qū)域。在攜帶EGFRvIII的某些腫瘤中，已經(jīng)除去了一半的受體，使得該區(qū)域變得可接近，從而允許抗體的治療用途。研究人員現(xiàn)已證明，EGFR上的許多不同突變改變了受體的形狀，使mAb806能夠檢測(cè)到這個(gè)“隱藏”區(qū)域。

【8】Nat Commun：諸如蘋(píng)果和茶葉等富含黃酮類化合物的食物或能保護(hù)機(jī)體抵御癌癥和心臟病發(fā)生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來(lái)自伊迪斯科文大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，攝入富含黃酮類化合物的食物（比如蘋(píng)果和茶葉）或能幫助機(jī)體有效抵御癌癥和心臟病，尤其是對(duì)于吸煙者和重度飲酒者。

這項(xiàng)研究中，研究人員在23年間評(píng)估了53048名丹麥人的飲食狀況，他們發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性攝入適量或大量富含黃酮類化合物食物（植物性食物和飲料中的黃酮類化合物）的人群或許并不太會(huì)因癌癥或心臟病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士說(shuō)道，攝入富含黃酮類化合物食物的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)于那些因吸煙及每天飲用兩種以上標(biāo)準(zhǔn)酒精飲料而患慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的人群而言，這種保護(hù)性效應(yīng)似乎是最強(qiáng)的。

【9】JEM：首次直觀地觀察到CAR-T細(xì)胞抵御血液癌癥的過(guò)程

doi：10.1084/jem.20182375

當(dāng)癌癥從機(jī)體免疫系統(tǒng)中逃逸時(shí)，我們的防御系統(tǒng)就會(huì)變得無(wú)能為力無(wú)法有效抵御癌癥，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR T細(xì)胞）或許就能展現(xiàn)出一種潛在的免疫療法，其能有效應(yīng)對(duì)腫瘤，但某些患者疾病的復(fù)發(fā)往往給當(dāng)前的療法提出了巨大挑戰(zhàn)，近日，來(lái)自巴斯德研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究鑒別出了CAR T細(xì)胞的精確功能，或能優(yōu)化未來(lái)癌癥的治療手段，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌癥的其中一種策略基于對(duì)患者自身的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行修飾來(lái)使其能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的CD19靶點(diǎn)分子，從而就能有效清除癌細(xì)胞，臨床試驗(yàn)證明這種方法是非常有效的，因此這種療法常常用來(lái)治療成年和兒童血液癌癥患者，但其中有些患者的癌癥會(huì)復(fù)發(fā)，為了能夠改善療法的有效性，這項(xiàng)研究中研究人員闡明了CAR T細(xì)胞的精細(xì)化工作機(jī)制。

【10】Nat Commun：腸道微生物組或能指揮機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來(lái)自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的科學(xué)家們通過(guò)研究闡明了腸道微生物組和機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥能力之間的因果關(guān)聯(lián)，文章中，研究者鑒別出了11種細(xì)菌，其能激活小鼠的機(jī)體免疫系統(tǒng)并減緩黑色素瘤的進(jìn)展，此外研究者還闡明了一種未折疊蛋白反應(yīng)（UPR，unfolded protein response）的關(guān)鍵作用，UPR是一種能維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞信號(hào)通路，研究人員在對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法產(chǎn)生反應(yīng)的黑色素瘤患者機(jī)體中常常能觀察到UPR水平的下降，這或許就能揭示對(duì)病人分層的潛在標(biāo)志物。

研究者Thomas Gajewski說(shuō)道，免疫療法能夠延長(zhǎng)很多癌癥患者的壽命，通過(guò)研究患者對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)和耐受的分子機(jī)制，我們就能夠擴(kuò)大因化療而受益患者的數(shù)量。這項(xiàng)研究中我們建立了微生物組和抗腫瘤免疫力之間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)揭示了UPR在這一過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助研究人員對(duì)接受選擇性檢查點(diǎn)抑制劑療法的黑色素瘤患者進(jìn)行分類。

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