Cell：新發(fā)現(xiàn)的原生生物讓宿主免受腸道細(xì)菌感染(什么是細(xì)菌移位)

Cell：新發(fā)現(xiàn)的原生生物讓宿主免受腸道細(xì)菌感染

2016年10月11日訊 盡管細(xì)菌經(jīng)常是腸道微生物組的明星，但是不斷涌現(xiàn)的研究描畫出一種更加復(fù)雜的情形：來自不同生物界的微生物積極地相互合作或者彼此相互抵抗。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一個例子：一種新發(fā)現(xiàn)的原生生物阻止它的宿主小鼠遭受腸道細(xì)菌感染。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年10月6日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Host-Protozoan Interactions Protect from Mucosal Infections through Activation of the Inflammasome”。

論文通信作者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授、醫(yī)學(xué)教授Miriam Merad說，“這是一項意外獲得的發(fā)現(xiàn)，但是也一項重要的發(fā)現(xiàn)。這項研究表明當(dāng)研究腸道微生物組時，超越細(xì)菌是多么重要?！?/p>

研究人員是在意識到在他們自己的實(shí)驗設(shè)施中培養(yǎng)的小鼠要比從外面的商販購買的小鼠在腸道中擁有更多數(shù)量的免疫細(xì)胞。論文第一作者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院研究生Aleksey Chudnovskiy與博士后研究員Arthur Mortha決定找出為何是這樣。當(dāng)他們對這兩組小鼠開展腸道清洗時，他們吃驚地發(fā)現(xiàn)來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院實(shí)驗設(shè)施的那組小鼠含有生活在它們腸道中的有鞭毛的原生動物。DNA測序結(jié)果揭示出這種微生物是一種新的原生動物寄生蟲，他們將之命名為小鼠三毛滴蟲（Tritrichomonas musculis）。

進(jìn)一步的研究表明當(dāng)這種原生生物被給予到不含有它的小鼠體內(nèi)時，這些小鼠在它們的腸道中有數(shù)量增加的免疫細(xì)胞和水平增加的炎性細(xì)胞因子。研究人員著手發(fā)現(xiàn)其背后的工作機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)小鼠三毛滴蟲激活小鼠腸道上皮細(xì)胞中的炎性體（inflammasome），接著導(dǎo)致細(xì)胞因子激活。他們也發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞是誘導(dǎo)炎癥所必需的。為了確定小鼠三毛滴蟲的定植是否影響小鼠抵抗感染的能力，他們讓小鼠感染上沙門氏菌，發(fā)現(xiàn)腸道微生物組含有小鼠三毛滴蟲的那些小鼠非常有效地抵抗沙門氏菌感染。Chudnovskiy說，“這種物種的保護(hù)效應(yīng)是非常令人關(guān)注的?！?/p>

經(jīng)發(fā)現(xiàn)，小鼠三毛滴蟲是脆雙核阿米巴（Dientamoeba fragilis）---一種在很多人的腸道中發(fā)現(xiàn)的寄生蟲---的直系同源物名，但是研究人員并不知道脆雙核阿米巴是否也有一種保護(hù)效應(yīng)。這就是他們計劃要研究的東西。Merad解釋道，“來工業(yè)化國家的人們到新興國家旅游時要比本地的人群更容易遭受腸道感染。已知在新興國家比較常見的原生生物產(chǎn)生抵抗腸道病原體感染的保護(hù)效應(yīng)?！?/p>

她補(bǔ)充道，“抵抗病原體的戰(zhàn)斗決定了人類的存活，而且具有更強(qiáng)免疫系統(tǒng)的那些人是在感染中存活下來的人。很可能的情形是腸道微生物組是進(jìn)化過程的一個重要的部分。因此，鑒定出在暴露的環(huán)境中賦予腸道微生物組免疫優(yōu)勢的那些共生生物應(yīng)當(dāng)有助鑒定出新的治療藥物?！?/p>

什么是細(xì)菌移位

　　細(xì)菌移位(bacterial translocation，BT)
　　BT的概念已從傳統(tǒng)的有活性的腸道菌群通過腸道屏障到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)和腸腔外其他器官或部位，延伸到細(xì)菌釋放產(chǎn)物（如內(nèi)毒素和細(xì)菌DNA）的移位[1]?，F(xiàn)就細(xì)菌移位過程中的多種機(jī)制，特別是腸內(nèi)菌群和黏膜屏障功能的改變及免疫防御機(jī)制綜述如下。

　　一、細(xì)菌移位的機(jī)制

　　1．腸腔細(xì)菌因素：上消化道細(xì)菌數(shù)量稀少，然而，從回腸開始，微生物密度急劇增長，從空腸的105個菌落形成單位(colony forming units，CFU)/ml，至遠(yuǎn)端回腸和盲腸的108CFU/ml，且直至在結(jié)腸中為1012CFU/ml。最易移位的細(xì)菌是臨時存在于細(xì)胞內(nèi)的病原體，能在一定程度上抵抗吞噬細(xì)胞的殺傷作用。革蘭氏陰性細(xì)菌（特別是大腸桿菌、克雷白桿菌屬、肺炎球菌、和其他腸桿菌科）、腸道球菌和其他鏈球菌最易移位至腸系膜淋巴結(jié)。特別是大腸桿菌菌株顯得更易移位，可能因為它具有較強(qiáng)的腸黏膜黏附能力[2]。也有報道在肝硬化患者中小腸革蘭氏陽性細(xì)菌（鏈球菌）過度生長的發(fā)生率很高，可與大腸桿菌相比[3]。厭氧菌很少移位，相反，革蘭氏陰性需氧菌很容易移位，甚至通過完整的腸上皮細(xì)胞。肝硬化細(xì)菌移位的發(fā)病機(jī)制中腸腔細(xì)菌的過度生長是關(guān)鍵因素。臨床和實(shí)驗研究支持這種觀點(diǎn)，用口服抗菌素抑制腸腔需氧的革蘭氏陰性菌，可以明顯地降低肝硬化患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生率和腸腔細(xì)菌過度生長的發(fā)生率，降低肝硬化鼠的細(xì)菌移位、細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生率。在肝硬化患者和鼠實(shí)驗?zāi)Ｐ椭杏^察到遲緩的腸腔運(yùn)輸可能導(dǎo)致腸腔細(xì)菌過度生長。Pardo等[4]在小鼠肝硬化腹水模型中運(yùn)用胃腸動力藥物西沙比利后觀察到小鼠通過增強(qiáng)腸腔運(yùn)輸能力降低了腸腔細(xì)菌過度生長，從而減少腸腔細(xì)菌移位，這種方法被用于治療肝硬化患者，也有同樣療效。此外，β-腎上腺素能受體阻滯劑心得安在動物研究中有加速腸腔運(yùn)輸且降低腸腔細(xì)菌過度生長，阻滯細(xì)菌移位的作用[5]。

　　小腸蠕動能力減緩的原因尚不清楚，但可歸因于下面幾種機(jī)制：交感神經(jīng)受刺激、一氧化氮的合成增加、腸腔黏膜屏障的結(jié)構(gòu)損傷和腸的氧化損傷。除了肝硬化，在另外幾種實(shí)驗狀況下氧化損傷也損害胃腸蠕動功能；抗氧化劑治療氧化損傷可消除這種影響[6]。

　　2．腸腔黏膜屏障的損傷：在肝硬化鼠模型中可觀察到不是所有過度生長的腸腔細(xì)菌移位至腸系膜淋巴結(jié)，提示肝硬化細(xì)菌移位的機(jī)制除了腸腔細(xì)菌過度生長，還可能包含其他因素：如腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)或功能的改變；由于門靜脈高壓可能引起血流停滯，導(dǎo)致腸道細(xì)菌向血管或淋巴管的通透性增加。在肝硬化鼠模型和肝硬化患者的腸道黏膜病理觀察中可見腸道黏膜充血和水腫，細(xì)胞間距變寬[7]。正在發(fā)生細(xì)菌移位的肝硬化鼠模型中可觀察到腸腔的滲透性增加[8]。另一方面，在幾個包含肝硬化門靜脈高壓的實(shí)驗?zāi)Ｐ椭校c腔黏膜氧化損傷可能是由于門靜脈高壓引起的局部組織缺氧，引起腸道黏膜屏障滲透性增加，細(xì)菌順利移位。已有數(shù)據(jù)證明給予抗氧化劑治療可阻止回腸和盲腸黏膜的損傷和肝硬化腹水鼠的細(xì)菌移位[9]。

　　3．局部免疫防御系統(tǒng)的改變: 肝硬化細(xì)菌移位的機(jī)制中也牽涉免疫系統(tǒng)的改變，肝硬化的免疫防御機(jī)制的改變范圍很廣，包括網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬性活動降低，腹水調(diào)理素活動的缺乏，和中性白細(xì)胞質(zhì)量異常。

　　二、細(xì)菌移位的后果

　　肝硬化患者特別是伴有嚴(yán)重肝功能障礙者，頻繁發(fā)生BT。BT的發(fā)生標(biāo)志著宿主與腸道菌群之間的正常平衡被打破，由此可反復(fù)發(fā)生炎癥反應(yīng)，易并發(fā)感染[10]。消化道衍生細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)制中細(xì)菌移位是關(guān)鍵的一步，主要是肝硬化中的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。然而，幾項研究評估了細(xì)菌移位不僅引起自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，而且引起免疫系統(tǒng)的激活和肝硬化高動力狀態(tài)。

　　1．自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和腎功能障礙：傳統(tǒng)的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)病機(jī)制是腸腔來源的細(xì)菌通過腸壁，到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)和其他器官。如果機(jī)體局部免疫防御系統(tǒng)不能產(chǎn)生充分的反應(yīng)，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎進(jìn)一步發(fā)展，產(chǎn)生腹水。菌血癥和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是肝硬化細(xì)菌移位主要后果，細(xì)菌感染是肝硬化期常見的和嚴(yán)重的的并發(fā)癥。盡管自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的大多數(shù)發(fā)作經(jīng)過快速診斷和治療獲滿意療效，但大部分患者仍出現(xiàn)了與感染有關(guān)的并發(fā)癥，如肝性腦病、感染性休克、腎功能衰竭, 導(dǎo)致肝腎綜合征以至死亡。

　　肝硬化患者腎功能衰竭的發(fā)展歸因于感染中一氧化氮和致炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF) α超量產(chǎn)生。近年來的研究中，學(xué)者們觀察到以未治療或僅以抗菌素治療做對照組，用抗菌素和抗腫瘤壞死因子制劑聯(lián)合治療并發(fā)細(xì)菌性腹膜炎的肝硬化鼠可降低病死率[11]。

　　2．免疫系統(tǒng)的激活：腸道細(xì)菌的過度生長和移位,在肝硬化腹水患者中很普遍,可能導(dǎo)致單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活,增加炎癥細(xì)胞因子的水平,增強(qiáng)肝硬化患者體內(nèi)一氧化氮的合成。細(xì)菌內(nèi)毒素促進(jìn)脂多糖結(jié)合蛋白的合成，形成脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白的復(fù)合物,該復(fù)合物與CD14連接,將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至套樣受體，從而激活炎癥因子，故脂多糖結(jié)合蛋白可以預(yù)測肝硬化腹水患者的細(xì)菌感染情況。血清脂多糖結(jié)合蛋白水平增高的肝硬化患者處于明顯的免疫激活狀態(tài)，通過口服氟哌酸可以改善免疫，提示對于未并發(fā)感染的肝硬化患者，具有致病力的腸道細(xì)菌產(chǎn)物可激活免疫系統(tǒng)。肝硬化患者中內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞被認(rèn)為與血液循環(huán)中腫瘤壞死因子的升高有關(guān)[12]。目前已知，Toll樣受體4是革蘭氏陰性桿菌脂多糖受體，可激活單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生如白細(xì)胞介素（IL）-1S、重組核因子α、IL-6、IL-8等前炎性因子[13]。正如早期的評論所述，在菌血癥存在時和細(xì)菌移位后，出現(xiàn)細(xì)胞因子瀑布似的激活，包括致炎細(xì)胞因子如TNFα和IL-6的激活。在無明顯細(xì)菌感染的肝硬化患者中，細(xì)菌產(chǎn)物如內(nèi)毒素和細(xì)菌DNA可能也刺激免疫系統(tǒng)。近年來，在肝硬化患者無菌腹水（培養(yǎng)陰性且未發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞）及血清中檢測到細(xì)菌DNA[14]，經(jīng)核苷酸序列測定鑒定出DNA片段大部分來源于大腸桿菌。這種細(xì)菌也是引起肝硬化患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生的最常見原因。有趣的是，細(xì)菌DNA的檢測符合同一細(xì)菌在各個時期的持續(xù)存在狀況，與連續(xù)的血清和腹水樣品中細(xì)菌消失或重現(xiàn)相符，提示細(xì)菌產(chǎn)物從腸系膜淋巴結(jié)至血液和其他體液的移位是一個動態(tài)的過程。細(xì)菌DNA能激活免疫系統(tǒng)，以無細(xì)菌DNA的患者作對照, 血液和腹水中有細(xì)菌DNA的肝硬化患者的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多細(xì)胞因子。

　　3．肝硬化患者的高動力循環(huán)狀態(tài)：肝硬化腹水患者經(jīng)常并發(fā)高動力循環(huán)狀態(tài)，其具有血管阻力和平均動脈血壓降低，心率、心輸出量、局部血流量增加的特征。有研究表明，幾種血管擴(kuò)張劑，如前列腺素、腎上腺調(diào)控蛋白、高血糖素、P物質(zhì)和其他物質(zhì)過度產(chǎn)生致外周和主要的內(nèi)臟血管舒張似乎是其起始步驟，而一氧化氮的合成增加是肝硬化血液動力學(xué)改變的主要原因。其次，內(nèi)毒素血癥在肝硬化的高動力循環(huán)發(fā)展中也非常重要。此外，內(nèi)毒素可促進(jìn)如TNFα等多種促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的合成，其中TNFα與肝硬化鼠的高動力狀態(tài)和非肝硬化鼠的門靜脈高壓有關(guān)。

　　另外，細(xì)菌移位與內(nèi)毒素在腸系膜淋巴結(jié)和血液中的出現(xiàn)相伴隨。這些研究提示細(xì)菌或其產(chǎn)物的腸道移位，如內(nèi)毒素，能使已改變的循環(huán)狀態(tài)惡化。支持這種假設(shè)的證據(jù)顯示，細(xì)菌DNA的存在誘導(dǎo)嚴(yán)重肝硬化患者腹水白細(xì)胞的進(jìn)一步激活。這導(dǎo)致培養(yǎng)中一氧化氮的過度產(chǎn)生,一氧化氮水平與一氧化氮合酶的可誘導(dǎo)形式存在顯著的相關(guān)性[15]。

　　降低細(xì)菌移位有助于改善肝硬化患者的血液動力學(xué)紊亂。血清中細(xì)菌DNA或LBP可發(fā)展成為細(xì)菌移位的有效標(biāo)記，能幫助我們評估肝硬化患者的治療措施是否可行及有益。BT在肝硬化并發(fā)感染和高動力循環(huán)狀態(tài)的發(fā)生中起著重要作用，而后者又是門靜脈高壓、腹水以及肝腎綜合征形成的關(guān)鍵因素[8]。細(xì)菌移位在多領(lǐng)域中受到關(guān)注，總之，通過研究BT，對預(yù)防肝硬化并發(fā)感染和其他并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義，但由于缺乏非創(chuàng)傷性而又敏感的研究方法，在臨床上受到很大限制。

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