日媒:開發(fā)中的胰臟癌疫苗開始臨床試驗(胰臟癌的臨床表現(xiàn)？)

日媒:開發(fā)中的胰臟癌疫苗開始臨床試驗

【2016-6-5日 訊】 癌癥在全世界范圍內的治愈率都比較低，相對的它的致死率卻驚人的高。但是全世界醫(yī)學研究人員都在致力于癌癥疫苗的研制，希望能夠研發(fā)有效抑制癌癥的產(chǎn)品。在日本的新聞報道中稱，日本已經(jīng)成立了癌癥中心小組，該小組將專門研制胰臟癌的疫苗以及后期臨床試驗。

根據(jù)報道，日本每年有三萬人左右是死于胰臟癌的，因為這種癌癥在早期癥狀不明顯，想要發(fā)現(xiàn)十分困難。而發(fā)現(xiàn)之后的治療難度也很大，因此它的致死率是非常高的。這一次所研制的疫苗雖然還處于開發(fā)階段，但是已經(jīng)開始臨床試驗，主要是為了確認該疫苗的安全性和查看其預防效果。

該研究小組是由神奈川縣的癌癥中心和札幌醫(yī)科大學的相關研究人員共同組成的，這款疫苗主要是用來提高患者自身的免疫力，通過免疫力的增強讓身體能夠自主對抗癌癥。在臨床試驗中，研究小組選取了患有胰臟癌的志愿者給他們注射疫苗，之后繼續(xù)觀察疫苗的效果和排異反應。

到目前為止，有少數(shù)患者使用了該疫苗，至今未出現(xiàn)副作用。研究小組預定在明年9月份為止，給71名患者使用該疫苗，以確認疫苗的效果和安全性，加快國家對新藥的審核與確立。神奈川縣立癌癥中心免疫療法科的和田聰醫(yī)師表示："證明疫苗的有效性，能讓目前治療困難的胰臟癌患者有新的治療法可選。"健康衛(wèi)視綜合報道。

癌癥疫苗的研制對于全人類來說都是具有非比尋常意義的，因為癌癥在發(fā)現(xiàn)之后的治療方法多半會伴隨著人體機能的損傷，而且其治療效果并不是非常好，副作用也很大。而如果能夠在早期通過疫苗等進行一定的抵御，相信癌癥的治愈會變得更加簡單。

胰臟癌的臨床表現(xiàn)？

胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)率國內僅為5%～7%，基本沒有明顯癥狀，也被稱為“悄然無聲的腫瘤”，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多是中晚期。隨著腫瘤生長，患者會出現(xiàn)腹部不適、食欲減退、惡心嘔吐等癥狀。但很遺憾這些癥狀容易與其他疾病混淆，很少有胰腺癌患者能在早期得到根治。
　　為此，防胰腺癌要牢記三大癥狀：

　　一是厭食，消化不良及體重連續(xù)下降；

　　二是腹部不適或疼痛，約半數(shù)患者以腹痛為首發(fā)癥狀，約20％的患者腹痛放射到背部、左肩部，疼痛在仰臥時加劇，坐立、彎腰時疼痛減輕；

　　三是黃疸，表現(xiàn)為皮膚及鞏膜發(fā)黃。

癌癥疫苗研發(fā)的難點在于什么？

近年來，隨著人們對癌癥認識的不斷加深以及對腫瘤治療的不斷探索和創(chuàng)新，我國對癌癥疫苗研發(fā)已經(jīng)取得了一些突破。雖然相關研究取得了一定的進展和突破，但仍存在一些技術難點。例如：在不同癌癥中，疫苗的安全性與有效性存在較大差異（例如一種癌癥中有一種特定病毒株可以導致腫瘤中所有疫苗都失效）。

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由于疫苗缺乏特異性以及在體內不能有效地誘導產(chǎn)生特異性免疫反應(CAR-T)(如HER2)等相關基因也可能是導致疫苗失敗的重要原因(HER2缺乏導致疫苗失?。?。目前臨床上針對多種癌癥采用多種疫苗進行治療仍面臨不少問題：臨床試驗中是否安全有效需要更多樣本進一步驗證；疫苗是否能夠持續(xù)產(chǎn)生較長時間且可重復的免疫反應，這些都是擺在科研人員面前十分棘手的問題和挑戰(zhàn)。癌癥疫苗研發(fā)的難點在于一下幾個方面：

一、目前無法預估癌癥疫苗的安全性。

免疫原性：由病毒引起的疫苗不良反應主要表現(xiàn)為疫苗接種后的局部反應，如局部紅腫疼痛、發(fā)熱、蕁麻疹、局部硬結、局部感染等。一般疫苗接種后3-5天會出現(xiàn)局部反應，主要表現(xiàn)為注射部位腫脹、疼痛等。特異性：癌癥疫苗不良反應的出現(xiàn)主要是由于疫苗產(chǎn)生抗體刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體所致。

由于癌癥細胞往往具有特異性，如癌細胞可以特異性地殺傷健康細胞，并且具有特異性，因此癌癥疫苗的特異性決定了其治療效果。在腫瘤靶向疫苗方案中，由于腫瘤細胞表面表達抗腫瘤蛋白 TIL受體(TIL ROS)可能會誘導 T細胞表面 TIL ROS受體激活、誘導 TIL ROS基因表達。因此，如果想要開發(fā)針對癌癥的多抗原免疫療法（例如 CAR)以增強對癌癥的免疫力，需要對特定的 CAR受體進行特異修飾或改造以產(chǎn)生更強的抗原刺激機體內 T細胞反應。副作用：疫苗不良反應主要表現(xiàn)為注射部位疼痛、發(fā)熱、瘙癢、紅腫、硬結（可分為局部硬結和全身硬結）及疼痛和疲勞等反應。此外，由于多種 CAR受體導致患者體內的抗體表達水平降低從而導致某些部位的腫瘤消退或復發(fā)。

二、癌癥疫苗CRA-T的應用經(jīng)驗不足。

CAR-T治療是一種新型、可廣泛用于血液及實體瘤的治療方法，目前在癌癥領域應用廣泛。雖然研究人員已經(jīng)研發(fā)出多種不同類型、不同靶點的CAR-T療法，但僅有少數(shù)臨床試驗顯示出了療效，大多數(shù)患者尚處于疾病的恢復期。隨著疾病進展,CAR-T療法仍不能完全治愈腫瘤。

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另外，由于目前免疫療法與治療手段單一、費用高昂等問題，制約著CAR-T治療的發(fā)展。為了進一步提高CAR-T療法的有效性，更好地利用其治療作用，研究人員開發(fā)了以細胞因子抗原為基礎的新型CAR-T療法。CAR-T療法利用各種抗原特異性蛋白（包括針對特定腫瘤的抗體類抗原蛋白、針對特定靶點的抗體類抗原蛋白）作為細胞因子并誘導機體產(chǎn)生抗腫瘤活性。

三、CAR-T細胞針疫苗對不同癌癥類型的療效針對性不足。

CAR-T細胞治療在不同癌癥類型的應用中均存在明顯的優(yōu)勢，例如:CAR-T細胞在多種癌癥中均能取得較好的療效、CAR-T細胞可有效地通過體內各種不同生長因子刺激 T細胞增殖等[4]。此外，通過對CAR-T細胞在多種癌癥中治療作用展開深入研究，已有許多結果顯示CAR-T細胞治療癌癥的安全性、有效性和長期安全性都較好[5]。不過仍存在一些挑戰(zhàn)需要克服：首先是由于不同的CAR-T細胞所釋放相應抗體存在較大差異，會導致患者所接受CAR-T細胞治療后發(fā)生臨床綜合征和副作用；其次是由于CAR-T細胞對不同類型癌癥所表現(xiàn)出的生物學活性差異較大，這些差異可能會影響對CAR-T細胞或其他細胞治療方案效果的評價。因此，對于CAR-T細胞治療癌癥后臨床綜合征和副作用的分析也是今后相關研究需要關注的重點之一。

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此外，由于不同類型癌癥均存在大量不同基因突變體如HER2缺失、DLBC1突變、 MET突變等都會對CAR-T細胞的表達產(chǎn)生不同影響，因此也需要研究不同類型癌癥中不同基因突變對CAR-T細胞療效評價和不良反應報告的影響。目前臨床上針對多位癌癥進行了多中心臨床研究[6]。

四、多肽疫苗及其他腫瘤類疫苗對其他癌癥腫瘤免疫治療時的安全性不足

目前，針對不同腫瘤類疫苗的安全性評價方法多種多樣。通常采用抗體檢測、免疫熒光成像等方法對疫苗的安全性進行評估。例如：使用多肽疫苗或小分子疫苗進行肺癌檢測時，發(fā)現(xiàn)抗體水平在檢測到腫瘤后不久即開始下降，這表明抗體檢測在癌癥中的應用尚需進一步研究。而在使用非滅活CAR-T疫苗時，發(fā)現(xiàn)對免疫反應抑制(ER)的敏感程度與腫瘤大小、患者是否出現(xiàn)疲勞、免疫原是否產(chǎn)生等因素有關。

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因此，開發(fā)針對不同癌癥人群及腫瘤類型的免疫反應療法很有必要，以提高抗癌效果。除了肺癌之外，其他癌癥（如乳腺癌）中也可以采用基因靶向免疫治療方法進行治療。例如：利用基因靶向作用于肝癌病人細胞的 DNA （脫氧核糖核酸）合成抗體(cDNA),在肝細胞癌患者中抑制HER2表達的細胞因子誘導肝癌產(chǎn)生腫瘤縮小，且該方法比單純依靠免疫檢查點抑制腫瘤生長更為有效。

五、多基因多靶點聯(lián)合殺傷疫苗的應用策略不充分。

基于腫瘤疫苗和多基因殺傷疫苗的發(fā)展，已有多個研究團隊在聯(lián)合殺傷疫苗方面取得了一定的進展。目前，聯(lián)合殺傷疫苗可用于多種癌癥患者，如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、前列腺癌以及膀胱癌、鼻咽癌、皮膚癌等。同時聯(lián)合殺傷疫苗還可以用于其他癌癥的治療，例如慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌等。

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此外，多肽聯(lián)合攻擊和免疫治療可以提高治療效果、降低治療成本和患者生存時間。目前，聯(lián)合殺傷疫苗的研究和應用主要集中于HER2/HER2+TP53基因、HER2誘導的白血病、乳腺小葉惡性腫瘤、肝癌及胰腺癌等方面。隨著聯(lián)合靶向抗癌疫苗的研究與應用增加，該技術的安全性及有效性成為未來研究熱點：是否能持續(xù)產(chǎn)生較長時間且可重復的免疫反應？

六、總結

雖然癌癥疫苗研發(fā)取得了一定的進展，但仍然面臨諸多問題，例如：癌癥疫苗能否在人體內長期保持良好的安全性和有效性，疫苗能否在人體身上產(chǎn)生長達10年之久的可重復免疫反應，能否在不同癌細胞中誘導出多種抗癌策略，還需要更多樣本量地測試癌癥疫苗是否有效，目前研發(fā)癌癥疫苗仍面臨不少問題和挑戰(zhàn)，但我們有理由相信隨著科技的發(fā)展以及人們探索創(chuàng)新的熱情不斷高漲，癌癥疫苗研發(fā)將會取得重大進展，癌癥疫苗能夠有效地保護機體免受疾病困擾，減少或避免因不良反應導致的死亡風險。癌癥相關基因突變將會成為未來研究熱點之一。

如何個性化疫苗治療癌癥？

個性化疫苗治療癌癥就是不用再化療放療了，直接打上幾針疫苗，腫瘤就去除了。

在很多人心中，癌癥就是和絕癥劃等號的。?

不過最近出了一個大新聞。2017年7月5號，兩篇自然雜志的文章，都同時宣告在黑色素瘤患者上的“個性化”疫苗I期臨床實驗取得成功【1】。?

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這是不是意味著，以后癌癥的治療不用再化療放療了，直接打上幾針疫苗，腫瘤君就滾蛋了？?

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要回答這個問題，首先我們得明白幾個概念：?

1. 什么是腫瘤，什么是癌癥？

2. 什么是疫苗？?

3. 什么是癌癥疫苗？?

4. 癌癥疫苗到底是防病還是治?。?

當別人都失敗的前提下，美德兩個團隊一定是做了什么對的事情，所以成功了。?

那么問題來了，他們做了什么？?

“太長不看”版?

1. 癌癥疫苗是利用癌癥抗原，激發(fā)自身對于癌癥細胞免疫反應的“預防針”，希望達到治療癌癥的目的。?

2. 目前預防性的癌癥疫苗都是病毒疫苗，并不是嚴格意義上的癌癥疫苗。只是通過預防感染來預防特定腫瘤的發(fā)生。如乙肝疫苗，人類乳頭瘤病毒疫苗。另一個已經(jīng)批準上市的治療性疫苗只有前列腺癌疫苗，其臨床表現(xiàn)平平。?

3. 美德團隊做了三件對的事情，一，為每個病人私人定制了新疫苗庫。二，當別的團隊只配備了子彈（單個抗原），他們已經(jīng)升級到了彈藥庫（抗原庫），來刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗癌免疫。三，觀察到私人定制版癌癥疫苗庫療法與免疫檢查點藥物PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用的巨大潛能。?

“我憑什么這么說”版?

一、腫瘤一定是癌癥嗎？?

重要的事情說三遍，腫瘤不都是癌癥，腫瘤不都是癌癥，腫瘤不都是癌癥。?

要搞清楚什么是腫瘤，什么是癌癥，還得從我們犯過的錯說起，大家都寫過錯別字吧？?

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從小學學寫字開始，我們寫過的字大概可以繞地球幾圈了，寫過的錯別字卻因人而異，有的可以繞中國幾圈，而有的只是繞你們家?guī)兹?。就像我們會犯錯一樣，我們的自我更新系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)也會犯錯。?

人的自我更新系統(tǒng)需要非常高的精確度，可是依然存在犯錯的可能。那么，糾錯系統(tǒng)就顯得非常必要，就像我們寫完會檢查一樣。免疫系統(tǒng)就是這樣的糾錯系統(tǒng)，它監(jiān)控著自我更新系統(tǒng)的每一次更新。?

但是，你肯定有認真檢查完考卷，卷子發(fā)下來一看，還是寫錯了的經(jīng)歷。免疫系統(tǒng)也是一樣，自我更新系統(tǒng)發(fā)生的錯誤，并不是每一個都能被監(jiān)察到并被清除。那么，這些逃逸的錯誤（自我變異），日積月累，本來應該更新成正常組織的細胞，變成了異常的細胞，從而我們的機體產(chǎn)生了“野蠻生長”的細胞團，這些以腫塊或者瘤狀的形式出現(xiàn)的細胞團，統(tǒng)稱為腫瘤。?

就像人分好壞一樣，腫瘤也有良性與惡性之分，相較于良性腫瘤，惡性腫瘤的轉移、浸潤和易復發(fā)的特征，才使得大家談“癌”色變。?

簡單粗暴地分類，只為禍一方的惡霸是良性腫瘤，一鍋端了就可以；但是禍害四方的土匪就是惡性腫瘤，總是野火燒不盡，春風吹又生。所以，腫瘤不一定是癌癥，癌癥是升級版的“壞”腫瘤。?

二、你被蛇咬過嗎？?

接著，我們來說說疫苗。?

其實大部分人都沒有被蛇咬過，可是為什么我們都怕蛇？?

這就要感謝進化的精妙了。?

很久很久以前，當人類還生活在叢林里的時候，不怕蛇的老祖宗都被蛇干掉了，剩下怕蛇的老祖宗才有機會繁育后代，才有了我們。雖然，無窮盡的世世代代并不都被蛇咬過，可是這些恐怖的記憶已經(jīng)深深植入了我們的腦海中，保護著后來的子子孫孫。?

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大家都說，“一朝被蛇咬,十年怕井繩”。被蛇咬過的人，即使過去了很長時間，看見井繩都會感到害怕,因為井繩像蛇,會喚起ta對真蛇的記憶。?

同樣的，我們的免疫系統(tǒng)，也經(jīng)過億年的進化。被自然界選擇下來的免疫系統(tǒng)而言,疫苗(抗原)就像這個“井繩”一樣,雖然是一條假的蛇（病毒的組分），免疫系統(tǒng)依然會對“井繩”（疫苗）發(fā)生免疫反應。當你見到真的蛇（病毒），就會激發(fā)恐懼記憶（免疫記憶），從而快速反應（抗病毒免疫）。?

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我們用來激發(fā)免疫記憶的病毒成分（或者減毒株），就是大家所熟知的疫苗。?

三、為什么說家賊難防?

對于免疫系統(tǒng)而言，癌癥與病毒是不同的。癌癥是“內憂”，病毒是“外患”。?

經(jīng)過近現(xiàn)代一代又一代科學家的努力，應用人群大規(guī)模接種疫苗的手段，抵抗“外患”已經(jīng)取得了很大的進步。可是處理“內憂”卻依舊困難重重。道理也很簡單，如果是外人進到你家，不管他如何喬裝打扮，你都能認出來；可是如果是內部人產(chǎn)生了異心，可真是“家賊難防”。?

對我們的免疫系統(tǒng)而言，也是一樣，對于病毒、細菌這些“外患”的抗原表位，激發(fā)免疫系統(tǒng)的反應不是什么難事；但是對于自我更新系統(tǒng)所產(chǎn)生的變異，我們的免疫系統(tǒng)卻極難識別它，當作自己人就放過了，久而久之，任由“家賊”作惡而充耳不聞。?

然而，盡管困難重重，也要迎難而上。目前，癌癥早已超過傳染病，成為危害人民生命財產(chǎn)安全的“頭號敵人”【2】。從1971年美國總統(tǒng)尼克森提出“向癌癥宣戰(zhàn)”，并簽署了“美國國家癌癥法案”開始，這場人類與癌癥的戰(zhàn)爭就已經(jīng)全面拉響了。現(xiàn)在近五十年的時間過去了，我們治療癌癥的手段依然十分有限【3】。?

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目前，應用于臨床的主要手段還是以手術切除為主，放化療為輔?，F(xiàn)在大家都知道，放、化療是“以毒攻毒”的法子，會眉毛、胡子、頭發(fā)一把掉，在殺死癌細胞的同時，累及到健康的細胞?？芍^“殺敵一千，自傷八百”。?

而且，即使如此，病人對放、化療的敏感程度也差異很大。?

可見，這樣的治療手段也實屬無奈之舉，伴隨而來的對個性化，精準化治療手段的呼聲越來越高。在這樣的背景下，腫瘤的免疫治療“橫空出世”。?

既然是免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生發(fā)展的過程中“瀆職“，想辦法讓它各司其職就是了。都說”知錯能改，曬莫大焉”。我們仍然可以想盡各種辦法鞭策免疫系統(tǒng)重新改過自新，為我們所用，達到提高免疫系統(tǒng)對癌癥細胞的警惕性，并激發(fā)它對癌癥細胞的有效“攻擊”，達到“治愈”、甚至“自愈”的目的。病毒、細菌的疫苗已經(jīng)在歷史上創(chuàng)造過各種各樣的奇跡，自然，醫(yī)學界對癌癥疫苗也寄托了很大的期待。?

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四、癌癥疫苗，防病or治??？?

癌癥疫苗分為兩大類，一類是預防性的癌癥疫苗。?

但嚴格意義上來講，目前批準的這類癌癥疫苗并不直接以癌癥細胞為目標，而是間接地通過抗病毒免疫，來防止能誘發(fā)腫瘤的病毒的初始感染，從而達到預防腫瘤發(fā)生的目的。?

比如，預防肝癌的抗乙型肝炎病毒疫苗和預防宮頸癌的人類乳頭瘤病毒疫苗，都在此類。?

除此之外，并沒有我們認為的廣義上預防腫瘤發(fā)生的疫苗的問世，這也是癌癥疫苗與現(xiàn)有疫苗的區(qū)別。?

第二類是治療性的癌癥疫苗，此類疫苗以癌癥細胞為直接“打擊“目標，旨在控制腫瘤細胞生長，預防癌癥的復發(fā)和殺傷腫瘤細胞為終極使命。?

目前，只有一個在美國獲批上市的前列腺癌疫苗。其原理是通過前列腺酸性磷酸酶PAP刺激抗原呈遞細胞（樹突狀細胞），再把被激活的樹突狀細胞回輸體內激發(fā)抗腫瘤免疫。作為第一個被批準上市的癌癥治療性疫苗，背負了眾人的巨大期望，卻還是慘淡收場。?

與病毒、細菌疫苗旨在預防感染不同，癌癥疫苗的主要研究方向在于治療性疫苗上，科學家希望最大范圍地調度免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的“監(jiān)察”和“打擊”的能力。癌癥病人在接受現(xiàn)有標準治療手段，并接種癌癥疫苗后，能達到不再復發(fā)轉移，甚至達到臨床治愈的目標。目前用于激發(fā)抗癌免疫的抗原有三大類：?

（1）癌癥細胞自身產(chǎn)生的抗原?

（2）癌胚抗原?

（3）由腫瘤細胞大量突變產(chǎn)生的新抗原?

主流的臨床研究中，癌癥疫苗的主要構成成分也主要是以上三類抗原【4】。?

五、當我們在談論成功，我們在談論什么？?

有句話怎么說來著，希望越大，失望越大。這就是癌癥疫苗的真實寫照【5】。?

然而，我們依然屢戰(zhàn)屢敗，屢敗屢戰(zhàn)。?

在如此多失敗的三期臨床試驗結果的大背景下，私人定制版癌癥疫苗庫療法的出現(xiàn)重新讓科學家燃起了希望。由美德兩國的科學家進行的針對黑色素瘤患者，所設計的私人定制版的突變疫苗庫療法，在其Ⅰ期臨床實驗上取得初步的成功。更為鼓舞人心的是，在與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用的病人中取得了更好的治療效果，顯示出私人定制版癌癥疫苗庫療法與其他治療手段聯(lián)用的巨大潛能【6,7】。?

那么，為什么說這項工作是可喜可賀的呢？?

其中一二，在于以往癌癥疫苗都以癌癥細胞自身產(chǎn)生的抗原和癌胚抗原為主要成分，而且基本上都是單個“打擊“目標，激起的抗癌免疫一直也是差強人意。這兩項研究的標新立異地利用了新一代測序技術，大規(guī)模地對病人的腫瘤樣品進行測序，獲得了病人個性化的腫瘤細胞突變庫，并在“人工智能”的幫助下，預測具有強免疫原性和親和力的新抗原庫，將整個獲得的私人定制版疫苗庫給病人多次接種。?

可謂是，個性化的疫苗方案，升級版的彈藥庫，精準的抗癌打擊手段。?

此外，雖然抗癌疫苗目前展現(xiàn)出其有效的一面，可是“道高一尺魔高一丈“，腫瘤細胞依然會產(chǎn)生更多的突變來“妖言惑眾”。那么，多管齊下的治療方案顯得尤為必要，在該項研究中展現(xiàn)的與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用，所取得的”治愈“的驚人效果，也為下一步的研究工作指明了方向。?

那么，除了成功，當我們談論科學的時候，我們還能談些什么？?

科學性上，抗癌疫苗的重重困難，并不在于它沒有給過我們希望，而是腫瘤病人的個體差異極大，導致了大量癌癥疫苗試驗的可重復性差，在Ⅱ或者Ⅲ期臨床試驗中不能再現(xiàn)輝煌。?

而且，該項研究并沒有設置對照，其結果也并不是完全客觀，有待進一步的研究。黑色素瘤的變異庫豐富，給了科學家比較大的選擇空間，如果針對變異庫貧乏的癌癥，該技術還有待驗證。?

應用層面上，新一代測序技術雖然已經(jīng)得到了極大的推廣，使得病人的個性化突變庫測序成為可能，但是相對與癌癥病人病程的快速進展，私人定制版疫苗庫的篩選過程依然耗時耗力。當然，在可以預見的未來，希望這個過程可以大大縮短，并且做到方案個性化，但過程標準化。?

最后，讓我們拭目以待，靜待花開。

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