Science：磷酸化，進(jìn)化的另一條路徑

Science：磷酸化，進(jìn)化的另一條路徑

2016年10月15日訊 EMBL-EBI和華盛頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)修飾變化為進(jìn)化提供了顯著的生物多樣性。相關(guān)論文發(fā)表在十月十三日的Science雜志上，有助于更好的理解物種對環(huán)境的適應(yīng)。

遺傳多樣性研究過去往往針對的是基因表達(dá)。而這項研究表明，蛋白磷酸化也對遺傳多樣性做出了重要的貢獻(xiàn)。蛋白磷酸化屬于翻譯后修飾PTM，是一種通用的快速調(diào)控機制。它可以賦予蛋白新的功能，影響蛋白的開啟或關(guān)閉，改變蛋白的目的地。

此前，人們在近緣物種之間進(jìn)行蛋白比較的時候沒有發(fā)現(xiàn)多少突變。因此并未將PTM視為生物多樣性的重要因素?，F(xiàn)在研究人員發(fā)現(xiàn)，只需很少的突變就能改變蛋白磷酸化位點。換句話說，少量改變會對蛋白和細(xì)胞運作產(chǎn)生很大的影響。

研究人員對18個單細(xì)胞生物進(jìn)行研究，重建了它們磷酸化位點的進(jìn)化史。研究顯示，絕大多數(shù)磷酸化位點出現(xiàn)時間相對較近，說明它們參與了物種差異的形成，對進(jìn)化多樣性做出了貢獻(xiàn)。研究人員指出，如果物種需要適應(yīng)新的條件，它需要一代代生成很大的多樣性，以便進(jìn)化在其中做出選擇?；虮磉_(dá)變化是實現(xiàn)多樣性的重要途徑，而蛋白磷酸化的改變同樣有效。

PTM生成的多樣性也是癌癥研究需要考慮到的問題。不少癌癥藥物通過阻斷腫瘤生長的信號通路來抑制腫瘤，相當(dāng)于給蛋白掛上一把鎖。而癌癥會通過突變生成新的PTM和信號事件，相當(dāng)于制造數(shù)百萬不同的鑰匙。絕大多數(shù)鑰匙可能是無效的，但只要有一把鑰匙打開了鎖，腫瘤就能重新開始生長。

靶向性治療可以阻斷腫瘤的生長通路，但這些細(xì)胞往往能夠繞道而行，對藥物發(fā)展出抗性。加州理工的研究團(tuán)隊通過單細(xì)胞分析，全面繪制了癌細(xì)胞迂回前進(jìn)的路線。研究顯示，單細(xì)胞磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)能夠反映單個癌細(xì)胞的內(nèi)部活動和信號傳導(dǎo)。

蛋白磷酸化是最常見、最重要的一種翻譯后修飾，參與并調(diào)節(jié)了機體的多種生命活動，比如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、細(xì)胞周期等等。Salk生物研究所的科學(xué)家們開發(fā)了一種檢測蛋白磷酸化的新技術(shù)，相關(guān)成果發(fā)表在去年七月的Cell雜志上。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的賀雄雷（Xionglei He）教授和 Li Liu在本期Science雜志上發(fā)表文章，通過介紹愛丁堡大學(xué)和密歇根大學(xué)的兩項研究，探討了前瞻性分子進(jìn)化研究的前景與應(yīng)用。文章指出，確定適應(yīng)度景觀可以幫助我們預(yù)測進(jìn)化軌跡。這一點非常有實用價值，比如控制病毒感染的蔓延或者預(yù)防抗生素抗性的產(chǎn)生。

現(xiàn)代科學(xué)對光合作用有什么新的利用或探究發(fā)現(xiàn)？

雖然光合作用的部位早就被認(rèn)為是葉綠體，但真正用實驗加以證實則在20世紀(jì)30年代末40年代初。英國植物生理學(xué)家R.希爾用離體葉綠體作實驗,測到放氧反應(yīng),這是綠色植物進(jìn)行光合作用的標(biāo)志。但是否代表光合作用未能肯定。希爾稱它為葉綠體的放氧作用，亦被稱為“希氏反應(yīng)”。這一工作直到1951年才被證實是光合作用的一部分。1954～1955年，美國生物化學(xué)家D.I.阿爾農(nóng)、美國微生物學(xué)家M.B.艾倫又證明離體葉綠體不僅能放氧，而且也能同化二氧化碳。這也就證實了葉綠體確是光合作用的部位。 美國伯克利加州大學(xué)的M.卡爾文、A.A.本森、J.A.巴沙姆等，利用勞倫斯實驗室制備的同位素的和其他新的生化技術(shù)，花了10年的時間于50年代中期闡明了“光合碳循環(huán)”,或稱“卡爾文循環(huán)”的過程。他們證明,在葉綠體內(nèi)一種5碳糖起了二氧化碳接收器的作用經(jīng)過一系列的酶促反應(yīng)，不斷地循環(huán)同化二氧化碳，形成一個一個的6碳糖，再聚合成蔗糖或淀粉。 光合磷酸化是光合作用中的重要的能量傳遞過程。1954年D.I.阿爾農(nóng)在用菠菜葉綠體研究二氧化碳同化的同時，發(fā)現(xiàn)葉綠素受光的激發(fā)產(chǎn)生電子，在傳遞過程中與磷酸化偶聯(lián),產(chǎn)生ATP,電子仍回到葉綠素分子上,繼續(xù)上述過程，這一過程被稱為循環(huán)光合磷酸化。幾乎同時別人也證明，細(xì)菌中也存在著類似的過程。1957年D.I.阿爾農(nóng)等又發(fā)現(xiàn)另一類型的光合磷酸化。在這個過程中，光使葉綠素從水中得到電子，電子傳遞過程中與希爾反應(yīng)偶聯(lián)，還原輔酶Ⅱ，放氧，同時產(chǎn)生ATP,這一過程稱為非循環(huán)光合磷酸化。 光合作用中兩個光反應(yīng)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)推動了光合磷酸化研究的不斷深入。這項工作主要是美國植物生理學(xué)家R.埃默森及其合作者從40年代初到他逝世這十幾年內(nèi)進(jìn)行的。1943年他們發(fā)現(xiàn)紅光波段中,短波(～650納米)區(qū)比長波區(qū)(～700納米)的光合效率高。1957年他們又發(fā)現(xiàn)兩者同時照射比單一照射所產(chǎn)生的光合效率高。根據(jù)他們的工作以及其他人的工作，英國的R.希爾等提出可能存在著兩個光反應(yīng)系統(tǒng):系統(tǒng)Ⅰ由遠(yuǎn)紅光(～700納米)激發(fā),系統(tǒng)Ⅱ則依賴于較高能的紅光（～650納米）。非循環(huán)光合磷酸化對此就是一個有力的支持事例。根據(jù)這一設(shè)想及大量實驗結(jié)果，設(shè)計出一個“Z圖解”,表達(dá)兩個光反應(yīng)系統(tǒng)的協(xié)同作用，得到了廣泛的支持。由此掀起了研究兩個光反應(yīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的熱潮，推動了光合作用的核心問題——原初反應(yīng)和水的光解問題的研究。 進(jìn)入80年代，光合反應(yīng)中心的結(jié)構(gòu)研究取得了重要突破，1982年西德生化學(xué)家H.米舍爾成功地分離提取出生物膜上的色素復(fù)合體，即光合反應(yīng)中心。以后德國的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)分析專家R.休伯和J.戴維森,經(jīng)過4年的努力，用X射線衍射分析的方法,測定出這個復(fù)合體的復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這一成果在光合作用研究上是一個飛躍，有力地促進(jìn)了太陽光能轉(zhuǎn)變?yōu)橹参锬艿乃查g變化原理的研究。 有關(guān)植物的光合作用的研究還在繼續(xù)……

為什么說進(jìn)化論是生命科學(xué)的基石?

施萊恩和施旺在1838~1839年建立的細(xì)胞說;
達(dá)爾文在1859年建立的進(jìn)化論;
孟德爾在1866年確立的遺傳學(xué).
目前，普遍認(rèn)為現(xiàn)代生命科學(xué)系統(tǒng)的建立開始于16世紀(jì)。他的基本特征是人們對生命現(xiàn)象的研究牢固地植根于觀察和實驗的基礎(chǔ)上，以生命為對象的生物分支學(xué)科相繼建立，逐漸形成一個龐大的生命科學(xué)體系?，F(xiàn)代生命科學(xué)可以說是從形態(tài)學(xué)創(chuàng)立開始的。1453年比利時醫(yī)生維薩里（Andreas Vesalius 1514~1564）的名著《人體的結(jié)構(gòu)》發(fā)表不僅標(biāo)志著解剖學(xué)的建立，并直接推動了以血液循環(huán)研究為先導(dǎo)的生理分支學(xué)科的形成，其標(biāo)志是1628年，英國醫(yī)生哈維（William Harvey 1578～1657）發(fā)表了他的名著《心血循環(huán)論》。解剖學(xué)和生理學(xué)的建立為人們對生命現(xiàn)象的全面研究奠定了基礎(chǔ)。

　　18世紀(jì)以后，隨著自然科學(xué)全面蓬勃地發(fā)展，生命科學(xué)業(yè)進(jìn)入它的輝煌發(fā)展階段。生命科學(xué)重要得分支相繼建立，其中以細(xì)胞學(xué)、進(jìn)化論和遺傳學(xué)為主要代表，構(gòu)成了現(xiàn)代生命科學(xué)的基石。

　　1665年，胡克（Robert Hooke，1636～1702）在他的《顯微圖譜》中第一次使用“細(xì)胞”一詞（cell）。

　　圖1-1 Hooke使用的顯微鏡 圖1-2 Hooke觀察到的軟木結(jié)構(gòu)

　　現(xiàn)在一般認(rèn)為細(xì)胞學(xué)創(chuàng)立于19世紀(jì)30年代，是由施萊登（Matthias Jacob Schleiden， 1804～1881）、施旺（Theodor Schwann，1810～1882）以及稍后的數(shù)位生物學(xué)家共同完成的。他們奠定了細(xì)胞是獨立的生命單位、新細(xì)胞只能通過老細(xì)胞分裂繁殖產(chǎn)生，一切生物都是有細(xì)胞組成和由細(xì)胞發(fā)育而來的細(xì)胞學(xué)說的基本內(nèi)容。

　　林耐因他對現(xiàn)代生物分類系統(tǒng)建立的卓越貢獻(xiàn)成為有史以來最偉大的生物分類學(xué)家千姿百態(tài)的生物物種被科學(xué)的歸納在界、門、綱、目、科、屬、種的秩序里。林耐生物分類系統(tǒng)建立的更重要的意思還在于他直接的誘發(fā)了生物進(jìn)化理論。在林耐當(dāng)初建立生物分類體系時，企圖表達(dá)的是精確地顯現(xiàn)上帝造物的構(gòu)思和成就。但是事與愿違，林耐生物分類系統(tǒng)中體現(xiàn)的各生物物種的相關(guān)性和物種由簡單到復(fù)雜的“秩序”排列強烈的安是了生物的進(jìn)化現(xiàn)象。在馬耶（Benoit 的 Mailler，1656～1738）、布豐（Comte de Lamarck 1744~1829）拉馬克（Chavalier de Lamarck 1744～1829）等人工作的基礎(chǔ)上，1859年，達(dá)爾文（Charless Darwin，1809～1882）的《物種起源》發(fā)表。

　　19世紀(jì)前后，生命科學(xué)的重大成就還包括其他一些重要的發(fā)現(xiàn)和分支學(xué)科的建立。解剖學(xué)和細(xì)胞學(xué)促使人們對生物發(fā)育現(xiàn)象的研究獲得了長足的進(jìn)步，并由此建立了實驗胚胎學(xué)。胚胎學(xué)實現(xiàn)了對各種代表生物的形態(tài)發(fā)育過程的組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)的研究，繪制了有史以來最精美的生物學(xué)圖譜。魏斯曼（August Weismann,1839~1914）關(guān)于生物發(fā)育的種質(zhì)學(xué)說推動了遺傳學(xué)的建立。

　　1856年，現(xiàn)代遺傳學(xué)創(chuàng)始人孟德爾（Gregor Mendel，1822～1884）在“布隆自然歷史學(xué)會”上宣讀了自己的豌豆雜交實驗結(jié)果，遺憾的是其工作的價值被滿摸了30多年。直到20世紀(jì)初，當(dāng)孟德爾發(fā)現(xiàn)的生物遺傳規(guī)律被幾個人幾乎同時再次試驗證實時，才引起了人們的注意。為遺傳學(xué)作出重大貢獻(xiàn)的另一位偉大的遺傳學(xué)家是摩爾根（Thomas Hunt Morgen，1866～1945）。202世紀(jì)10～20年代他用果蠅為實驗材料確立了以孟德爾和摩爾根的名字共同命名的景點遺傳學(xué)的分離、連鎖和交換三大定律，并因此而榮獲了1933年的諾貝爾獎。遺傳學(xué)科學(xué)的解釋了生物的遺傳現(xiàn)象，將細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)的染色體結(jié)構(gòu)和進(jìn)化論解釋的生物進(jìn)化現(xiàn)象聯(lián)系起來，指出了遺傳物質(zhì)定位在染色體上而推動了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)合中心法則的發(fā)現(xiàn)，為分子生物學(xué)的建立奠定了基礎(chǔ)。

　　在19世紀(jì)中，法國科學(xué)家巴斯德（Louis Paster，1822～1895）創(chuàng)立了微生物學(xué)。微生物學(xué)直接導(dǎo)致了醫(yī)學(xué)疫苗的發(fā)明和免疫學(xué)的建立，推動了生物化學(xué)的進(jìn)展，并為分子生物學(xué)的出現(xiàn)準(zhǔn)備了條件。生物化學(xué)的輝煌發(fā)展出現(xiàn)在20世紀(jì)的前葉到中葉，圍繞能量和生物大分子物質(zhì)代謝的研究，發(fā)現(xiàn)了生物以三磷酸循環(huán)衛(wèi)樞紐的有著復(fù)雜超循環(huán)結(jié)構(gòu)的代謝途徑，和以電子傳遞和氧化磷酸化為中心的生物能量獲取、利用的基本方式。

　　分子生物學(xué)的建立是生命科學(xué)進(jìn)入20世紀(jì)最偉大的成就。遺傳學(xué)的研究預(yù)示了生物遺傳載體分子的存在，而DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)（J.D.Watson,F.Crick,1953）直接導(dǎo)致了對生物DNA－RNA－蛋白質(zhì)中心法則（central dogma）的揭示。人們因此探索到了生命運作的基礎(chǔ)框架和生物世代更替的聯(lián)系方式。從此，以基因組成、基因表達(dá)和遺傳控制為核心的分子生物學(xué)的思想和研究方法迅速的深入到生命科學(xué)的各個領(lǐng)域，極大地推動了生命科學(xué)的發(fā)展。

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