一、肝性昏迷的概念和病因
概念
門體分流性腦病(porto-systemic encepHabpathy,PSE)強調(diào)門靜脈高壓,門靜脈與腔靜脈間有側(cè)枝循環(huán)存在,從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán),是腦病發(fā)生的主要機理。亞臨床或隱性肝性腦病(subclinical or latentHE)指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常,僅能用精細的智力試驗和(或)電生理檢測才可作出診斷的肝性腦病。
病因
大部分肝性腦病是由各型肝硬化引起(肝炎后肝硬化最多見),也包括治療肝硬化門靜脈高壓的外科門體分流手術(shù),如果連亞臨床肝性腦病也計算在內(nèi),則肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的可達70%,小部分腦病見于重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭階段。更少見的病因有原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染等。
肝性腦病特別是門體分流性腦病常有明顯的誘因,常見的有上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食、安眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、便秘、尿毒癥、外科手術(shù)、感染等。
二、肝性昏迷的發(fā)病機制
氨中毒學(xué)說
氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病,特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機理,與氨中毒有關(guān)的腦病又稱為氮性腦病(nitrogenous encephalopathy)。
1.氨的形成和代謝
血氨主要來自腸道、腎臟和骨骼肌生成的氨,但胃腸道是氨進入身體的主要門戶。正常人胃腸道每日可產(chǎn)氨4g,大部分是由血循環(huán)彌散至腸道的尿素經(jīng)腸菌的尿素酶分解產(chǎn)生,小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生。氨在腸道的吸收主要是以非離子型氨(NH3)彌散進入腸粘膜,其吸收率比離子型氨(NH4+)高得多。游離的NH3有毒性,且能透過血腦屏障;NH4+呈鹽類形式存在,相對無毒,不能透過血腦屏障。NH3與NH4+的互相轉(zhuǎn)化受pH梯度改變的影響。如反應(yīng)式所示,當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH>6時,NH3大量彌散入血;pH
機體清除血氨的主要途徑為:①尿素合成 絕大部分來自腸道的氨在肝臟中經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?②腦、肝、腎等組織在三磷酸腺苷(ATP)的供能條件下,利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(α-酮戊二酸十NH3→谷氨酸,谷氨酸十NH3→谷氨酰胺);③腎臟是排泄氨的主要場所,除排出大量尿素外,在排酸的同時,也以NH4+的形式排除大量的氨;④血氨過高時可從肺部呼出少量。
2.肝性腦病時血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成過多和(或)代謝清除過少。血氨生成過多可以是外源性的,例如自體外攝入過多含氮的食物或藥物,在腸道轉(zhuǎn)化為氨;也可以是內(nèi)源性的,例如腎前性與腎性氮質(zhì)血癥時,血中的大量尿素彌散至腸腔,轉(zhuǎn)變?yōu)榘保龠M入血液。消化道出血后,停留腸內(nèi)的血液分解為氨,并非來自體外,應(yīng)屬于內(nèi)源性,但產(chǎn)氨過程和攝入含氮食物的相似??傊?,在肝功能衰竭時,肝將氨合成為尿素的能力減退,門體分流存在時,腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進入體循環(huán),使血氨增高。
3.影響氨中毒的因素
許多誘發(fā)肝性腦病的因素能影響血氨進入腦組織的量,和(或)改變腦組織對氨的敏感性。
(1)低鉀性堿中毒:進食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀引起酸堿平衡失常,從而改變氨的細胞內(nèi)外分布。鉀從細胞外液丟失,即被細胞內(nèi)鉀移出而補充,移出的鉀由細胞外液的鈉和氫進入細胞與之交換,故使細胞外液中〔H+〕減少,有利于NH3進入腦細胞產(chǎn)生毒性作用。再者,鉀與氫經(jīng)腎臟的排出量呈負相關(guān)關(guān)系,低鉀血癥時,尿排鉀量減少而氫離子排出量增多,導(dǎo)致代謝性堿中毒,因而促使NH3透過血腦屏障,進入細胞產(chǎn)生毒害。多數(shù)門體分流性腦病患者的血氨增高,在血氨降低后神志可恢復(fù)正常;許多暴發(fā)性肝功能衰竭病例雖陷于深昏迷但血氨仍正常。此外肝硬化患者由于使用鎮(zhèn)靜、安眠或麻醉藥而發(fā)生腦病者,血氨也可正?;蚵愿撸@些都屬于非氮性腦病,約占全部腦病的1/3。
(2)攝入過多的含氮食物或藥物,或上消化道出血(每100ml血液約含20g蛋白質(zhì))時,腸內(nèi)產(chǎn)氨增多。
(3)低血容量與缺氧:見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況。休克與缺氧可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥,使血氨增高。腦細胞缺氧可降低腦對氨毒的耐受性。
(4)便秘:使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時間延長,有利于毒物吸收。
(5)感染:增加組織分解代謝從而增加產(chǎn)氨,失水可加重腎前性氮質(zhì)血癥,缺氧和高熱增加氨的毒性。
(6)低血糖:葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的重要燃料,低血糖時能量減少,腦內(nèi)去氨活動停滯,氨的毒性增加。
(7)其他:鎮(zhèn)靜、安眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞,造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的功能負擔(dān)。
氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用
腦細胞對氨極敏感。正常人的骨骼肌、肝和腦組織能攝取血中過多的氨(分別占50%、24%和7.5%),肝硬化時常因肌肉消耗而攝氨減少,由于門腔分流又使肝攝氨減少,故大腦承受較大的氨負荷。一般認(rèn)為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝,引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性,從而影響乙酰輔酶A的生成,干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面,氨在大腦的去毒過程中,氨與α-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸,谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺,這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、ATP、α-酮戊二酸和谷氨酸,并生成大量的谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物,缺少則使大腦細胞的能量供應(yīng)不足,致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),缺少則大腦抑制增加。
氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用
甲基硫醇是蛋氨酸在胃腸道內(nèi)被細菌代謝的產(chǎn)物,甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜,二者均可在實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。肝硬化患者進食蛋氨酸后發(fā)生肝性腦病的機理可能與這二種代謝產(chǎn)物有關(guān)。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發(fā)的氣味。在嚴(yán)重肝病患者中,甲基硫醇的血濃度增高,伴腦病者增高更明顯。短鏈脂肪酸(主要是戊酸、己酸和辛酸)是長鏈脂肪酸被細菌分解后形成的,能誘發(fā)實驗性肝性腦病,在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。
在肝功能衰竭的實驗動物中,單獨使用氨、硫醇和短鏈脂肪這三種毒性物質(zhì)的任何一種,如用量較小,都不足以誘發(fā)肝性腦病,如果聯(lián)合使用,即使劑量不變也能引起腦部癥狀,為此有學(xué)者提出氨、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同毒性作用,可能在肝性腦病的發(fā)病機理中有重要地位。
假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說
神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類,正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素,乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等;抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦內(nèi)形成。
食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等,經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野贰Ur這兩種胺在肝內(nèi)被單胺氧化酶分解清除,肝功能衰竭時,清除發(fā)生障礙,此二種胺可進入腦組織,在腦內(nèi)經(jīng)β羥化酶的作用分別形成胺(β-羥酪胺)和苯乙醇胺。后二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似,但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱,因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì),則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙,興奮沖動不能正常地傳至大腦皮層而產(chǎn)生異常抑制;出現(xiàn)意識障礙與昏迷。
到目前為止,上述假神經(jīng)遞質(zhì)的理論還未得到完全證實。
三、肝性昏迷的臨床表現(xiàn)
肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎,有大量肝細胞壞死和急性肝功能衰竭,誘因不明顯,患者在起病數(shù)日內(nèi)即進入昏迷直至死亡,昏迷前可無前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病,由于大量門體側(cè)枝循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致,多見于肝硬化患者和(或)門腔分流手術(shù)后,以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn),常有進大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢,昏迷逐步加深,最后死亡。
為了觀察腦病的動態(tài)變化,有利于早期診斷和處理及分析療效,一般根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變,將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期:
一期(前驅(qū)期)
輕度性格改變和行為失常,例如欣快激動或淡漠少言,衣冠不整或隨地便溺。應(yīng)答尚準(zhǔn)確,但吐詞不清且較緩慢,可有撲翼(擊)樣震顫(flapping tremor或asterixis),亦稱肝震顫:囑患者兩臂平伸,肘關(guān)節(jié)固定,手掌向背側(cè)伸展,手指分開時,可見到手向外側(cè)偏斜,掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)的急促而不規(guī)則的撲翼樣抖動。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘,醫(yī)生能感到患者抖動。腦電圖多數(shù)正常,此期歷時數(shù)日或數(shù)周,有時癥狀不明顯,易被忽視。
二期(昏迷前期)
以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重,定向力和理解力均減退,對時、地、人的概念混亂,不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖(如搭積木、用火柴桿擺五角星等)。言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯,晝睡夜醒,甚至有幻覺、恐懼、狂躁,而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經(jīng)體征,如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及陽性Babinski征等。此期撲翼樣震顫存在,腦電圖有特征性異常?;颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。
三期(昏睡期)
以昏睡和精神錯亂為主,各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重,大部分時間,患者呈昏睡狀態(tài),但可以喚醒。醒時尚可應(yīng)答問話,但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加,四肢被動運動常有抗力。錐體索征常呈陽性,腦電圖有異常波形。
四期(昏迷期)
神志完全喪失,不能喚醒。淺昏迷時,對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng),腱反射和肌張力仍亢進;由于患者不能合作,撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時,各種反射消失,肌張力降低,瞳孔常散大,可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。
以上各期的分界不很清楚,前后期臨床表現(xiàn)可有重疊,病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時,程度可進級或退級。少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟失調(diào)、陽性錐體索征或截癱,這些表現(xiàn)可能暫時存在,也有成為永久性的。
亞臨床或隱性肝性腦病患者,由于沒有任何臨床表現(xiàn)而被視為健康人,參加正常的社會活動。在駕駛各種交通工具時,有發(fā)生交通事故的危險,因此西方國家近年十分重視,有人建議在臨床分期上,將亞臨床肝性腦病列為0期。
肝功能損害嚴(yán)重的肝性腦病常有明顯黃疸、出血傾向和肝臭,易并發(fā)各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況,使臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜。
四、肝性昏迷的治療
1.糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應(yīng)加控制(一般約為尿量加1000ml),以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時糾正缺鉀和堿中毒,缺鉀者補充氯化鉀;堿中毒者可用精氨酸鹽溶液靜脈滴注。
2.保護腦細胞功能 用冰帽降低顱內(nèi)溫度,以減少能量消耗,保護腦細胞功能。
3.保持呼吸道通暢 深昏迷者,應(yīng)作氣管切開給氧。
4.防治腦水腫 靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水劑以防治腦水腫。
5.防止出血與休克 有出血傾向者,可靜脈滴注維生素K1或輸鮮血,以糾正休克、缺氧和腎前性尿毒癥。6.腹膜或腎臟透析 如氮質(zhì)血癥是肝性腦病的原因,腹膜或血液透析可能有用。
積極防治肝病。肝病患者應(yīng)避免一切誘發(fā)肝性腦病的因素。嚴(yán)密觀察肝病患者,及時發(fā)現(xiàn)肝性腦病的前驅(qū)期和昏迷前期的表現(xiàn)并進行適當(dāng)治療。
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