解讀諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)給人類機(jī)體免疫系統(tǒng)研究帶來(lái)的貢獻(xiàn)？

解讀諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)給人類機(jī)體免疫系統(tǒng)研究帶來(lái)的貢獻(xiàn)？

2016年10月18日訊 每年的10月初，澳大利亞人都會(huì)期待一年一度的大事件，那就是諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的揭幕，20年前，澳大利亞的科學(xué)家Peter Doherty（彼得-杜赫提）和Rolf Zinkernagel（羅夫-辛克納吉）因闡明了細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫防御機(jī)制而獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

他們發(fā)現(xiàn)了什么？

20世紀(jì)70年代早期，當(dāng)研究者杜赫提和辛克納吉在澳大利亞國(guó)立大學(xué)工作時(shí)他們就已經(jīng)取得了能夠獲得諾獎(jiǎng)的成果；杜赫提是來(lái)自一名來(lái)自昆士蘭的獸醫(yī)學(xué)家，其在回到堪培拉之后才開(kāi)始建立實(shí)驗(yàn)室作為一名獨(dú)立的科學(xué)家從事研究；而辛克納吉于1973年從瑞士來(lái)到國(guó)立大學(xué)開(kāi)始攻讀其博士學(xué)位。

這對(duì)搭檔共用一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，并且開(kāi)始合作，一年之后他們以共同作者的身份在Nature雜志上發(fā)表了兩篇重量級(jí)的研究論文。他們發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵部分，即T細(xì)胞能夠識(shí)別并且殺死病毒感染的細(xì)胞，這些殺傷性的T細(xì)胞能夠在我們的機(jī)體上巡邏來(lái)尋找外來(lái)的敵人，比如感染因子或癌細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)后這些T細(xì)胞就能夠?qū)ζ溥M(jìn)行攻擊。

兩位研究者的重大貢獻(xiàn)就是發(fā)現(xiàn)了殺傷性的T細(xì)胞能夠識(shí)別外來(lái)入侵機(jī)體的敵人；同時(shí)他們提出了一種比較激進(jìn)的新觀念揭示了T細(xì)胞如何通過(guò)識(shí)別一種“自身的修飾”來(lái)發(fā)揮作用，當(dāng)這種自身修飾作用同機(jī)體自身的“機(jī)器”相結(jié)合時(shí)就會(huì)識(shí)別出外來(lái)入侵的敵人，比如病毒等。當(dāng)然只有機(jī)體自身蛋白或者只有病毒似乎并不能夠產(chǎn)生殺傷性T細(xì)胞所識(shí)別的分子靶點(diǎn)。這聽(tīng)起來(lái)非常簡(jiǎn)單，但這種概念卻具有革命性的意義。

此時(shí)，研究者杜赫提和辛克納吉開(kāi)始對(duì)感染脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）的小鼠進(jìn)行研究，隨后他們發(fā)現(xiàn)，機(jī)體似乎可以利用相同的機(jī)制來(lái)應(yīng)對(duì)多種疾病，比如流感、HIV和癌癥等，因此該項(xiàng)研究或許非常有意義。1996年，杜赫提在斯德哥爾摩的諾獎(jiǎng)演說(shuō)中表示，他認(rèn)為他的成功離不開(kāi)在堪培拉的研究環(huán)境，當(dāng)然他們還會(huì)繼續(xù)不斷研究，不斷探索。

這對(duì)病人來(lái)說(shuō)意味著什么？

兩位研究者深入揭示了殺傷T細(xì)胞如何識(shí)別敵人的機(jī)制，這對(duì)于我們理解機(jī)體如何控制病毒感染非常重要，更具體地來(lái)講，這項(xiàng)研究還能夠拓寬研究者針對(duì)癌癥及其疫苗設(shè)計(jì)的現(xiàn)代療法的一些認(rèn)識(shí)。舉個(gè)例子，為了從普通感冒中恢復(fù)過(guò)來(lái)，我們就需要T細(xì)胞和抗體，抗體是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的另一條關(guān)鍵的胳膊，研究者Katherine Kedzierska就通過(guò)研究闡明了T細(xì)胞記憶如何保護(hù)機(jī)體抵御流感。

當(dāng)然，在HIV感染過(guò)程中，機(jī)體依然會(huì)產(chǎn)生大量的抗體和殺傷性的T細(xì)胞，但二者中的任何一個(gè)都并不能完全清除感染者機(jī)體中的HIV；但在那些具有恰當(dāng)遺傳組成以及攜帶合適病毒的人群機(jī)體中，其就能夠?qū)Σ《具M(jìn)行很好地控制。那么這又該如何解釋呢？這種所謂的“精英控制者”（elite controllers）能夠制造出具有驚人潛力的殺傷性T細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠識(shí)別部分HIV病毒以及部分機(jī)體免疫系統(tǒng)。

對(duì)感染HIV的精英控制者的深入研究或許就能夠修改研究者成功設(shè)計(jì)HIV疫苗的方法，很時(shí)候我們會(huì)認(rèn)為產(chǎn)生有效的殺傷性T細(xì)胞或許非常關(guān)鍵。過(guò)去很多年里，科學(xué)家們?cè)谔剿魅绾卫脷鸗細(xì)胞來(lái)進(jìn)行癌癥治療上已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，而且一些藥物往往能給患者帶來(lái)意想不到的有益結(jié)果。

在癌癥或其它慢性感染性疾病中，殺傷性T細(xì)胞往往會(huì)被耗盡，其往往會(huì)面對(duì)大量敵人的入侵，最終被迫“投降”；如今科學(xué)家們就開(kāi)發(fā)出了能夠讓這些耗盡的T細(xì)胞重新恢復(fù)活力的新型藥物，同時(shí)這些藥物也能夠改變某些癌癥的治療前景，比如黑色素瘤和肺癌等，但這僅僅適用于部分人群。如今在免疫療法領(lǐng)域還有很多問(wèn)題需要科學(xué)家們一一探索。

下一步該怎么做？

在圣猶大兒童研究醫(yī)院工作了14年后，杜赫提于2002年回到了墨爾本大學(xué)，他繼續(xù)培養(yǎng)并指導(dǎo)一代又一代研究者，其中很多人目前仍然繼續(xù)在深入研究殺傷性T細(xì)胞以及其如何對(duì)諸如流感等病毒進(jìn)行攻擊的分子機(jī)制。

現(xiàn)代免疫學(xué)的工具已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化，但良好的科學(xué)規(guī)則，比如充滿好奇心地去解決問(wèn)題，提出問(wèn)題并且制定合理的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，都和當(dāng)年是一樣的。2014年Doherty研究所成立了，

作為贊助人，彼得-杜赫提讓然非常喜歡同年輕的科學(xué)家討論科學(xué)問(wèn)題，該研究所作為墨爾本大學(xué)和皇家墨爾本醫(yī)院的合資企業(yè)，如今已經(jīng)擁有了超過(guò)700名員工，他們都在從事著感染和免疫力相關(guān)的研究。

從基礎(chǔ)的開(kāi)發(fā)研究著手，通過(guò)臨床、轉(zhuǎn)化研究及公共衛(wèi)生領(lǐng)域的聯(lián)合研究，Doherty研究所往往會(huì)通過(guò)發(fā)現(xiàn)研究、感染性疾病的預(yù)防、療法及治療過(guò)程來(lái)改善人類機(jī)體的健康。為了達(dá)到研究目的，研究人員將會(huì)使得相同的科學(xué)原理，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的討論以及對(duì)問(wèn)題的深入思考，不斷探索和研究和人類疾病及健康相關(guān)的問(wèn)題。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)癌癥免疫療法，它對(duì)癌癥治療的意義有多大？

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家：美國(guó)的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。

很多人可能想不到，看似“時(shí)髦”“先進(jìn)”的免疫療法治療癌癥已經(jīng)有超過(guò)百年的歷史。早在19世紀(jì)末，美國(guó)骨科醫(yī)生William B. Coley意外的發(fā)現(xiàn)手術(shù)后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解，第一次打開(kāi)了免疫療法治療癌癥的大門，他也被稱作“腫瘤免疫療法之父”。而在20世紀(jì)60年代，澳大利亞免疫學(xué)家Burnet提出的“免疫監(jiān)視理論”，也成為免疫療法治療癌癥提供了重要理論。盡管免疫療法治療癌癥似乎在實(shí)踐上和理論上都有了一絲光亮，然而，如何激活自身的免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞(可以理解為攻擊細(xì)菌/癌細(xì)胞的“大炮”)來(lái)對(duì)抗癌癥，成為科學(xué)家們關(guān)注的一個(gè)重要的方向。

1987年，來(lái)自法國(guó)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的一個(gè)跨膜受體CTLA 4(cytotoxic T lymphocyte antigen)。這一蛋白是否會(huì)影響T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮作用呢？

James(Jim) P. Allison教授一直致力于研究免疫系統(tǒng)(特別是T細(xì)胞)和癌癥的相互作用，特別是T細(xì)胞在癌癥情況下的狀態(tài)，癌細(xì)胞似乎通過(guò)一種“剎車”作用，抑制著T細(xì)胞發(fā)揮作用。

1996年，Jim Allison在小鼠實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，CTLA 4扮演的就是“剎車”的角色，抑制CTLA 4能夠激活T細(xì)胞持續(xù)的對(duì)癌癥進(jìn)行攻擊。在隨后的人體研究中，CTLA-4抗體表現(xiàn)出色，為黑色素瘤患者帶去了希望。2011年3月25日，CTLA-4抗體制成的藥物ipilimumab (Yervoy)經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)上市，用來(lái)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次勝利。盡管Jim Allison不是第一個(gè)提出免疫療法治療癌癥的人，但是Jim確實(shí)是將免疫療法治療癌癥并應(yīng)用于CTLA 4的實(shí)踐中，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新的思路。而說(shuō)到CTLA 4，就不得不提到另外一個(gè)“剎車”分子 —— PD 1。1992年，日本京都大學(xué)免疫學(xué)家Tasuku Honjo 本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了另外一宗位于T細(xì)胞上的重要免疫抑制受體分子PD 1(programmed death 1)。然而，真正將PD 1和免疫聯(lián)系起來(lái)已經(jīng)是7年以后了，這要?dú)w功于耶魯大學(xué)著名的華人科學(xué)陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面的配體分子PD L1會(huì)通過(guò)和PD 1相結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞激活從而發(fā)揮作用，這對(duì)于后面使用PD 1免疫療法治療癌癥，提供了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者主要在醫(yī)學(xué)哪方面有貢獻(xiàn)

?諾貝爾大會(huì)最終決定得主，并對(duì)外公布(一般在每年10月份)。每年12月10日在斯德哥爾摩音樂(lè)廳舉行頒獎(jiǎng)儀式。近年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主及主要成就以下為2000年至2005年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呙麊渭捌渲饕删停?/p>

?2005年，澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫。他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人類罹患胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍的罪魁——幽門螺桿菌，革命性地改變了世人對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)。

?2004年，美國(guó)科學(xué)家理查德·阿克塞爾和琳達(dá)·巴克。他們?cè)跉馕妒荏w和嗅覺(jué)系統(tǒng)組織方式研究中做出貢獻(xiàn)，揭示了人類嗅覺(jué)系統(tǒng)的奧秘。

2003年，美國(guó)科學(xué)家保羅·勞特布爾和英國(guó)科學(xué)家彼得·曼斯菲爾德。他們?cè)诤舜殴舱癯上窦夹g(shù)上獲得關(guān)鍵性發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)最終導(dǎo)致核磁共振成像儀的出現(xiàn)。

2002年，英國(guó)科學(xué)家悉尼·布雷內(nèi)、約翰·蘇爾斯頓和美國(guó)科學(xué)家羅伯特·霍維茨。他們?yōu)檠芯科鞴侔l(fā)育和程序性細(xì)胞死亡過(guò)程中的基因調(diào)節(jié)作用作出了重大貢獻(xiàn)。?

2001年，美國(guó)科學(xué)家利蘭·哈特韋爾、英國(guó)科學(xué)家保羅·納斯和蒂莫西·亨特。他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致細(xì)胞分裂的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為研究治療癌癥的新方法開(kāi)辟了途徑。

?2000年，瑞典科學(xué)家阿爾維德·卡爾松、美國(guó)科學(xué)家保羅·格林加德和埃里克·坎德?tīng)?。他們?cè)谘芯磕X細(xì)胞間信號(hào)的相互傳遞方面獲得了重要發(fā)現(xiàn)。

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