Clin,Cancer,Res：新型藥物組合或可有效克服白血病對(duì)療法的耐受性

Clin,Cancer,Res：新型藥物組合或可有效克服白血病對(duì)療法的耐受性

2016年10月20日訊 利用新型藥物組合對(duì)常見(jiàn)白血病進(jìn)行早期診斷或?yàn)楹笃陂_(kāi)發(fā)新型靶向癌細(xì)胞的藥物療法能夠提供新的思路；近日，來(lái)自南安普敦大學(xué)的研究人員通過(guò)研究表示，一種新型的藥物組合療法或許能夠克服白血病對(duì)療法的耐受性，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Clinical Cancer Research上。

慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）是一種常見(jiàn)類型的白血病，在英國(guó)每年大約有4000名個(gè)體被診斷為此類白血病，在當(dāng)時(shí)這種類型的白血病非常難以治療，但近年來(lái)B細(xì)胞受體抑制劑（BCR inhibitors）在治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病上或許能夠帶來(lái)革命性的突破，然而某些患者會(huì)對(duì)療法藥物產(chǎn)生一定的耐受性，因此研究者迫切需要開(kāi)發(fā)出新型的療法。

產(chǎn)生藥物耐受性的其中一個(gè)原因就是，癌細(xì)胞能夠從血液中進(jìn)入到骨髓、脾臟或者淋巴結(jié)中去，在這些器官中其就會(huì)被發(fā)送生存信號(hào)的周?chē)?xì)胞所保護(hù)，通過(guò)利用攻擊多種癌癥通路的特殊藥物進(jìn)行研究，或者有著不同作用機(jī)制的組合性藥物進(jìn)行研究，研究人員就希望能夠克服癌細(xì)胞的藥物耐受性。

在實(shí)驗(yàn)室中，研究者利用一種名為cerdulatinib的藥物處理來(lái)自慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者機(jī)體中的血細(xì)胞，這種藥物能夠特異性地阻斷名為SYK和Jak的兩種關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路，這兩種通路能夠促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，研究者說(shuō)道，我們利用cerdulatinib單獨(dú)處理細(xì)胞，或者結(jié)合當(dāng)前白血病藥物venetoclax進(jìn)行聯(lián)合治療，藥物venetoclax能夠靶向作用攜帶特異性基因改變的白血病細(xì)胞。

當(dāng)藥物濃度開(kāi)始在病人機(jī)體中發(fā)揮作用時(shí)，cerdulatinib就不僅能夠阻斷促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)，還能夠逆轉(zhuǎn)周?chē)M織保護(hù)癌細(xì)胞的效應(yīng)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞自我毀滅，當(dāng)研究者將cerdulatinib同藥物venetoclax進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，相比單一用藥而言，聯(lián)合用藥能夠靶向殺滅更多癌細(xì)胞。

目前抗癌藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，除細(xì)胞毒藥物外，尚有哪些藥物作用靶點(diǎn)并舉例說(shuō)明

《應(yīng)用生理學(xué)雜志》最新發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)不耐受性?；诖舜窝芯拷Y(jié)果和此前的研究證據(jù)，研究人員指出，應(yīng)該制定更多的靶向藥物，同時(shí)鼓勵(lì)患者食用富含核因子e2相關(guān)因子2（Nrf2）激活劑的食品。因?yàn)楣趋兰≈蠳rf2的激活可能意味著一種新的治療方案，可以改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

此前的研究表明Nrf2（一種調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)的蛋白質(zhì)）水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力下降，而姜黃素可以促進(jìn)Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人員試圖探討姜黃素對(duì)降低射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭的小鼠的影響。

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Nrf2：人體抗氧化激活器

轉(zhuǎn)錄因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是細(xì)胞防御氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，幾乎在人體所有細(xì)胞都存在。當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激或外源性毒性物質(zhì)等攻擊時(shí)，Nrf2會(huì)迅速激活超過(guò)500個(gè)具有細(xì)胞保護(hù)功能的基因，能通過(guò)抗氧化、解毒、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)線粒體生物合成、增強(qiáng)細(xì)胞自噬等作用來(lái)保護(hù)細(xì)胞。

NRF2被稱為氧化還原平衡的主要調(diào)控因子——它是人們可以調(diào)整來(lái)破壞癌細(xì)胞中氧化與還原之間精妙平衡的一個(gè)開(kāi)關(guān)。這種轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤化學(xué)預(yù)防和腫瘤耐藥性兩方面都起著重要作用，一些癌細(xì)胞能利用這種應(yīng)答保護(hù)其自身免受異常代謝活動(dòng)和失控生長(zhǎng)所帶來(lái)的破壞性氧化副產(chǎn)物。因此Nrf2傳統(tǒng)上被認(rèn)為是腫瘤的調(diào)控因子，是開(kāi)發(fā)抗癌藥物的重要指標(biāo)[1]。

氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應(yīng)激帶來(lái)的傷害，癥狀表現(xiàn)不計(jì)其數(shù)，如疲倦、全身無(wú)力、肌肉和關(guān)節(jié)痛、消化不良、焦慮、抑郁、皮膚瘙癢、頭痛，以及注意力難以集中和感染難以痊愈等。由氧化應(yīng)激水平升高誘發(fā)的最常見(jiàn)疾病有心臟病、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)退化性問(wèn)題如阿爾茲海默癥、帕金森病[2]。

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Nrf2：腫瘤的調(diào)控因子

癌癥的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，研究表明癌癥的形成與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化應(yīng)激的重要信號(hào)通路。氧化應(yīng)激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄，維持細(xì)胞體內(nèi)平衡，解毒致癌和毒素物質(zhì)避免機(jī)體造成損害。炎癥也常常被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥的重要因素[4]，而炎癥的發(fā)生往往伴隨著氧化應(yīng)激。

癌癥與Nrf2密切相關(guān)?

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系統(tǒng)激活是各種癌癥化學(xué)預(yù)防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌癥預(yù)防目標(biāo)調(diào)節(jié)通路。

各種內(nèi)外源性致癌物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化依靠肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶來(lái)完成。來(lái)自藥物異生物質(zhì)、致癌物和環(huán)境毒素可通過(guò)經(jīng)Ⅰ相代謝酶（如細(xì)胞色素P450）催化后形成活性致癌物，與DNA及蛋白質(zhì)結(jié)合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改變；而經(jīng)Ⅱ相代謝酶，如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物轉(zhuǎn)化作用，使終致癌物親水性增強(qiáng)，促進(jìn)其體外排泄。而這一過(guò)程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應(yīng)元件ARE結(jié)合）通路調(diào)控[5]。

在過(guò)去大量的研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應(yīng)因子ARE結(jié)合）信號(hào)通路與癌癥息息相關(guān)，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、結(jié)腸癌[11-12]、皮膚癌[13]等等。

研究表明，許多膳食抗癌成分都表現(xiàn)出抗氧化及二相解毒抗氧化系統(tǒng)誘導(dǎo)效應(yīng)。這些天然化合物能通過(guò)Nrf2/ARE途徑，誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶而發(fā)揮化學(xué)防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的反應(yīng)作用，激活一系列防御系統(tǒng)，通過(guò)抑制致癌物的活化或誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的解毒作用阻斷或逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生。

Nrf2的“兩面性”

但對(duì)于癌癥患者的治療來(lái)說(shuō)（尤其在中晚期癌癥患者中），激活調(diào)控Nrf2有時(shí)卻可能是有害的。在臨床上，癌細(xì)胞在晚期階段，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出多種遺傳物質(zhì)的改變以及高度氧化應(yīng)激的狀態(tài)。此時(shí)Nrf2就突出它的兩面性，在癌細(xì)胞中對(duì)Nrf2具有較高的活性，當(dāng)Nrf2在細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的抗性增加，而相應(yīng)下調(diào)Nrf2使得化療藥物對(duì)癌細(xì)胞更敏感[14]。

預(yù)防癌癥的天然Nrf2/ARE激活劑

盡管Nrf2的在癌癥的預(yù)防治療過(guò)程中的“兩面性”實(shí)在令人頭疼，但Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。尋找中藥或天然藥物中有效的Nrf2抑制劑，利用中藥或天然藥物中的有效成分阻斷正常細(xì)胞癌變的發(fā)生，控制并降低惡性腫瘤的發(fā)生率，或作為作為化療藥物的佐劑，使化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感，阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散對(duì)于現(xiàn)代癌癥預(yù)防的具有重要意義。

飲食和草藥中的植物活性物在預(yù)防癌癥中的作用逐漸受到重視。這些物質(zhì)在癌癥預(yù)防和輔助化療中的作用可以從細(xì)胞學(xué)研究中獲得證據(jù)。研究表明，食物來(lái)源的營(yíng)養(yǎng)成分中如辣椒素、薯蕷皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、蘿卜硫素和姜黃素等均是有助于防癌癥的佳品[15]。

而比較確切能激活Nrf2系統(tǒng)的物質(zhì)包括姜黃素、蘿卜硫素和綠茶提取物等。攝取這些物質(zhì)能通過(guò)提高內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和減少炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體降低各種來(lái)自食物藥物和環(huán)境來(lái)源的致癌物和因素導(dǎo)致的致癌效應(yīng)。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明這些手段具有潛在的預(yù)防效應(yīng)。

蘿卜硫素

蘿卜硫素存在于西蘭花中，是常用的化學(xué)保護(hù)劑，也是常用的Nrf2激活劑，通常被認(rèn)為是通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的II相解毒酶防止氧化損傷和除去致癌物質(zhì)，在不同程度上對(duì)抗癌癥發(fā)展起到重要的作用，輔助多種癌癥治療。

茶多酚

茶多酚是茶葉中的主要活性成分，在抗癌和治療心血管疾病方面起作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，茶多酚能顯著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常燒烤食物中所產(chǎn)生的致癌物）誘導(dǎo)的金黃地鼠頰囊黏膜癌變，同時(shí)伴隨Ⅰ相代謝酶活性的顯著降低以及Ⅱ相代謝酶和抗氧化酶活性的顯著升高[16]。

姜黃素

姜黃素已作為一種有效的Nrf2激活劑和癌癥化學(xué)預(yù)防劑，與其他幾種植物相似，被稱為抗氧化劑通過(guò)清除自由基和/或激活內(nèi)源性來(lái)拮抗致癌物觸發(fā)的氧化應(yīng)激來(lái)抗炎和預(yù)防癌癥。

姜黃素表現(xiàn)出抗氧化和抗炎癥效應(yīng)，這些效應(yīng)是通過(guò)Nrf2相關(guān)的二相解毒酶和抗氧化酶產(chǎn)生。姜黃素不僅能通過(guò)阻斷IkB降解抑制NFkB發(fā)揮抗炎效應(yīng)，通過(guò)抑制Akt和ERK磷酸化促進(jìn)抗氧化反應(yīng)，也可通過(guò)抑制TNFk和Bcl-2表達(dá)影響細(xì)胞死亡。

在研究姜黃素抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖機(jī)制結(jié)果表明：姜黃素通過(guò)Nrf2依賴性下調(diào)Fen1基因，并降低Fen1啟動(dòng)子活性，從而通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的Fen1表達(dá)下調(diào)，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[17]。姜黃素誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)抑制Nrf2信號(hào)通路的激活已被證明是天然姜黃素防止癌癥發(fā)展的有效手段。

另外利用姜黃素的特性，通過(guò)引入其他物質(zhì)（如：二甲基基團(tuán)）合成一種新的化合物，激活了JNK和PI3K信號(hào)通路，Nrf2依賴性保護(hù)正常細(xì)胞，從而用以預(yù)防癌癥[18]。

3

結(jié)語(yǔ)

目前癌癥已成為威脅人類生命最嚴(yán)重的疾病之一。隨著工業(yè)的發(fā)展，造成環(huán)境污染的化學(xué)品種類和數(shù)量不斷增加，由化學(xué)致癌物所致的癌癥發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，對(duì)癌癥的化學(xué)預(yù)防也成為癌癥研究的重要領(lǐng)域之一。不斷有研究資料顯示，許多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通過(guò)誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)外源性致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，從而在阻斷或抑制癌癥發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

中藥作為我國(guó)的天然寶庫(kù)，在癌癥預(yù)防中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，然而臨床上并沒(méi)有有效的Nrf2抑制劑，通過(guò)中藥對(duì)Keap1/Nrf2/ARE的研究，尋找中藥中有效的Nrf2抑制劑在癌癥預(yù)防中具有重要意義。

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化療對(duì)病人的身體有什么要求？不經(jīng)過(guò)手術(shù)直接化療能治愈嗎？

化療的方法：
一．為什么腫瘤病人需要化療？
這是因?yàn)閻盒阅[瘤在發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。目前公認(rèn)多數(shù)腫瘤是單克隆起源，即惡性腫瘤是由一個(gè)癌變細(xì)胞演化而來(lái)。這個(gè)癌變細(xì)胞作為母體細(xì)胞不斷增殖，產(chǎn)生子細(xì)胞，使得癌細(xì)胞群體隨之增大。在癌細(xì)胞群體中，往往會(huì)產(chǎn)生出變異的群體或細(xì)胞亞群，他們除繼承了母體細(xì)胞的特性外還具有新的特征，顯示出更為惡劣的生物學(xué)行為，侵襲性和轉(zhuǎn)移能力明顯增加。醫(yī)學(xué)上把癌瘤母體中有著不同特性的癌細(xì)胞稱為腫瘤的異質(zhì)性，是腫瘤治療中的最大障礙。腫瘤不僅可從局部出發(fā)，沿著組織間隙向周?chē)M織或器官伸出"蟹爪"，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)來(lái)擴(kuò)大地盤(pán)，而且部分癌細(xì)胞由于異質(zhì)性，可以掙脫束縛，脫離癌瘤母體，沿著淋巴系統(tǒng)或血循環(huán)就像脫韁野馬叛逆而去，竄到機(jī)體的其他組織或器官內(nèi)"安營(yíng)扎寨"，形成轉(zhuǎn)移病灶。腫瘤細(xì)胞在尚未成為轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)前，病人無(wú)任何臨床表現(xiàn)，常規(guī)檢查方法如X線、B超、CT等，甚至常規(guī)病理檢查也難以發(fā)現(xiàn)。此時(shí)把他們稱為微小轉(zhuǎn)移灶(或亞臨床灶)。以后在適宜的環(huán)境下，微小轉(zhuǎn)移灶獲得新生血管的支持就逐步發(fā)展成為一個(gè)個(gè)臨床病灶，產(chǎn)生癥狀，并能被臨床查出，威脅病人生命。癌腫一旦轉(zhuǎn)移，則表示腫瘤已經(jīng)不再局限于原發(fā)部位，有發(fā)展為全身轉(zhuǎn)移瘤的可能，使病情進(jìn)入晚期，預(yù)后不良。所以，轉(zhuǎn)移視為惡性腫瘤的一個(gè)重要標(biāo)志，也是癌癥死亡的主要原因。不論手術(shù)或放療均不能解決癌癥的轉(zhuǎn)移問(wèn)題，而化療在于強(qiáng)調(diào)全身性治療腫瘤病人，為治療全身亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶提供了有力的武器。
二.化療的應(yīng)用方式是什么?
(一)治療晚期病人 晚期病人腫瘤多已全身擴(kuò)散，不再適用于手術(shù)或放療等局部治療，化療成為主要的治療方法。晚期病人中，一部分人在確診癌癥時(shí)已到了晚期階段，還有一部分人腫瘤治療不充分或充分治療以后仍因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而進(jìn)入晚期。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移固然難治，但病人要堅(jiān)定信心，不要放棄治療的機(jī)會(huì)?；煹哪康氖侵斡砥谀[瘤病人。對(duì)晚期腫瘤，化療是達(dá)到治愈、好轉(zhuǎn)、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的有效治療方法。
化療治療腫瘤已取得良好的療效。①經(jīng)化療可能治愈的腫瘤：絨毛膜上皮癌、霍奇金病、中度和高度惡性非霍奇金淋巴瘤、睪丸腫瘤、腎母細(xì)胞瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、急性淋巴性白血病(小兒)、急性粒細(xì)胞性白血病等。②能提高生存率的腫瘤：乳腺癌、低度惡性非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性白血病(成人)。③化療能看到客觀療效的腫瘤：骨肉瘤、甲狀腺癌、頭頸部腫瘤、胃癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膀胱癌。④化療效果差的腫瘤：非小細(xì)胞肺癌、食管癌、大腸癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌、腎上腺癌。以上腫瘤化療的結(jié)果表明，對(duì)于可達(dá)到治愈的腫瘤化療力求達(dá)到根治性的療效，對(duì)于可以緩解能提高生存期的腫瘤化療也應(yīng)力爭(zhēng)做到根治，對(duì)于療效差的腫瘤則應(yīng)權(quán)衡利弊采用姑息治療，以減輕痛苦，提高病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)病人的生命。
(二)輔助化療 輔助化療是指對(duì)腫瘤原發(fā)灶進(jìn)行手術(shù)切除或放療后化療，也稱術(shù)后或放療后化療。不少腫瘤病人會(huì)錯(cuò)誤認(rèn)為自己通過(guò)手術(shù)或放療已經(jīng)"治好"了腫瘤，無(wú)需再做化療。如前所述，局限性腫瘤用手術(shù)或放療治療只能治愈其中的一部分人，而多數(shù)情況下局限性腫瘤已經(jīng)發(fā)生了微小轉(zhuǎn)移，這是今后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的禍根。微小轉(zhuǎn)移灶在原發(fā)灶的切除或放療后，增生可以變得活躍起來(lái)，加上此時(shí)全身腫瘤負(fù)荷處在很低的情況下，這都將有利于化療發(fā)揮殺滅作用。消除了亞臨床微小轉(zhuǎn)移，有助于提高術(shù)后或放療后病人的治愈率。因此，手術(shù)后或放療后的病人絕不能高枕無(wú)憂，而應(yīng)一鼓作氣，繼續(xù)化療，乘勝追擊，直到徹底消滅每一個(gè)癌細(xì)胞為止。輔助化療能夠提高治愈率的腫瘤有：乳腺癌、大腸癌、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌以及尤文瘤、小兒橫紋肌肉瘤、睪丸腫瘤。乳腺癌術(shù)后要繼續(xù)化療在臨床上備受認(rèn)可，也是輔助化療成功的典型例子。很多乳腺癌病人已經(jīng)深感從輔助化療中獲益。
(三)新輔助化療 這種方式化療與輔助化療的情況正好相反，是在病人手術(shù)或放療前進(jìn)行化療。因?yàn)橛械哪[瘤雖然是局限性的，但腫塊較大或局部浸潤(rùn)明顯，立即進(jìn)行手術(shù)治療存在困難，或者認(rèn)為這樣做結(jié)果會(huì)給病人帶來(lái)較大的創(chuàng)傷。此時(shí)應(yīng)用化療的目的有二：一是希望化療后局部腫瘤縮小，創(chuàng)造手術(shù)切除腫瘤或放療的條件，減小局部治療的損害；二是對(duì)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行清除，從而改善預(yù)后。通過(guò)手術(shù)標(biāo)本病理檢查的結(jié)果還可以了解化療對(duì)癌組織產(chǎn)生的影響，為術(shù)后化療藥物的選擇提供了依據(jù)。新輔助化療能使肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤等減少手術(shù)范圍，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、食管癌、鼻咽癌及其他頭頸部癌等與局部治療產(chǎn)生良好的配合作用。返回
三.化療適應(yīng)證是什么?
1)對(duì)化療敏感的全身性惡性腫瘤，如絨毛膜上皮癌、霍奇金病、中度和高度惡性非霍奇金淋巴瘤、睪丸腫瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文瘤、小細(xì)胞肺癌等病人為化療的首選對(duì)象。
2)已無(wú)手術(shù)和放療指征的晚期腫瘤或術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人。
3)有化療指征的需要綜合治療的病人，包括手術(shù)前后或放療前后需輔助化療者。
4)采用特殊給藥途徑做局部化療病人。
(1)癌性胸腔、腹腔和心包積液需腔內(nèi)給藥治療者。
(2)腦脊膜轉(zhuǎn)移需鞘內(nèi)給藥預(yù)防或治療者。
(3)某些組織臟器原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶需動(dòng)脈給藥治療者。
5)腫瘤引起的上腔靜脈壓迫、呼吸道壓迫、顱內(nèi)壓增高病人，可先做化療急癥處理，以減輕癥狀，再進(jìn)一步采用其他治療。返回
四. 化療藥物是如何分類的?
1．烷化劑 具有活潑的烷化基團(tuán)，能取代細(xì)胞多種成分的重要基團(tuán)發(fā)生烷化作用，使之失活，而癌細(xì)胞遭到破壞死亡。主要藥物有：氮芥(HN。)、環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、氮甲(NF)、苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭L-PAM)、苯丁酸氮芥(瘤可寧CB-1348)、噻替派(TSPA)。亞硝脲類：卡氮芥(BCNU)、環(huán)已亞硝脲(CCNU)、甲環(huán)亞硝脲(Me-CCNU)、嘧啶亞硝脲(ACNU)。該類藥物親脂性強(qiáng)，可透過(guò)血腦屏障，深入到顱內(nèi)殺傷癌細(xì)胞。其他還有白消安(馬利蘭Bus)、雌二醇氮芥(癌腺治ETM)等。
2．抗代謝藥 結(jié)構(gòu)上與細(xì)胞內(nèi)某些代謝物相似，?？梢约賮y真，干擾正常的細(xì)胞代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞增殖。主要藥物有甲氨喋呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-FU)。其衍生物很多，包括喃氟啶(FT207)、優(yōu)福啶(UFT)、卡莫氟(嘧福祿HCFU)、脫氧氟尿苷(氟鐵龍5-DFUR)、氟尿脫氧核苷(FUDR)，臨床上可根據(jù)病種，肝功能狀態(tài)等合理選用。環(huán)胞苷(CC)、阿糖胞苷(Ara-c)、雙氟胞苷(健擇Gemcitabine)為新的嘧啶類似物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與Ara-c相似，為核糖核苷還原酶抑制劑。其抗瘤譜較Ara-c廣，對(duì)非小細(xì)胞肺癌有效，對(duì)胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌也可能有效。六甲嘧胺(克瘤靈HMM)對(duì)肺癌特別是小細(xì)胞肺癌、霍奇金病、卵巢癌、乳腺癌及消化道癌有一定療效。
3．抗生素 作用機(jī)制各異：主要作用于遺傳信息傳遞的不同環(huán)節(jié)，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮抗癌效能。主要藥物有：放線菌素D(更生霉素ACTD)、絲裂霉素(MMC)、博來(lái)霉素(BLM)、平陽(yáng)霉素(PYM)；阿霉素類：阿霉素(ADM)、吡喃阿霉素(THP)、表-阿毒素(E-ADM)、去甲氧柔紅霉素(善維達(dá)IDA)。阿霉素自分離產(chǎn)生后，迅速擴(kuò)大了抗腫瘤適應(yīng)證，療效顯著，現(xiàn)在阿霉素及其同類藥物THP、E-ADM等均已成為臨床最重要的常用的廣譜抗癌藥物之一。還有米托蒽醌(MTT)等。
4．植物類 多數(shù)藥物作用于M期，阻止有絲分裂，使有絲分裂停頓，致死癌細(xì)胞。主要藥物有：長(zhǎng)春新堿(VCR)、長(zhǎng)春花堿(VLB)、長(zhǎng)春地辛(長(zhǎng)春花堿酰胺，西艾克，VDS)、長(zhǎng)春瑞賓(諾維本NVB)。該四種藥作用機(jī)制基本相同(至少部分相同)，通過(guò)阻滯微管蛋白的聚合使細(xì)胞有絲分裂停止于中期，其中NVB是治療乳腺癌和非小細(xì)胞癌最有效的藥物之一，對(duì)卵巢癌、非霍奇金病、頭頸部腫瘤、食管癌也有較好的療效。鬼臼乙叉甙(足葉乙甙，VP-16)。其口服膠囊有威克、拉司太特。鬼臼噻吩甙(Vm-26)其特點(diǎn)對(duì)顱內(nèi)惡性腫瘤、包括原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤有效好的療效。羥基喜樹(shù)堿(HCPT)、伊立替康(CTP-11)、托泊替康(TPT)，為DNA拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，干擾和阻礙DNA復(fù)制，是抗癌藥物作用新的靶點(diǎn)，臨床上在不同病種腫瘤取得一定療效。紫杉醇(泰素PTX)、泰素帝(Taxotere)，由紫杉醇樹(shù)皮或針葉中提取，為新型抗微管藥物，是目前惟一能促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚的藥物，對(duì)多種腫瘤具有抗癌活性，臨床倍受關(guān)注。另外還有三尖杉酯堿(HRT)等。
5．激素及內(nèi)分泌藥物 通過(guò)改變體內(nèi)激素水平，對(duì)激素依賴性腫瘤發(fā)揮抑制生長(zhǎng)作用。主要藥物有：潑尼松(PDN)、地塞米松(DXM)，是廣泛應(yīng)用的腎上皮質(zhì)激素，適用于乳腺癌、急、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病和非霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤并發(fā)癥、上腔靜脈綜合征、癌性發(fā)熱等。丙酸睪丸素(雄激素類)、乙烯雌酚(乙蔗酚、雌激素類)、氟硝丁酰胺(緩?fù)肆?為雄激素拮抗劑，用于前列腺癌。孕激素類：甲孕酮(MPA)、甲地孕酮(MA)運(yùn)用于乳腺癌、腎癌治療，還可改善惡病質(zhì)，減輕化療反應(yīng)。他莫昔芬(三苯氧胺TAM)、雌激素受體拮抗劑，用于乳腺癌，也可用于雌激素受體陽(yáng)性的某些腫瘤如惡性黑色素瘤、消化道癌等輔助治療。托瑞米芬(法樂(lè)通，TOR)，為新型抗雌激素受體藥物。氨魯米特(AG)、福美司坦(蘭他隆FMT)、來(lái)曲唑分別為第1代、第2代、第3代芳香化酶抑制劑，主要用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌二線或三線激素治療。LH-RH拮抗劑(抑那通)，治療晚期乳腺癌和前列腺癌。
6．雜類 抗癌機(jī)制各有特色，主要藥物有：門(mén)冬酰胺酶(L-ASP)、甲基芐肼(PCZ)、氮烯咪胺(DTIC)，治療惡性黑色素瘤、霍奇金病，對(duì)軟組織肉瘤也有一定效力。順鉑(DDP)，為鉑制劑，可與DNA雙鏈或單鏈交聯(lián)，影響DNA鏈合成、復(fù)制，引起癌細(xì)胞死亡。臨床上使用范圍逐漸擴(kuò)展，對(duì)于多種腫瘤取得較好的療效。 目前第2代卡鉑(CBP)、第3代草酸鉑(樂(lè)沙定L-OPH)亦陸續(xù)上市，抗瘤譜各有側(cè)重，成為臨床上最重要的抗癌藥物。丙亞胺(1CRF-159)具有抗癌轉(zhuǎn)移作用。另外，還有羥基脲(HU)等。返回
五. 細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期是什么?
癌細(xì)胞惡性增殖通過(guò)有絲分裂一分為二，細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)染色體(由脫氧核糖核酸DNA組成，呈雙螺旋鏈結(jié)構(gòu))要成倍增加并均勻分到子細(xì)胞中去，因此DNA需要一個(gè)生物合成過(guò)程，原料為各種核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤類前體及其合成物。細(xì)胞增殖前必須使染色體中攜帶遺傳信息的DNA進(jìn)行復(fù)制，再經(jīng)DNA為模板合成RNA(轉(zhuǎn)錄過(guò)程)，然后由RNA指導(dǎo)合成各種蛋白質(zhì)(翻譯過(guò)程)，以控制細(xì)胞遺傳性狀和細(xì)胞功能。其過(guò)程經(jīng)歷：①雙鏈DNA解開(kāi)為單核；②轉(zhuǎn)錄為RNA；③翻譯成為多肽或蛋白質(zhì)；④執(zhí)行酶、激素、生長(zhǎng)因子等功能四大步驟。大多數(shù)抗癌藥作用于這一過(guò)程的不同環(huán)節(jié)，影響DNA合成，成為癌細(xì)胞的"殺手"。按細(xì)胞DNA含量的變化，可將增殖細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖分為：M期(有絲分裂期)，G1期(DNA合成前期)，S期(DNA合成期)和G2(DNA合成后期)四個(gè)期，稱細(xì)胞周期。G1和G2分別為S期和M期準(zhǔn)備條件。S期主要合成新的DNA，使DNA含量加倍，也仍繼續(xù)合成RNA和蛋白質(zhì)。經(jīng)此期后進(jìn)入G2期。M期有紡錘絲形成(由微管組成)，最終每個(gè)細(xì)胞分裂成2個(gè)子細(xì)胞。腫瘤中增殖細(xì)胞部分經(jīng)歷細(xì)胞周期的變化，是腫瘤的生長(zhǎng)部分；而非增殖細(xì)胞部分，包括：①靜止期細(xì)胞(G0期細(xì)胞)：稱為腫瘤干細(xì)胞，平時(shí)不分裂，但受到適當(dāng)?shù)拇碳ぞ鸵鸱至眩哂袕V泛增殖能力。G0期細(xì)胞是復(fù)發(fā)的根源。②終末細(xì)胞：指不能分裂細(xì)胞和死亡細(xì)胞。增殖細(xì)胞對(duì)藥物較敏感，而G0期細(xì)胞不敏感，應(yīng)千方百計(jì)消滅之。
六. 化療藥物如何按對(duì)細(xì)胞周期的影響分類?
1．周期非特異性藥物(CCNSA) 主要作用于增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，包括G0期細(xì)胞，均可起殺傷作用。其殺傷作用與劑量有關(guān)(劑量依賴性)，適用于增殖比率小、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤。其用法以靜推、大劑量沖擊療法為宜，主要有烷化劑、抗癌抗生素及某些雜類等。
2．周期特異性藥物(CCSA) 僅對(duì)細(xì)胞周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，如抗代謝類對(duì)S期細(xì)胞作用顯著，植物堿類主要作用于M期。殺傷作用與時(shí)間有關(guān)(時(shí)間依賴性)，適用于增殖比率大、生長(zhǎng)迅速的腫瘤。其用法以靜脈緩慢滴注或持續(xù)輸注、肌注為宜。返回
七. 化療藥物如何按作用結(jié)果分類?
殺傷性藥物 可改變?cè)鲋潮嚷?，促進(jìn)G0期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，即先引"蛇"出洞再繼續(xù)消滅。
抑制性藥物 可改變細(xì)胞周期的組成，導(dǎo)致細(xì)胞在某一時(shí)相中的蓄積，產(chǎn)生同步化作用，即細(xì)胞齊集于某一期。然后再用作用此周期的藥物，則可更多地殺死腫瘤細(xì)胞，而較少地?fù)p傷正常細(xì)胞。返回
八.化療常見(jiàn)不良反應(yīng)及防治方法如何?
化療的最大缺點(diǎn)是選擇性差，毒性大，殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也殺傷正常細(xì)胞。人體組織中存在增殖活躍的細(xì)胞群，如骨髓造血細(xì)胞、消化道粘膜上皮細(xì)胞、生發(fā)細(xì)胞等，這些細(xì)胞也容易受到化療的傷害，出現(xiàn)所謂敵我不分的情況?；煶擞绊憴C(jī)體正常的增殖細(xì)胞外，還會(huì)產(chǎn)生一些與各個(gè)藥物本身有關(guān)的特殊毒性。目前化療藥物的毒性尚無(wú)法完全避免，會(huì)給病人身心帶來(lái)一定的影響，因而不少病人畏懼化療。實(shí)際上，只要合理使用化療藥物，認(rèn)真防治不良反應(yīng)，就可以揚(yáng)長(zhǎng)避短，既充分發(fā)揮化療藥物的作用，又可減少機(jī)體的傷害。諱醫(yī)忌藥并無(wú)必要。
(一)局部反應(yīng)
藥液外漏 可引起疼痛、腫脹及局部組織壞死，或形成局部硬結(jié)、纖維化攣縮和潰瘍。強(qiáng)刺激性的化療藥物有ActD、ADM、HN2、MMC、MTH、VCR、VLB、VDS等，刺激明顯的藥物有：BCNU、DTIC、VM26、Vp-16、STZ等。靜脈輸注藥外滲的一般處理原則為：①停止輸液；②抬高肢體；③保留針頭，回抽外滲藥物；④注入5～10ml生理鹽水稀釋滲出藥物；⑤局部使用解毒劑：HN2、MMC、Act-D滲漏出用(N／6)硫代硫酸鈉，ADM、VCR漏出則用碳酸氫鈉；⑥局部外用類固醇；⑦2％普魯卡因局封；⑧冷敷；⑨局部用中藥或硫酸鎂。
栓塞性靜脈炎 可有局部疼痛，靜脈變硬呈條索狀改變，外觀皮膚表面沿靜脈走向有色素沉著，似樹(shù)技狀，以5-FU、NH2、ADM、ActD、AraC、DTIC、VM2。、VDS、NVB等較為突出。處理措施防勝于治，選擇好靜脈或深靜脈置管可避免。藥物要稀釋一定程度，滴注時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)好滴速。治療為局部熱敷，外搽喜療妥軟膏，肝素鈉乳膏等有助于減輕癥狀和恢復(fù)。
(二)全身反應(yīng)
過(guò)敏性反應(yīng) 在用藥后15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的癥狀或體征應(yīng)視為全身性過(guò)敏反應(yīng)，可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等。病人可訴有搔癢、胸悶、言語(yǔ)困難、惡心、失聽(tīng)、眩暈、寒顫、腹痛、排便感及焦慮。需立即停止輸液并做相應(yīng)處理。有些藥物應(yīng)用前必須給予預(yù)防措施，如左旋門(mén)冬酰胺酶每次用藥前應(yīng)做好以下準(zhǔn)備：①考慮由靜脈給予苯海拉明作為預(yù)先用藥；②必須建立好靜脈通路；③如血小板計(jì)數(shù)正常，肌內(nèi)或皮下給藥優(yōu)于靜脈，若藥物容積超過(guò)1ml可分?jǐn)?shù)次注射；④如發(fā)生反應(yīng)可用腎上腺素或靜脈用苯海拉明。紫杉醇也是一種可引起過(guò)敏反應(yīng)的重要藥物。具體預(yù)防方案為：地塞米松20mg于紫杉醇前12小時(shí)和6小時(shí)口服；苯海拉明50mg，于紫杉醇給藥前半小時(shí)靜注；西米替丁300mg或雷尼替丁50mg，于紫杉醇給藥前半小時(shí)靜注。紫杉醇不宜用于有其他藥物過(guò)敏史的病人。由于其賦形劑CremophorEL也被認(rèn)為可能與紫杉醇的過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，因而對(duì)CremophorEL有關(guān)的藥物(如VM26)過(guò)敏者，也不宜使用。
發(fā)熱 引起發(fā)熱反應(yīng)的常有BLM、PYM、MTH、ADM、ASP、HDMTX、ActD、DTIC、AraC、PCZ(1V)及HNc等。其中博來(lái)霉素BLM最易引起高熱(約60％以上)，常伴有寒戰(zhàn)。發(fā)熱一般在肌注或靜注后2～4小時(shí)出現(xiàn)，通常為自限性毒性。偶爾發(fā)熱可高達(dá)42℃，且產(chǎn)生呼吸急促、低血壓、譫妄，甚至死亡?？梢缘蛣┝?1mg)先作試驗(yàn)性注射，嚴(yán)密觀察體溫、血壓，及時(shí)補(bǔ)液，使用退熱劑及激素多可避免嚴(yán)重后果。平陽(yáng)霉素等(PYM)的發(fā)熱反應(yīng)也非常多見(jiàn)，可預(yù)防使用退熱劑如消炎痛或百服寧。
骨髓抑制 絕大多數(shù)抗腫瘤藥物能引起不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞特別是粒細(xì)胞減少，其次是血小板減少，嚴(yán)重時(shí)血紅蛋白也降低。白細(xì)胞下降能使化療延誤或不得不減少抗腫瘤藥物的用量，療效受到影響。嚴(yán)重粒細(xì)胞減少可導(dǎo)致感染，重則致命。處理：①減量或停藥；②預(yù)防和治療感染；③口服各種升白細(xì)胞藥物；④白細(xì)胞嚴(yán)重減少時(shí)可用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；⑤成分輸血或輸新鮮血。血小板減少現(xiàn)階段僅可通過(guò)輸注單采血小板作為相應(yīng)措施，也可用小劑量皮質(zhì)激素治療，并給予止血藥以防出血。血小板因子(TPO)尚無(wú)臨床應(yīng)用?；熞鸬膰?yán)重貧血可給予成分輸血。促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)對(duì)改善化療病人的貧血可能有益。
胃腸道反應(yīng) 幾乎每種抗腫瘤藥物都具有不同程度的消化道反應(yīng)。表現(xiàn)：①食欲不振；②惡心和嘔吐；③粘膜反應(yīng)；④腹瀉和便秘。其中惡心嘔吐是化療病人最不愿意接受的不良反應(yīng)。化療所致嘔吐分三種：急性嘔吐是指化療應(yīng)用后24小時(shí)內(nèi)所發(fā)生的嘔吐。延誤性嘔吐指化療應(yīng)用24小時(shí)以后直至5～7天所發(fā)生的嘔吐。先期性嘔吐指在化療之前所發(fā)生的嘔吐，病人都有前次化療明顯急性嘔吐史，類似于條件反射。止吐措施：(1)預(yù)防性(或)應(yīng)用止吐劑：有①5-HT。受體拮抗劑：如樞復(fù)寧、格拉司瓊等，國(guó)內(nèi)已有多種同類產(chǎn)品；②滅吐靈；⑧氟哌啶醇；④氯丙嗪；⑤地塞米松等。(2)采取松弛疏導(dǎo)的方法，或視不同情況予以抗焦慮抗抑郁藥。食欲不振可適量給予甲孕酮。粘膜反應(yīng)中以口腔炎常見(jiàn)，處理為：①加強(qiáng)口腔護(hù)理，進(jìn)食后用3％重碳酸氫鈉或3％雙氧水嗽口。出現(xiàn)霉菌感染應(yīng)以制霉菌素液嗽口或口服。口腔潰瘍還可選用中成藥如冰硼散、珍珠散或錫類散涂布。②合理調(diào)整進(jìn)食：應(yīng)進(jìn)相當(dāng)于室溫的高營(yíng)養(yǎng)流計(jì)或飲料，避免刺激性食物。急性期疼痛明顯時(shí)在進(jìn)食15-30分鐘用抗組織胺藥物或表面麻醉劑，如普魯卡因或利多卡因止痛。③加強(qiáng)支持治療，糾正水、電解質(zhì)失衡。引起腹瀉的藥物以5-FU類常見(jiàn)，包括5-FU、UFT、HCFU、5，-DFUR等。明顯腹瀉應(yīng)停用有關(guān)化療藥物。可口服復(fù)方苯乙哌啶。嚴(yán)重者可用可待因、復(fù)方樟腦酊或鴉片酊，注意水及電解質(zhì)補(bǔ)充，對(duì)感染性腹瀉更需要積極救治，馬虎不得。迄今CPT-11所引起的腹瀉最為嚴(yán)重，必須謹(jǐn)慎使用。便秘主要為長(zhǎng)春生物堿類引起，使用止吐劑5-HT；受體拮抗劑或嗎啡類止痛藥物，也易發(fā)生便秘，宜對(duì)癥治療。
脫發(fā) 幾乎所有抗腫瘤藥物都抑制頭發(fā)生長(zhǎng)。嚴(yán)重脫發(fā)可致禿頂，影響外觀，不少病人為之苦惱。但停藥后6～8周頭發(fā)會(huì)再逐漸長(zhǎng)出，故應(yīng)事先向病人說(shuō)明情況，并配戴假發(fā)。
心臟毒性反應(yīng) 其中以阿霉性(ADM)最為重要。有關(guān)的心臟損害可表現(xiàn)為低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、心室肥大、房性早博、預(yù)激綜合征或心肌勞損，約2％的病人可有心臟擴(kuò)大、心力衰竭或心源性休克。心肌損害與阿霉素累計(jì)劑量有關(guān)，ADM累積劑量一般應(yīng)小于550mg／m2。高齡(>70歲)，原有心臟病者，縱隔曾經(jīng)放療或曾用大劑量CTX治療者，均可使心肌對(duì)ADM的耐受性降低。此類病人累積劑量不宜超過(guò)450mg／m2。控制累積量不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)為預(yù)防心臟毒性的有效措施，也可改用低心臟毒性的THP、E-ADM。其他藥物CTX、5-FU、VLB、MMC、PTX等也有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，同樣應(yīng)予重視。
肺毒性反應(yīng) 主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。BLM最易引起肺毒性反應(yīng)，一般累積用量不宜超過(guò)300mg。高齡(〉70歲)、慢性肺疾患、肺功能不良、曾進(jìn)行過(guò)肺或縱隔放療者均需慎用或不用BLM。用藥過(guò)程中宜每3個(gè)月作肺功能及胸部X線檢查。對(duì)已產(chǎn)生的肺損害尚無(wú)肯定有效的治療方法。一旦發(fā)現(xiàn)肺毒性反應(yīng)應(yīng)立即停藥，加用腎上腺皮質(zhì)激素可能有效。BCNU的肺毒性癥狀大多與劑量有關(guān)，臨床上以肺水腫及成人呼吸窘迫綜合征為特征。劑量累積到1 200～1 500mg／m2時(shí)，大多有肺部癥狀，應(yīng)嚴(yán)格掌握累積劑量。MTX的肺毒性反應(yīng)可為急性自限性過(guò)敏反應(yīng)，很少致命。發(fā)生肺毒性反應(yīng)應(yīng)停藥，給予激素、抗生素、維生素類等藥物治療。絲裂霉素也應(yīng)適當(dāng)控制其總量。
肝毒性反應(yīng) 引起肝毒性反應(yīng)的藥物包括BCNU、CCNU、Ara-C、L-ASP、VP-16、6-MP、大劑量MTX、CTX、DDP、DNR、Act-D、STZ、VCR等。肝毒性三種類型：①肝細(xì)胞功能不全和化學(xué)性肝炎。先為急性肝損傷，其進(jìn)展可發(fā)展為脂肪浸潤(rùn)和淤膽。②靜脈閉塞性疾病，由肝內(nèi)小靜脈阻塞，靜脈回流障礙引起。臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅質(zhì)的顯著升高，腹水，伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病。③慢性肝纖維化。處理措施：①化療前后檢測(cè)肝功能；②出現(xiàn)肝損害時(shí)應(yīng)減量或停藥；③給予保肝藥物及能量合劑治療。中藥也有一定效果。一般化療后短期內(nèi)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶升高，多屬一過(guò)性，停藥后迅速恢復(fù)。不影響治療。對(duì)于出現(xiàn)較遲的肝功能損害，應(yīng)予重視，最好停藥，不再化療。
腎毒性 大多數(shù)引起腎臟功能障礙的細(xì)胞毒藥物如DDP、MTH、MMC、STZ、IFO、大劑量MTX等損害腎小管而非腎小球。可即刻發(fā)生，也可延遲發(fā)生，出現(xiàn)于長(zhǎng)期用藥中或停藥后。DDP的腎毒性最為突出。預(yù)防措施：監(jiān)測(cè)腎功能、充分水化以及采用聯(lián)合化療減少單藥劑量，避免使用氨基糖甙類抗生素。尿量少時(shí)還須加用利尿措施。一種新的保護(hù)劑-氨磷汀，經(jīng)使用可減少或防止DDP的腎毒性。HDMTX療法常規(guī)使用CF解救，并采用水化和堿化尿液。使用異環(huán)磷酰胺時(shí)必須用巰乙磺酸鈉(美斯納)解毒劑。一種以微血管溶血過(guò)程為特點(diǎn)的腎損傷，可發(fā)生在使用DDP或MMC時(shí)，起病較急，表現(xiàn)為溶血性貧血，可有發(fā)熱、皮疹、高血壓、心包炎、間質(zhì)性肺炎、非心源性肺水腫及中樞神經(jīng)功能障礙。檢查周?chē)科屑t細(xì)胞碎片，可有血尿和蛋白尿。在發(fā)病后1～2周出現(xiàn)腎功能障礙。停用有關(guān)藥物并迅速采取血漿置換術(shù)可獲得恢復(fù)，應(yīng)避免輸血。CTX、IFO還可引起化學(xué)性膀胱炎，臨床上表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛及血尿，應(yīng)足量補(bǔ)液，使用美斯納基本上可防止。
神經(jīng)毒性 可分為外周神經(jīng)毒性和中樞神經(jīng)毒性兩種。作用于微管的藥物主要引起外周神經(jīng)毒性，這種毒性是劑量依賴性的，并且通常在停藥后可恢復(fù)。最早表現(xiàn)為深腱反射抑制。最早出現(xiàn)的癥狀為肢體遠(yuǎn)端麻木，感覺(jué)異?；蚣o(wú)力，也可出現(xiàn)便秘、腹脹甚至麻痹性腸梗阻、膀胱無(wú)力。VCR的神經(jīng)毒性反應(yīng)與每次給藥劑量水平有關(guān)，且有累積性。VLB影響神經(jīng)組織發(fā)生率只有VCR的1／10。VDS和NVB的神經(jīng)毒性均較低，但個(gè)體敏感性不一致，仍不可忽視。DDP的神經(jīng)毒性外周性及中樞性兼有，主要為聽(tīng)力毒性，測(cè)聽(tīng)圖高頻區(qū)缺損，典型者為高頻性耳聾或耳鳴，可為單側(cè)性。第三代鉑制劑樂(lè)沙定(L-OHP)的急性神經(jīng)毒性十分常．見(jiàn)(85％～95％的病人可出現(xiàn))，但通常是非劑量限制性，發(fā)生于治療開(kāi)始的數(shù)小時(shí)內(nèi)，在治療間歇期減退，表現(xiàn)為肢端感覺(jué)異常和遲鈍，寒冷可誘發(fā)或加重，特別要注意咽喉部感覺(jué)減弱導(dǎo)致呼吸及吞咽困難。上述癥狀在發(fā)生數(shù)小時(shí)之內(nèi)自行緩解，但隨用藥周期的增加而癥狀表現(xiàn)較長(zhǎng)。5-FU或FT207大劑量沖擊后可發(fā)生可逆的小腦共濟(jì)失調(diào)。HDAra-C劑量超過(guò)2～3mg／m2重復(fù)使用可發(fā)生大腦和小腦的毒性，為劑量相關(guān)毒性，其嚴(yán)重程度與年齡及腎功能也有關(guān)。神經(jīng)毒性尚缺乏有效的治療，應(yīng)停藥觀察，用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物和血管擴(kuò)張藥可能有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。返回
九.化療常見(jiàn)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)有哪些?
較為常見(jiàn)的遠(yuǎn)期反應(yīng)有生長(zhǎng)遲緩、不育、免疫抑制、肝纖維化、神經(jīng)損害和第二個(gè)原發(fā)惡性腫瘤。返回
十、如何制定化療方案和計(jì)劃?
化療的實(shí)施安排需要周密考慮，注意每一個(gè)細(xì)節(jié)。專家們指出選擇化療之前要認(rèn)清以下幾個(gè)問(wèn)題：①診斷是否明確，摸清腫瘤播及的范圍；②病人當(dāng)前需要解決的主要矛盾，全身治療和局部治療的關(guān)系；③明確此次化療的目的和預(yù)計(jì)治療后可能達(dá)到的結(jié)果；④要有腫瘤綜合治療的觀念，是否需要綜合治療和治療的總體安排。
現(xiàn)多已采用聯(lián)合化療方案。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生好的療效，是化療最重大的進(jìn)步。聯(lián)合化療遵循的原則：
使用不同作用機(jī)制的藥物。
藥物不應(yīng)有相似的毒性。
每一藥物的劑量應(yīng)盡可能和單用有效劑量相近。
不用單用無(wú)效的藥物。
3～4個(gè)藥組成最好，太多了并不一定提高療效。
一些藥物經(jīng)過(guò)臨床研究，療效已得到充分證實(shí)，且得到普遍承認(rèn)的所謂標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床已廣泛應(yīng)用。選擇方案時(shí)要對(duì)病人作系統(tǒng)了解，包括年齡，平素體質(zhì)狀況，既往重要病史，心、肝、腎功能狀況，目前的一般狀況，既往抗腫瘤治療情況如手術(shù)、放療和化療等。依據(jù)具體病種、病情、權(quán)衡利弊，制定出個(gè)體化最適治療方案。對(duì)過(guò)去從未用過(guò)化療的病人，往往對(duì)化療藥物較敏感，一般應(yīng)選用一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。對(duì)復(fù)治病人或使用一線化療方案無(wú)效，則應(yīng)考慮改用二線化療方案。方案確定后，還必須對(duì)其正確劑量、時(shí)間安排、療程，必要的支持治療等作出治療計(jì)劃。在設(shè)計(jì)治療時(shí)，還應(yīng)區(qū)別治療的目的是根治還是姑息。因?yàn)閷?duì)化療高度敏感的腫瘤如絨因?yàn)閷?duì)化療高度敏感的腫瘤如絨毛膜上皮癌，睪丸腫瘤，霍奇金病及中、高度惡性非霍奇金病，從一開(kāi)始就要從根治的概念出發(fā)選擇方案和制定計(jì)劃。而以姑息為目的時(shí)，具體方案不應(yīng)給病人帶來(lái)很大風(fēng)險(xiǎn)和痛苦。
制定化療方案，也可參考體外化療藥敏試驗(yàn)。將多種化療藥物在體外先進(jìn)行療效測(cè)定，找到最為有效的藥物后，再用于病人，是篩選化療藥物、組成方案、提高治療效果的一種方法。對(duì)輔助化療、新輔助化療病人同樣應(yīng)根據(jù)治療指征，制定出相應(yīng)的治療計(jì)劃。返回
十一、如何確定化療的治療戰(zhàn)略?
治療策略是對(duì)病人的總體安排，不單要著眼于化療，還要結(jié)合綜合治療，對(duì)各種治療合理應(yīng)用，相互補(bǔ)充，最大限度地殺滅癌細(xì)胞，控制腫瘤生長(zhǎng)

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