JBC：科學(xué)家鑒別出糖尿病藥物二甲雙胍的新型作用靶點(diǎn)

2016年10月15日訊 近日，一項(xiàng)刊登于國際雜志Journal of Biological Chemistry上的研究報(bào)告中，來自日本名古屋大學(xué)的研究人員利用線蟲作為模式動(dòng)物進(jìn)行研究，鑒別出了2型糖尿病藥物二甲雙胍的新型靶點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)，在果蠅機(jī)體中離子交換蛋白NHX-5和其相關(guān)的蛋白質(zhì)或許是潛在的二甲雙胍的靶點(diǎn)，這就表明二甲雙胍能夠控制細(xì)胞內(nèi)吞作用的周期。

2型糖尿病是一種常見的糖尿病類型，患者主要特點(diǎn)表現(xiàn)為胰島素耐受性及高血糖，很多患者都服用二甲雙胍藥物來進(jìn)行治療，二甲雙胍能夠降低患者肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生并且增加肌肉對(duì)葡萄糖的攝入，同時(shí)二甲雙胍還能夠有效治療其它類型的疾病，比如多囊卵巢綜合征、神經(jīng)性障礙或者某些癌癥，這些多方面的作用表明，二甲雙胍或許能夠靶向作用多個(gè)分子，然而研究者目前并不清楚二甲雙胍的作用靶點(diǎn)；這項(xiàng)研究中，研究人員通過對(duì)秀麗隱桿線蟲進(jìn)行研究，就鑒別出了一種新型的潛在靶點(diǎn)，這種靶點(diǎn)蛋白能夠介導(dǎo)鈉離子和氫離子之間的交換作用。

文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠降低秀麗隱桿線蟲L1階段的壽命，即在第一個(gè)幼蟲階段對(duì)饑餓的生存反應(yīng)， 通過遺傳篩查研究者鑒別出了對(duì)二甲雙胍作用耐受的線蟲突變體，這種突變能夠映射到胞內(nèi)體的鈉離子/氫離子交換蛋白NHX-5，這就表明其或許就是一種潛在的靶點(diǎn)。

果蠅是另一種研究模型，此前研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍療法能夠降低果蠅的壽命，而本文研究中，研究者對(duì)缺失NHE3的果蠅突變體進(jìn)行了研究，NHE3是果蠅機(jī)體中NHX-5蛋白的同源蛋白，NHE3果蠅突變體對(duì)二甲雙胍完全耐受，研究結(jié)果表明，NHE同時(shí)也是果蠅機(jī)體中二甲雙胍的靶點(diǎn)，而且在其它物種中其或許還是二甲雙胍的保守性靶點(diǎn)。

NHX-5在秀麗隱桿線蟲機(jī)體的多個(gè)部位都會(huì)表達(dá)，包括腸道和神經(jīng)元等，在細(xì)胞中NHX-5存在于胞內(nèi)體中，胞內(nèi)體能夠通過特殊的途徑來運(yùn)輸諸如蛋白等分子，這種特殊途徑能夠促進(jìn)所分類的蛋白被分泌、循環(huán)或者降解，利用二甲雙胍對(duì)秀麗隱桿線蟲進(jìn)行的療法或許就能夠抑制自體吞噬體的形成，自體吞噬體是一種能夠破碎細(xì)胞物質(zhì)的特殊結(jié)構(gòu)。

同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠降低秀麗隱桿線蟲的氧氣消耗，從而抑制線粒體的功能，這正如在哺乳動(dòng)物中研究的一樣；研究者Young-Jai You表示，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)表明，在線蟲L1饑餓階段，二甲雙胍能夠靶向作用NHX-5來干擾自體吞噬作用及其相關(guān)的亞細(xì)胞過程，以便較少的能量能夠被利用，而這最終將會(huì)減少線蟲L1階段的壽命，同時(shí)還闡明了線粒體和NHX-5控制的胞吞循環(huán)之間的關(guān)聯(lián)。

相關(guān)研究為后期研究者深入闡明二甲雙胍的分子機(jī)制，從而開發(fā)治療糖尿病的新型療法提供新的思路和希望。

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