2016-10-25 訊 我們?nèi)祟惪偸菚?huì)認(rèn)為,相比地球上其它活的物種而言我們處于最頂端,生命從單細(xì)胞生物開始進(jìn)化了超過30億年,直到如今地球上具有多種形態(tài)尺寸以及不同能力的植物和動(dòng)物,此外,隨著生態(tài)復(fù)雜性的增加,在生命的歷史長河中,我們看到了智力、復(fù)雜的社會(huì)能力以及科技創(chuàng)新的不斷發(fā)展。
從自然角度來講,生命歷史的進(jìn)展是從簡單到復(fù)雜,而且這也正反映在了基因數(shù)量的增多上,我們以卓越的智慧和全球的統(tǒng)治力為我們的發(fā)展帶路,人類是最復(fù)雜的生物,其有著一套非常精細(xì)化的基因群體。大約在半個(gè)世紀(jì)前,有研究推測人類機(jī)體中的基因有數(shù)百萬個(gè),如今這些基因的數(shù)量下降到了2萬個(gè),如今我們都知道,比如說香蕉都有3萬個(gè)基因,其基因數(shù)量大約是人類基因的1.5倍。隨著研究者們深入研究,他們?cè)O(shè)計(jì)出了既能夠計(jì)算有機(jī)體基因數(shù)量,又能夠發(fā)現(xiàn)不必要的基因的特殊方法。
對(duì)基因進(jìn)行計(jì)數(shù)
我們可以認(rèn)為機(jī)體中所有的基因都是我們烹飪的食譜,其以DNA堿基對(duì)的形式被書寫(ATCG),這些基因能夠提供提供指令來指導(dǎo)機(jī)體合成組成機(jī)體的蛋白質(zhì)并且行使著不同的功能;一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的基因需要大約1000個(gè)堿基字母,結(jié)合不同的環(huán)境,基因往往會(huì)負(fù)責(zé)其所扮演的不同角色,因此到底有多少基因能夠構(gòu)成一個(gè)完整的有機(jī)體呢?
當(dāng)我們談?wù)摰交驍?shù)量時(shí),我們常常會(huì)表示我們能對(duì)病毒進(jìn)行實(shí)際計(jì)數(shù),但目前研究者對(duì)真核生物進(jìn)行計(jì)數(shù)面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)就是我們機(jī)體的基因或許并不是像鴨子一樣連續(xù)地排成了一隊(duì)。我們機(jī)體烹飪書中遺傳食譜的排列方式往往會(huì)被打斷,并且會(huì)混入30萬個(gè)其它的字母,大約50%實(shí)際上都被描述為失活死亡的病毒,因此在真核生物中很難對(duì)具有關(guān)鍵功能基因進(jìn)行計(jì)數(shù)。
相比較而言,對(duì)病毒和細(xì)菌基因進(jìn)行計(jì)數(shù)就簡單地多,這是因?yàn)榛虻脑稀塑账釋?duì)于小型生物而言非常珍貴,因此小型生物在進(jìn)化過程中會(huì)通過較強(qiáng)的選擇剔除掉那些不必要的序列,實(shí)際上對(duì)于病毒而言最大的挑戰(zhàn)就是如何最初發(fā)現(xiàn)它們,令人驚訝的是,所有主要病毒的發(fā)現(xiàn),包括HIV等,都并不是通過測序?qū)崿F(xiàn)的,而是通過一些古老的方法,比如說將其放大到可見程度或者觀察期形態(tài)學(xué)特征,分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展教會(huì)了研究者如何探索病毒世界的多樣性,但其僅僅能夠幫助我們對(duì)已知存在的病毒的基因進(jìn)行計(jì)數(shù)。
越少越繁榮
在人類整個(gè)基因組中,需要維持健康生命/生活的基因數(shù)量實(shí)際上要遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于當(dāng)前所估計(jì)的2萬個(gè)基因,近日就有研究進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),維持人類生命的必要基因的數(shù)量或許非常少。研究人員對(duì)數(shù)千名個(gè)體進(jìn)行研究,尋找其基因組中天然發(fā)生的“敲除”現(xiàn)象,即尋找那些“不在場”的特殊基因,我們所有的基因都有著連個(gè)拷貝,其中一個(gè)來自上一輩,通常情況下如果當(dāng)基因另一個(gè)拷貝失活時(shí),另一個(gè)活性拷貝就會(huì)進(jìn)行功能性的彌補(bǔ),研究者很難發(fā)現(xiàn)攜帶兩個(gè)基因拷貝都失活的個(gè)體,因?yàn)槭Щ畹幕蛟谔烊粻顟B(tài)下非常罕見。
研究敲除基因的功能在實(shí)驗(yàn)室對(duì)大鼠進(jìn)行研究就可以,研究者們會(huì)利用現(xiàn)代的遺傳工程技術(shù)來對(duì)目的基因進(jìn)行失活操作,或者移除該基因來觀察該基因失活后機(jī)體的表現(xiàn);但對(duì)人類的研究需要生活在21世紀(jì)醫(yī)療技術(shù)時(shí)代的人群,而且還需要找到適合進(jìn)行遺傳學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)研究分析的譜系群體,冰島人就是一類非常有用的研究對(duì)象。
研究者通過研究發(fā)現(xiàn),有700多個(gè)基因被敲除后并不會(huì)帶來明顯的健康影響,比如,研究者指出,名為PRDM9的基因在小鼠的生育能力上扮演著重要作用,但如果在人類機(jī)體中被敲除后卻不會(huì)引發(fā)任何疾病癥狀。基于對(duì)人類敲除研究進(jìn)行推測性分析,研究這表示,實(shí)際上人類僅需要3000個(gè)基因就能夠制造出一個(gè)健康完整的自己,這就類似于一種“巨大病毒”— 潘多拉病毒,2014年該病毒從3萬年的西伯利亞冰川中復(fù)蘇過來,其是目前研究者知道的最大的病毒,該病毒有2500個(gè)基因。
那么我們還需要什么基因呢?我們甚至并不知道四分之一的人類基因到底能干什么?到底其發(fā)揮著什么樣的作用?
復(fù)雜源于簡單
但是是否人類基因真正的數(shù)量時(shí)2萬?3000個(gè)?或者是別的數(shù)量呢?問題的焦點(diǎn)就是當(dāng)我們理解基因的復(fù)雜性時(shí),大小或許真的并不重要了。數(shù)學(xué)家Alan Turing提出了一種多細(xì)胞發(fā)育的理論,他研究了簡單的數(shù)學(xué)模型,名為反應(yīng)-擴(kuò)散過程,在這種過程中,少數(shù)的化學(xué)物質(zhì)會(huì)發(fā)生擴(kuò)散并且相互反應(yīng);隨著簡單規(guī)則指導(dǎo)機(jī)體反應(yīng)的情況下,這些模型或許就能夠產(chǎn)生一些非常復(fù)雜的擬序結(jié)構(gòu),因此植物和動(dòng)物的生物學(xué)結(jié)構(gòu)或許并不需要復(fù)雜的編程。
類似地,很顯然人類大腦中有著100萬億個(gè)連接,這才是真正制造我們的本源所在,但我們或許并不可能對(duì)其進(jìn)行單一性地遺傳編程操作,近來一項(xiàng)在人工智能上的突破性研究就是基于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開展的,所謂人工智能就是擁有簡單元件(和神經(jīng)元類似)的大腦計(jì)算機(jī)模型,其能夠通過與外界相互作用來建立一定的聯(lián)系,而相關(guān)研究結(jié)果推測,在應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi),比如手寫識(shí)別和醫(yī)療診斷中,Google公司就會(huì)邀請(qǐng)公眾來同人工智能計(jì)算機(jī)來打游戲以及觀察夢境。
微生物已經(jīng)超越了基礎(chǔ)的世界
因此,很顯然,單細(xì)胞并不需要非常復(fù)雜的數(shù)量來產(chǎn)生非常復(fù)雜的效應(yīng),那么人類機(jī)體基因的數(shù)量或許就和單細(xì)胞的微生物,比如病毒和細(xì)菌一樣,具有相同的尺寸。非常微小的微生物都有著極其豐富、復(fù)雜的生命,當(dāng)然近幾年不斷興起的社會(huì)微生物學(xué)就是研究微生物世界極其復(fù)雜“社會(huì)關(guān)系”的一門學(xué)科。
過去10年里研究者通過研究發(fā)現(xiàn),微生物會(huì)將其90%的生命以生物被膜的形式存在,這或許是一種最有效有力的一種生物學(xué)組織,的確許多生物被膜都同細(xì)胞間有著復(fù)雜的通訊機(jī)制,就像大腦組織一樣,這或許能夠啟發(fā)科學(xué)家們開發(fā)一種新型模型來研究諸如偏頭痛和癲癇癥等腦部障礙。
生物被膜被認(rèn)為是“微生物的城市”,如今社會(huì)微生物以及相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究近些年取得了快速的發(fā)展,比如囊性纖維化的療法開發(fā)商,居住在“城市”中的微生物也會(huì)互相協(xié)作、發(fā)生競爭、自殺等等一系列活動(dòng),因此其或許會(huì)成為21世紀(jì)科學(xué)家們?cè)谶M(jìn)化生物學(xué)中從事的重點(diǎn)領(lǐng)域研究之一。
人類的生物學(xué)機(jī)制或許遠(yuǎn)比我們想象地要更加杰出,當(dāng)然對(duì)微生物世界的研究或許也會(huì)變得非常有趣,而關(guān)于基因的數(shù)量似乎同生命的奧秘并沒有什么關(guān)系。
看情況吧,這個(gè)越是晚期發(fā)現(xiàn),其所剩時(shí)間越少。直腸癌屬于腸道疾病,因腸道是人體主要營養(yǎng)物質(zhì)吸收消化器官,所以當(dāng)患癌之后,患者會(huì)有腹痛的現(xiàn)象。所以對(duì)于生活中的人來說,一旦出現(xiàn)腹痛的情況,就該去醫(yī)院診治了。直腸癌嚴(yán)重威脅人們生命健康,尤其現(xiàn)在飲食不規(guī)律化,更是容易讓患癌的人越來越多。在患病之后,身體有些是可以三個(gè)月時(shí)間,有些六個(gè)月,有些是更長為1年。
直腸癌患者是可以通過正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)行救治的,多數(shù)的患者在進(jìn)行手術(shù)之后也會(huì)反映比較好。但需要注意的是腸道的疾病是比較隱匿的,像出現(xiàn)的一些癥狀,如腹痛,腹瀉,便秘等,多數(shù)人也是不引以為意,但一旦發(fā)展到了后期,這是非常致命的一種癌癥。
而且如果是腸癌比較晚期的患者,其病情發(fā)展比較快,可以造成廣泛轉(zhuǎn)移,如肺轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移等。哪怕就是通過正規(guī)的手術(shù),也需要定期復(fù)查,這樣才會(huì)保證健康。相對(duì)來說,部分患者五年的生存率是達(dá)到60%-70%。
大腸癌的高發(fā)跟胃腸道消化差有關(guān)系,絕對(duì)數(shù)人的患病是在40歲以上,30歲以下的人相對(duì)較少只占到15%。如今大腸癌的發(fā)病率僅次于胃和食管癌了,在治療腸癌上也需要以積極預(yù)防為主。對(duì)于當(dāng)下人來說,多數(shù)的直腸癌還是跟高脂肪,高熱量、低纖維的飲食方式有關(guān)。
因?yàn)槿梭w腸道內(nèi)存在著龐大的腸道菌群,高脂肪的飲食不但會(huì)刺激膽汁的分泌,還會(huì)促進(jìn)腸道內(nèi)某些厭氧細(xì)菌的生長,這會(huì)讓一些厭氧菌不斷增殖生長,從而會(huì)引起腸道菌群的失衡。
患癌的人還有一種是屬于遺傳因素,患癌病人的人體內(nèi)是有一種易感性基因,加上某種激發(fā)因素,從而促使組織細(xì)胞的快速生長,最后發(fā)展成為癌。
在中國臺(tái)灣,肝癌的發(fā)生率與死亡率皆名列前茅,每年約有一萬名新診斷的肝癌患者。
很多人都誤以為肝癌是 B 型肝炎、C 型肝炎的專利,其實(shí),所有慢性肝炎都可能導(dǎo)致肝硬化,并增加罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn),例如很常見的脂肪肝、飲酒過量、糖尿病、抽菸、體重過重,或較少見的代謝性疾?。ㄨF沈著癥、威爾遜氏癥)等,都要提高警覺,小心防范「肝炎、肝硬化、肝癌」這樣的肝病三部曲。
由于肝癌初期大多沒有明顯癥狀,所以有許多肝癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)便已是肝癌晚期,腫瘤可能已侵犯肝門靜脈、轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、或轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官。晚期肝癌可能出現(xiàn)腹脹、腹痛、水腫、體重減輕等癥狀。
針對(duì)肝癌,目前已有多項(xiàng)治療工具,但是在治療肝癌時(shí),還必須將肝臟殘存功能納入考量。肝臟是人體最大的器官,需要負(fù)責(zé)處理多項(xiàng)不可或缺的生理功能,由于肝癌患者經(jīng)常有慢性肝炎、肝硬化,在肝功能較差的狀況下,一方面要處理肝臟腫瘤,一方面還要盡量保留肝臟功能,讓肝癌治療充滿挑戰(zhàn)。
晚期肝癌的組合療法,免疫治療搭配抗血管新生標(biāo)靶治療
臨床上常會(huì)使用巴塞隆納肝癌分期系統(tǒng)(Barcelona Clinic Liver Cancer Classification,簡稱BCLC stage)」來替肝癌分期,巴塞隆納肝癌分期系統(tǒng)會(huì)將患者全身健康狀態(tài)、肝癌腫瘤數(shù)量及性質(zhì)、肝臟殘存功能分級(jí)納入考量。
巴塞隆納肝癌分期系統(tǒng)中的 BCLC stage 0 為極早期肝癌,BCLC stage A 為早期肝癌,BCLC stage B 為中期肝癌,BCLC stage C 為晚期肝癌,BCLC stage D 為末期肝癌。
較早期的肝癌可以考慮手術(shù)切除、酒精注射、動(dòng)脈栓塞、射頻消融術(shù)等治療。中期肝癌、晚期肝癌的患者,因?yàn)橐延卸囝w腫瘤,且可能已侵犯肝門靜脈、轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、或轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官,所以會(huì)需要全身性治療。傳統(tǒng)藥物治療的反應(yīng)率較低、副作用較嚴(yán)重,且對(duì)僅存肝臟功能的影響較大,很多患者恐怕無法承受。
目前,「免疫治療」搭配「抗血管新生標(biāo)靶藥物」的組合療法已成為對(duì)抗晚期肝癌的一線治療選擇。
免疫治療是運(yùn)用人體的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞,日本免疫學(xué)家本庶佑于1990 年代發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn) PD-1,如今免疫治療已被應(yīng)用于癌癥治療。
免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞上具有免疫檢查點(diǎn) PD-1,如果癌細(xì)胞上具有 PD-L1,便能與 T 細(xì)胞上的 PD-1 對(duì)接,如此一來便能抑制免疫反應(yīng),讓癌細(xì)胞躲過免疫細(xì)胞的攻擊。
免疫治療藥物能夠與 T 細(xì)胞上的 PD-1 或癌細(xì)胞上的 PD-L1 結(jié)合,阻止PD-1 與 PD-L1 對(duì)接,免疫系統(tǒng)就會(huì)對(duì)癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。
另一方面,當(dāng)腫瘤持續(xù)長大時(shí),勢必需要消耗越來越多的氧氣及養(yǎng)份,因此腫瘤會(huì)分泌血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,簡稱VEGF),促使周遭組織長出新生血管,以獲得更豐富的血液循環(huán)。
而抗血管新生標(biāo)靶藥物的治療機(jī)轉(zhuǎn)就是與血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 結(jié)合,抑制腫瘤周遭長出新生血管。
免疫治療搭配抗血管新生標(biāo)靶治療的組合療法,結(jié)合了不同的機(jī)轉(zhuǎn)對(duì)抗肝癌。納入 17 個(gè)國家的大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn),組合療法有助延長整體存活期(Overall Survival,OS)、疾病無惡化存活期(Progression-Free Survival,PFS)、維持生活品質(zhì)。
巴塞隆納肝癌分期 C 或 D 的患者若需要接受全身性治療時(shí),可與醫(yī)師討論,考慮使用免疫治療搭配抗血管新生標(biāo)靶藥物的組合療法。
貼心小叮嚀
早期肝癌通常沒有癥狀,需要借助腹部超音波、電腦斷層等影像檢查才有辦法偵測到較小顆的腫瘤。
除了 B 型肝炎、C 型肝炎,如果有抽菸、脂肪肝、飲酒過量、體重過重、糖尿病等危險(xiǎn)因子的民眾,都要定期追蹤、檢查,才能夠及早發(fā)現(xiàn)。提醒您,并非所有的肝癌都會(huì)讓胎兒蛋白(alpha-fetoprotein,簡稱AFP)指數(shù)上升,所以不能只靠抽血檢驗(yàn)喔!
面對(duì)棘手的晚期肝癌,目前已可使用結(jié)合免疫治療與標(biāo)靶治療的組合療法進(jìn)行全身性治療,利用不同的治療機(jī)轉(zhuǎn)對(duì)抗癌細(xì)胞,有助延長整體存活期,并維持較佳之生活品質(zhì)。
腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,一般包括包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。腫瘤血管生成的發(fā)生一方面是由于腫瘤細(xì)胞釋放血管生成因子激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,另外一方面也是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細(xì)胞的生長。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程。通常,腫瘤新生毛細(xì)血管是在原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展而形成的,其過程類似于典型的傷口愈合和胚胎形成過程。這些新生血管為不斷浸潤生長的原發(fā)腫瘤提供營養(yǎng),反過來,腫瘤細(xì)胞在生長過程中又分泌多種物質(zhì)以加速腫瘤新生毛細(xì)血管的形成。
腫瘤血管
研究證實(shí)有多種活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成,這些促進(jìn)新血管生成的血管生成因子主要是一大類生長因子或細(xì)胞因子類的多肽物質(zhì)如成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors, FGFs)、血管生成營養(yǎng)素、IL-1、IL-8,以及一些小分子的脂類、核苷酸及維生素,其中VEGF在血管的發(fā)生中起著重要的作用,它作為一種內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原和促血管生成因子,在原位腫瘤的形成和生長以及在轉(zhuǎn)移瘤的形成中起著十分重要的作用。由于VEGF能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、提高血管通透性以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PA、PAI、間質(zhì)膠原酶及凝血酶活性,使血漿纖維蛋白外滲,導(dǎo)致纖維素在腫瘤間質(zhì)中沉積,促進(jìn)巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞生長,從而導(dǎo)致腫瘤血管生成并在腫瘤生長中起重要作用。腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF多集中在腫瘤血管周圍,腫瘤血管對(duì)VEGF的反應(yīng)高于正常血管,表明VEGF與腫瘤血管生成關(guān)系密切。在細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)VEGF基因轉(zhuǎn)染的Me157人黑色素瘤細(xì)胞可分泌大量的VEGF,裸鼠皮下接種后,腫瘤組織出現(xiàn)大量血管,呈放射狀穿過腫瘤,提示它不僅影響腫瘤血管生成的數(shù)目,還影響血管生成的結(jié)構(gòu)。
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