腸道上皮細(xì)胞是保護(hù)人體的一道重要的屏障。上皮細(xì)胞的損傷及后續(xù)引發(fā)的屏障功能的損壞都會(huì)最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生,包括IBD等等。因此,上皮細(xì)胞的自我損傷修復(fù)對(duì)于重建腸道屏障以及組織的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有重要的意義。粘膜傷口的愈合依賴(lài)于上皮細(xì)胞的增殖以及遷移。與免疫細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞不同,上皮細(xì)胞的遷移是聚集成片層結(jié)構(gòu)進(jìn)行的。而有方向性的遷移依賴(lài)于細(xì)胞的極性分布以及細(xì)胞骨架的重構(gòu)。
IBD的另外一個(gè)特征就是大量中性粒細(xì)胞向腸腔中的浸潤(rùn)。中性粒細(xì)胞對(duì)于宿主的免疫反應(yīng)具有重要的作用,其聚集行為的失控將會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及組織損傷。而中性粒細(xì)胞的數(shù)量與IBD的嚴(yán)重程度也存在正相關(guān)性。
中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的組織損傷與大量細(xì)胞因子有關(guān),其中基質(zhì)金屬蛋白酶是最重要的成分之一,而髓過(guò)氧化物酶(MPO)的相關(guān)研究則不太清楚。MPO是一類(lèi)含有亞鐵血紅素的的酶類(lèi)物質(zhì),其廣泛存在于中性粒細(xì)胞以及組織巨噬細(xì)胞中。在有過(guò)氧化氫以及小分子中間物存在的情況下,MPO會(huì)催化形成活性氧(ROS)。盡管MPO對(duì)于殺傷被吞噬的細(xì)菌具有正面的意義,但如果釋放入組織中則會(huì)引起組織的損傷。事實(shí)上,MPO與多種疾病,例如動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、阿茲海默癥以及IBD等又具有一定聯(lián)系。
有意思的是,最近一些蛋白質(zhì)組學(xué)的研究顯示MPO能夠與中性粒細(xì)胞分泌的微顆粒相互作用。這種微顆粒大小在100到1000個(gè)納米左右,它能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性。
最近,來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的Ronen Sumagin課題組針對(duì)MPO在介導(dǎo)上皮細(xì)胞傷口愈合過(guò)程的作用進(jìn)行了深入研究,相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Journal of Immunology》雜志上。
首先,作者分離了人源的中性粒細(xì)胞,并將其與人為劃傷的上皮細(xì)胞系進(jìn)行共同孵育。結(jié)果顯示,中性粒細(xì)胞能夠加速上皮細(xì)胞的愈合過(guò)程,而在加入MPO抑制劑的情況下這一過(guò)程受到了極大的延緩。這一試驗(yàn)結(jié)果表明中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的上皮細(xì)胞傷口愈合依賴(lài)于MPO的活性。
之后,作者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活化的中性粒細(xì)胞既能夠單獨(dú)地分泌MPO,也能夠分泌與MP結(jié)合的MPO等物質(zhì)。
進(jìn)一步,作者發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞分泌MPO依賴(lài)于其胞內(nèi)的細(xì)胞骨架的構(gòu)象的改變,這說(shuō)明中性粒細(xì)胞的極性化多于MPO的分泌具有重要的作用。而這一過(guò)程依賴(lài)于中性粒細(xì)胞與上皮細(xì)胞的結(jié)合。與單獨(dú)的MPO不同,與MP結(jié)合的MPO則能夠抑制上皮細(xì)胞的遷移以及傷口的愈合過(guò)程,而這一影響也受到后者胞內(nèi)細(xì)胞骨架的變化的影響。
最后,作者通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)證明了MP-MPO對(duì)小鼠腸上皮細(xì)胞傷口愈合的負(fù)面作用。
醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告范文(精選5篇)
大學(xué)生活又即將即將結(jié)束,大家都接到了要做畢業(yè)設(shè)計(jì)的任務(wù),在做畢業(yè)設(shè)計(jì)前指導(dǎo)老師都會(huì)要求先寫(xiě)開(kāi)題報(bào)告,那么優(yōu)秀的開(kāi)題報(bào)告是什么樣的呢?下面是我為大家收集的醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告范文,僅供參考,大家一起來(lái)看看吧。
醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告 篇1 ?。ㄒ唬┻x題背景
隨著科學(xué)技術(shù)的日新月異和生活水平的迅速提高,人們對(duì)于身體健康保障的要求越來(lái)越高。當(dāng)病人突出心臟病、腦溢血、低血糖、癲癇病等突發(fā)性疾病時(shí),病人的生命安危將在很大程度上決定于病人能否在最短時(shí)間內(nèi)得到有效的救助。由此自然促進(jìn)了急救業(yè)務(wù)的發(fā)展和常用急救知識(shí)的普及。但是在國(guó)內(nèi),整個(gè)急救體系還處于起步階段,存在的很多隱患可能在病人突發(fā)癥病后影響急救效率。例如,如果一個(gè)心臟病人在路邊散步時(shí)突然發(fā)病倒在路過(guò)該怎么辦?打電話(huà)?如果附近沒(méi)有公共電話(huà)呢?找人幫忙?一旦被非專(zhuān)業(yè)人員錯(cuò)誤處理,導(dǎo)致延誤治療很可能弄巧成拙。打車(chē)送醫(yī)院?資料表明,當(dāng)病人心跳停止后 5-10min腦細(xì)胞就開(kāi)始死亡。換句話(huà)說(shuō):在這種情況下必須要讓專(zhuān)業(yè)急敵人員盡快到場(chǎng)才能保證病人的生命安全。從這個(gè)角度進(jìn)行思考,我提出了這么一個(gè)設(shè)想:能不能設(shè)計(jì)一種裝置使得病人因突然發(fā)病而跌倒到醫(yī)生趕到救治的過(guò)程得到盡快的簡(jiǎn)化呢?
我在專(zhuān)利局查閱有關(guān)資料之后,發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)目前尚沒(méi)有此類(lèi)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)。一個(gè)類(lèi)似創(chuàng)意的設(shè)計(jì)是:在一個(gè)瓶子內(nèi)設(shè)置兩個(gè)金屬接點(diǎn),瓶子內(nèi)部灌一些水銀。當(dāng)人站立時(shí),水銀集中在一個(gè)接點(diǎn)處,電路斷開(kāi)。當(dāng)人倒地時(shí),瓶子的傾斜使水銀同時(shí)接觸到2個(gè)接點(diǎn),電路被觸發(fā),瓶子內(nèi)置的警報(bào)器發(fā)出警報(bào),示意求助。這個(gè)設(shè)計(jì)顯然是很粗糙的。
?。?)它只是通過(guò)身體傾斜的角度來(lái)決定是否報(bào)警,而不是按照真正的生理狀況,必然會(huì)出現(xiàn)很高的誤報(bào)率。
?。?)它無(wú)非是在最短時(shí)間內(nèi)引起了別人注意,卻并沒(méi)有使整個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)化,所以對(duì)于提高救護(hù)效率不會(huì)起到實(shí)質(zhì)影響。
結(jié)合我自己的設(shè)想和現(xiàn)有設(shè)施的缺陷,我希望做出一套“倒地后急救體系”:當(dāng)病人倒地之后,用一個(gè)監(jiān)測(cè)裝置感知病人諸如血壓、脈搏等生理狀況并進(jìn)行數(shù)值分析。一旦確定病人已經(jīng)發(fā)病,就發(fā)出無(wú)線電信號(hào)給最近的急救站,急救站通過(guò)gps定位病人的位置并以最快的速度調(diào)度急救人員。
但是,經(jīng)過(guò)兩個(gè)多月的探討,幾乎沒(méi)有任何進(jìn)展,我?guī)缀醯搅艘艞壍牡夭?。但是,在老師不斷的鼓?lì)和啟發(fā)下,有一天,靈感幸運(yùn)地光顧了我的大腦——聲光求助,有線、無(wú)線電話(huà)報(bào)警都是成熟的技術(shù),關(guān)鍵在于沒(méi)有一個(gè)能判斷病人因其他原因跌倒與突然發(fā)病而跌倒的智能開(kāi)關(guān)裝置。
一旦這個(gè)設(shè)計(jì)能夠?qū)崿F(xiàn),將會(huì)具有重大的實(shí)際價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。首先它使病人在急救最關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)上得到了最大的保障,很大程度降低了突發(fā)性疾病的危險(xiǎn)性;其次,它會(huì)使急救行業(yè)出現(xiàn)新的概念、新的運(yùn)營(yíng)模式,也會(huì)促進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品(如gps)的普及和推廣;另外,它可以使眾多患有突發(fā)性疾病的中老年人以輕松、樂(lè)觀的情緒面對(duì)生活,參與更多的社會(huì)活動(dòng),由此產(chǎn)生的社會(huì)效應(yīng)將非??捎^。
?。ǘ┭芯糠桨?/strong>
1.縱觀整個(gè)設(shè)計(jì)思路,大致可分為三大部分
第一階段:到醫(yī)院進(jìn)一步收集有關(guān)病人(尤其是老年人)發(fā)病摔倒時(shí)候的具體生理反應(yīng)的資料,比如倒地姿勢(shì),血壓、脈搏的變化狀況等。這一階段的關(guān)鍵任務(wù)就是要通過(guò)資料分析抓住普通狀況下摔倒和因病倒地的不同。而資料估計(jì)將以心電圖和血壓數(shù)值的收集為重點(diǎn)。
第二階段:選擇適當(dāng)?shù)姆绞浇邮账璧纳硇盘?hào)。這一階段的關(guān)鍵在于選擇適當(dāng)?shù)膫鞲衅饕越邮障鄬?duì)微弱的生理信號(hào)。估計(jì)這一階段要考慮的問(wèn)題是選擇什么性能的傳感器和如何分布傳感器,以達(dá)到最理想的試驗(yàn)效果。
第三階段:設(shè)計(jì)分析電路。這一階段的任務(wù)就是要通過(guò)邏輯電路對(duì)傳感器接收的電信號(hào)進(jìn)行分析以判斷使用者身體狀況是否正常。主要難點(diǎn)就在于如何找到一個(gè)適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型匹配實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和如何把模型通過(guò)電路實(shí)現(xiàn)。目前主要有兩大實(shí)施方案:一是通過(guò)邏輯電路進(jìn)行信號(hào)運(yùn)算、識(shí)別;二是使用單片機(jī)編程識(shí)別。第一種方案的好處是處理問(wèn)題直接,但當(dāng)需要處理的信號(hào)相當(dāng)復(fù)雜時(shí),依靠單片機(jī)編程就顯得比較合適。選取哪種方案還要視具體情況而定。
第四階段:把以上各階段結(jié)果整合到一起,完成成品。
整個(gè)工程將主要由周慶林老師和周偉老師指導(dǎo)完成。大體時(shí)間安排如下: 20XX年1月15日-6月1日模型完成20XX年6月1日-8月整個(gè)系統(tǒng)檢測(cè)、完善
2.預(yù)期研究成果
(1)得到具體的數(shù)學(xué)模型用來(lái)根據(jù)血壓、脈搏等生理參數(shù)判斷使用者身體狀況。
(2)完成“倒地后急救體系”中病人狀況監(jiān)測(cè)/報(bào)警系統(tǒng)的具體設(shè)計(jì)和其他兩部分(gps和急救站的示意性設(shè)計(jì)),并能在演示中實(shí)現(xiàn)三大系統(tǒng)的協(xié)調(diào)工作。
預(yù)計(jì)主要困難將是經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致的工作前期的盲目和沒(méi)有頭緒。另外由于整個(gè)設(shè)計(jì)中涉及很多專(zhuān)業(yè)性很強(qiáng)的環(huán)節(jié),我必須有很大的耐心和決心去一步步把所需的知識(shí)積累扎實(shí)。
?。ㄈ┭芯康目尚行?/strong>
(1)該課題研究所需要的知識(shí)和能力準(zhǔn)備,通過(guò)我的努力應(yīng)該可以達(dá)到。
?。?)該課題研究所需要的指導(dǎo)老師和有關(guān)專(zhuān)家咨詢(xún)的途徑已經(jīng)具備。
?。?)該課題研究所需要的物質(zhì)、環(huán)境條件不高,比較容易解決。
醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告 篇2 幾十年來(lái),我國(guó)的臨床醫(yī)學(xué)取得了穩(wěn)健并且快速的發(fā)展,隨之一起發(fā)展的循證醫(yī)學(xué)也在臨床醫(yī)學(xué)中起到了廣泛的應(yīng)用。而臨床檢驗(yàn)學(xué)科已經(jīng)從“醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)”向“檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)”發(fā)展,檢驗(yàn)科不再是以往的輔助科室,其漸漸的在與臨床相關(guān)聯(lián),已經(jīng)成為一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)是一門(mén)運(yùn)用科學(xué)的現(xiàn)代物理化學(xué)知識(shí)和手段來(lái)進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷的學(xué)科,其主要研究如何運(yùn)用科學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和先進(jìn)的設(shè)備為臨床診斷和治療提供依據(jù)。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)涉及了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、管理學(xué)等諸多的科目,運(yùn)用這些學(xué)科可以快速的準(zhǔn)確的為疾病提供診斷的確實(shí)依據(jù),是現(xiàn)代醫(yī)療工作中所不可缺少的一個(gè)環(huán)節(jié)。
一、我國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀
近年來(lái),我國(guó)的臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)教育得到了飛速的發(fā)展,20世紀(jì)50年代初期,我國(guó)便在中專(zhuān)衛(wèi)生學(xué)校開(kāi)設(shè)了醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的專(zhuān)業(yè),借此培養(yǎng)初級(jí)、中級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)相關(guān)人才。1983年有相繼在高等醫(yī)學(xué)院校設(shè)置了本科醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的專(zhuān)業(yè),并為我國(guó)培養(yǎng)出大批的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)相關(guān)高等人才。直至今日,我國(guó)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)相關(guān)人才的培養(yǎng)體系已經(jīng)初步完成,形成了一套專(zhuān)業(yè)的人才培養(yǎng)渠道?,F(xiàn)已經(jīng)形成了目標(biāo)明確,具有普通檢驗(yàn)本專(zhuān)科、碩士和博士研究生(醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)位)、本碩連讀七年制(醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)位)、成人檢驗(yàn)本專(zhuān)科、高職檢驗(yàn)本專(zhuān)科等層次齊全、形式多樣的教育體系。這種完善的人才培養(yǎng)體系,為我國(guó)臨床檢驗(yàn)醫(yī)療事業(yè)培養(yǎng)出了大批的優(yōu)秀人才,并使得臨床檢驗(yàn)人員的基本素質(zhì)得到了普片的提高。
我國(guó)的質(zhì)量控制管理體系起步較晚,但部分學(xué)科以及形成了較為合理的質(zhì)控體系。目前,分析前質(zhì)控、分析中質(zhì)控和分析后質(zhì)控都取得了一定程度的良好發(fā)展,其已經(jīng)可以基本的保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。同時(shí)隨著改革開(kāi)放深化和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng),我國(guó)也在大力的運(yùn)用國(guó)際信息技術(shù)交流,學(xué)習(xí)和引進(jìn)醫(yī)療發(fā)達(dá)國(guó)家的先進(jìn)專(zhuān)業(yè)技術(shù)和檢驗(yàn)設(shè)備。
二、我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題
2.1、資源管理的不合理:目前,許多醫(yī)院的資源管理工作做得不好,其具體體現(xiàn)在:人員編配不合理(存在部分崗位人員配置過(guò)多或過(guò)少的情況)和醫(yī)療設(shè)備的編配不合理。人員編配不合理導(dǎo)致了檢驗(yàn)隊(duì)伍的松散,相互之間不能形成有力的合作,檢驗(yàn)過(guò)程存在著誤操作和不合理,導(dǎo)致了檢驗(yàn)結(jié)果的誤差。而且這種人力資源編配不合理現(xiàn)象還會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題,例如同一醫(yī)院內(nèi)重復(fù)配置人員設(shè)備會(huì)造成資源的浪費(fèi);由于人員配置的分散,還會(huì)使得整個(gè)體系得不到統(tǒng)一的管理,使得醫(yī)院相關(guān)人員的業(yè)務(wù)素質(zhì)得不到提高。
2.2檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)理論體系不全:雖說(shuō)近年來(lái)我國(guó)的臨床醫(yī)學(xué)方面取得了很大的發(fā)展,但是我國(guó)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域在發(fā)展上主要集中于硬件的建設(shè)上,更加傾向于設(shè)備的更新?lián)Q代,反而忽視了對(duì)于檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)理論的重視程度。目前,我國(guó)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)只能算是“實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)”其還未形成一套完善的、新的理論體系。針對(duì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)問(wèn)題上的科研能力較低,相關(guān)人員的創(chuàng)新(科研)意識(shí)淡薄,這種現(xiàn)象已經(jīng)阻礙了檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的良好發(fā)展趨勢(shì)。
2.3質(zhì)量控制不到位:沒(méi)有良好的質(zhì)量控制不僅會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,而且其還可能誤導(dǎo)臨床診斷和治療,給患者的健康產(chǎn)生影響,嚴(yán)重的甚至?xí)<暗交颊叩纳Y|(zhì)量控制工作在任何情況下都必須重視,但部分檢驗(yàn)人員因?yàn)楝F(xiàn)代化設(shè)備的發(fā)展和應(yīng)用,開(kāi)始逐漸的淡薄對(duì)將質(zhì)控工作的重視。
三、臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)
3.1提高人才素質(zhì):我國(guó)的檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)正向著信息化、自動(dòng)化發(fā)展。所以我們應(yīng)該根據(jù)社會(huì)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要,來(lái)培養(yǎng)適應(yīng)新時(shí)代的高素質(zhì)檢驗(yàn)人才。首先,臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)人員必須具備扎實(shí)的專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ),其中包括臨床醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí),物理化學(xué)等相關(guān)的知識(shí)。其次,臨床檢驗(yàn)人員必須具備專(zhuān)業(yè)的設(shè)備操作技能,設(shè)備操作的規(guī)范可以影響到檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確。最后在教育上還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行引導(dǎo),努力擴(kuò)寬臨床檢驗(yàn)人員的相關(guān)知識(shí)。不能僅僅局限于本專(zhuān)業(yè)的知識(shí),還應(yīng)當(dāng)對(duì)其它相關(guān)的知識(shí)進(jìn)行了解。
3.2加強(qiáng)信息化建設(shè):新時(shí)代是信息化的時(shí)代,信息技術(shù)是新世紀(jì)的發(fā)展趨勢(shì),目前許多行業(yè)都運(yùn)用了信息化,并且取得了很好的發(fā)展。在臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域中建立以收集加工信息,實(shí)現(xiàn)信息共享為目的的信息系統(tǒng)已是必然趨勢(shì)。其主要表現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室的將會(huì)采用更多的自動(dòng)化方式傳遞檢驗(yàn)結(jié)果,并通過(guò)計(jì)算機(jī)互聯(lián)網(wǎng)將檢驗(yàn)結(jié)果傳遞與實(shí)驗(yàn)室和臨床之間,甚至實(shí)現(xiàn)院與院、市與市和國(guó)際間的信息交流。資源共享,促進(jìn)行業(yè)之間的交流與合作等。
3.3向自動(dòng)化發(fā)展:現(xiàn)階段,國(guó)內(nèi)的大部分檢驗(yàn)科室的各類(lèi)自動(dòng)化分析儀器都是單機(jī)的自動(dòng)化,而發(fā)達(dá)國(guó)家的檢驗(yàn)儀器發(fā)展的趨勢(shì)是將相連的機(jī)器串聯(lián)起來(lái),形成一種流水線的作業(yè)方式,即為自動(dòng)化。所以,為了提高檢驗(yàn)工作的效率和檢驗(yàn)結(jié)果,我們也必須向發(fā)達(dá)國(guó)家看齊,實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)的自動(dòng)化。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展和現(xiàn)代檢驗(yàn)學(xué)的提高,很多以往靠人工進(jìn)行的檢驗(yàn)科目現(xiàn)在也逐漸的被自動(dòng)化儀器所代替,其檢驗(yàn)的速度和檢驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量都比以往要大大的提高。這便是我國(guó)未來(lái)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)工作在設(shè)備上的發(fā)展趨勢(shì)。
醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告 篇3 選題背景和意義
選題背景
幾十年來(lái),在計(jì)劃經(jīng)濟(jì)體制下,我國(guó)醫(yī)療服務(wù)屬福利化范疇;醫(yī)療服務(wù)市場(chǎng)化是在宏觀的市場(chǎng)化改革推動(dòng)下進(jìn)行的。隨著醫(yī)療體制改革的不斷深入,醫(yī)療服務(wù)具有市場(chǎng)的性質(zhì)已是不爭(zhēng)的事實(shí) 。加入WTO以后,醫(yī)療市場(chǎng)逐漸開(kāi)放,民營(yíng)醫(yī)院的迅速崛起,中外合資合作醫(yī)院的建立,醫(yī)療市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。
作為省會(huì)城市,鄭州除了省市各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)之外,還有很多不同種類(lèi)的.專(zhuān)科醫(yī)院和專(zhuān)家門(mén)診,近年來(lái),鄭州市醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)更是進(jìn)入快速發(fā)展階段,目前醫(yī)院總數(shù)已經(jīng)達(dá)到300余家。
作者在大三學(xué)習(xí)期間,承擔(dān)了河南省中醫(yī)院服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)管理的研究,本文從服務(wù)質(zhì)量差距模型的角度,對(duì)醫(yī)院服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)存在的問(wèn)題及應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行分析。
選題意義
現(xiàn)實(shí)意義
通過(guò)對(duì)河南省中醫(yī)院200名患者服務(wù)滿(mǎn)意度調(diào)查,圍繞就醫(yī)環(huán)境、技術(shù)水平、服務(wù)態(tài)度、服務(wù)效率、服務(wù)收費(fèi)、醫(yī)德醫(yī)風(fēng)等6方面的分析,客觀公正地收集患者及家屬對(duì)醫(yī)院各方面的意見(jiàn)和建議,從而為科室考核、醫(yī)院的管理和發(fā)展提供可行的依據(jù)。
理論意義
河南省中醫(yī)院作為一家集醫(yī)療、教學(xué)、科研為一體的現(xiàn)代化綜合性三級(jí)甲等中醫(yī)院,目前在鄭州市醫(yī)療行業(yè)屬上游位置,通過(guò)對(duì)其服務(wù)質(zhì)量差距模型的分析,探究服務(wù)質(zhì)量差距產(chǎn)生的原因,并尋求應(yīng)對(duì)的措施,使每一位醫(yī)務(wù)工作者都樹(shù)立強(qiáng)烈的市場(chǎng)意識(shí)、服務(wù)意識(shí)、競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)和營(yíng)銷(xiāo)意識(shí),在全院建立起 醫(yī)療服務(wù)營(yíng)銷(xiāo) 模式,不但對(duì)自已是一個(gè)提高,同時(shí)也對(duì)河南省其他醫(yī)院的發(fā)展作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。
國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究綜述
目前國(guó)際上比較流行的是以下三種模型,當(dāng)然在服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)領(lǐng)域,這三種理論模型并非全部,其它學(xué)者還提出了很多其它的理論模型,但這三種是最具影響和代表意義的,因?yàn)檫@三種模型無(wú)一例外地將研究的重點(diǎn)放在面對(duì)面的服務(wù)體驗(yàn)上。
服務(wù)體驗(yàn)及其構(gòu)成要素
任何服務(wù)體驗(yàn)都由四個(gè)要素構(gòu)成:1)服務(wù)員工;2)服務(wù)設(shè)施;3)服務(wù)顧客;4)服務(wù)過(guò)程。盡管各種服務(wù)體驗(yàn)都包括這四種要素,但四要素對(duì)服務(wù)體驗(yàn)的貢獻(xiàn)程度卻因服務(wù)而異。譬如,在一些服務(wù)體驗(yàn)中,員工就扮演著不太重要的角色,例如相對(duì)于牙醫(yī)來(lái)說(shuō),電影院工作人員對(duì)觀眾欣賞影片的影響就很小。
員工既包括那些與顧客直接接觸的人(如服務(wù)生、出納等),也包括那些雖在顧客的視線之外,但同樣為服務(wù)的提供做出貢獻(xiàn)的組織成員(如廚師、銀行會(huì)計(jì)等)。服務(wù)設(shè)施既包括顧客所能接觸到的設(shè)施,(如餐廳、銀行大廳等),也包括那些顧客一般很少接近的設(shè)施(如飯店的廚房、銀行的保險(xiǎn)柜等)。顧客是指服務(wù)的接受人(如用餐人、存款人等)與那些與其共享服務(wù)設(shè)施的人。最后,服務(wù)過(guò)程是指為提供服務(wù)而從事的一系列活動(dòng)(即在用餐或存款時(shí),顧客與服務(wù)組織所采取的各種行動(dòng))的活動(dòng)順序。
服務(wù)體驗(yàn)的四個(gè)構(gòu)成要素,皆在服務(wù)體驗(yàn)的形成過(guò)程中扮演著重要的角色。然而,對(duì)不同的服務(wù)互動(dòng)過(guò)程而言,并非所有的服務(wù)體驗(yàn)構(gòu)成要素皆對(duì)服務(wù)體驗(yàn)施加同等重要的影響。為兼容這些特殊情況,任何服務(wù)體驗(yàn)分析框架都應(yīng)允許各構(gòu)成要素的重要性有所不同。
服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)組合理論
營(yíng)銷(xiāo)組合,是指組織在識(shí)別可控制營(yíng)銷(xiāo)因素的基礎(chǔ)上,根據(jù)顧客的需求來(lái)確立營(yíng)銷(xiāo)因素的最佳組合。早期的營(yíng)銷(xiāo)理論,幾乎皆由營(yíng)銷(xiāo)組合概念來(lái)驅(qū)動(dòng)。在有關(guān)營(yíng)銷(xiāo)組合的諸多觀點(diǎn)中,最具影響力的當(dāng)屬 4P's 營(yíng)銷(xiāo)組合,其中的 4P 分別為產(chǎn)品(product)、價(jià)格(price)、促銷(xiāo)(promotion)與地點(diǎn)(place)。Booms與Bitner(1981)建議,對(duì)服務(wù)組織來(lái)說(shuō),應(yīng)在 4P 的基礎(chǔ)上增加另外三種營(yíng)銷(xiāo)因素,即參與者(participants)、有形證據(jù)(physical evidence)和服務(wù)裝配過(guò)程(process of service assembly),故服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)組合就是在傳統(tǒng)的 4P's 營(yíng)銷(xiāo)組合的基礎(chǔ)上增加上述3 P's。服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)組合中所新增加的 3P ,抓住了服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)的本質(zhì),指明了服務(wù)產(chǎn)品與有形產(chǎn)品的差別,也為我們提供了 一種剖析服務(wù)體驗(yàn)及其構(gòu)成要素的理論模型。
參與者是指卷入服務(wù)產(chǎn)出過(guò)程的所有人,不僅包括顧客,而且包括員工。有形證據(jù)是指服務(wù)環(huán)境以及服務(wù)的其他有形層面。服務(wù)裝配過(guò)程是指為提供服務(wù)而發(fā)生的一系列活動(dòng)及其發(fā)生順序。對(duì)任何服務(wù)而言,新增加的每一種營(yíng)銷(xiāo)因素都會(huì)影響顧客對(duì)服務(wù)的總體感覺(jué)。因此,意欲針對(duì)具體細(xì)分市場(chǎng)拓展服務(wù)業(yè)務(wù)的組織,可根據(jù)目標(biāo)顧客的特點(diǎn)來(lái)調(diào)整其中的一種或多種營(yíng)銷(xiāo)因素,以突出服務(wù)特色。服務(wù)特色可來(lái)自于有形證據(jù)。同樣,一個(gè)服務(wù)組織也可借助服務(wù)參與者的調(diào)整來(lái)差別化它的服務(wù)。與傳統(tǒng)的 4P 一樣,新加入的 3p 之間也存在多重聯(lián)系。強(qiáng)化其中的一個(gè)營(yíng)銷(xiāo)因素以影響顧客的消費(fèi)感覺(jué),則可能需要或引發(fā)其它營(yíng)銷(xiāo)因素的變化。
總之,服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)組合模型識(shí)別融入3個(gè)新的營(yíng)銷(xiāo)因素,而此 3P 對(duì)營(yíng)銷(xiāo)一種服務(wù)時(shí)非常重要。服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)組合模型的優(yōu)勢(shì)之一,是其建立在營(yíng)銷(xiāo)組合這一較為成熟的營(yíng)銷(xiāo)概念之上,既突出了這一理論模型的正統(tǒng)性,又強(qiáng)調(diào)了服務(wù)營(yíng)銷(xiāo)與有形產(chǎn)品營(yíng)銷(xiāo)的差別之處。
服務(wù)劇場(chǎng)模型
把服務(wù)比作一場(chǎng)戲劇,服務(wù)劇場(chǎng)模型(Grove and Fisk,1983,1992)擁有與舞臺(tái)產(chǎn)品一樣的構(gòu)成要素:演員、觀眾、設(shè)施、前臺(tái)、后臺(tái)與表演。
研究?jī)?nèi)容、重點(diǎn)和難點(diǎn)
研究的基本思路和框架
本文以河南省中醫(yī)院服務(wù)滿(mǎn)意度調(diào)查問(wèn)卷分析出的問(wèn)題為出發(fā)點(diǎn),運(yùn)用服務(wù)質(zhì)量差距模型,分析導(dǎo)致提供服務(wù)失敗最可能出現(xiàn)的5種差距,幫助醫(yī)院管理者發(fā)現(xiàn)服務(wù)質(zhì)量問(wèn)題的根源,努力消除那些存在的差距,提高醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。
醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告 篇4 立論依據(jù)
(包括研究意義、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析,并附主要參考文獻(xiàn)及出處)
對(duì)基礎(chǔ)研究,著重結(jié)合國(guó)際科學(xué)發(fā)展趨勢(shì),論述本課題的科學(xué)意義;
對(duì)應(yīng)用基礎(chǔ)研究,著重結(jié)合學(xué)科前沿、圍繞國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中的重要科技問(wèn)題,論述其應(yīng)用情景。
研究意義:
新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是新生兒時(shí)期嚴(yán)重威脅生命的消化系統(tǒng)急癥,以早產(chǎn)兒、小于胎齡兒發(fā)病者較多,在NICU患兒中的發(fā)病率高達(dá)10%,是早產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。臨床以腹脹、腹瀉、黏液血便和膽汁樣嘔吐為主要表現(xiàn),腹部X線平片以腸壁囊樣積氣為特征,腸道病變范圍可局限或廣泛,回腸累及最多,黏膜呈凝固性壞死,粘膜下層彌漫性出血或壞死,嚴(yán)重者腸壁全層壞死甚至穿孔。
目前有很多方法用于診斷NEC。除了可以根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷外,腹部X線片是最常用的輔助檢查方法,雖然其用于診斷NEC的特異度較高,但對(duì)于早期診斷NEC幫助不大,目前也有很多關(guān)于IL-8、IL-10、IL-1受體拮抗劑等生化指標(biāo)用于診斷NEC的研究,但缺乏較好的用于早期診斷NEC的血生化指標(biāo)。
TLR是由Nomuria等在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白相似的一種蛋白。TLR在不同細(xì)胞的表達(dá)和識(shí)別不同細(xì)胞因子在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,目前研究發(fā)現(xiàn)TLR參與腫瘤、腸道免疫性疾病等多種疾病的發(fā)病。在人類(lèi)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的TLR家族共有10個(gè)成員,其中TLR4是近年來(lái)研究較多的其中一個(gè),TLR4主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及DC上。
I-FABP是由小腸單層柱狀上皮細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì),占成熟的細(xì)胞基質(zhì)蛋白的2%。腸缺血早期僅有黏膜受累時(shí)即可因?yàn)榧?xì)胞通透性升高而導(dǎo)致IFABP釋放入血,具有較好的器官特異性。
本研究旨在通過(guò)檢測(cè)NEC患兒血清中的TLR4及腸型脂肪酸結(jié)合蛋白,監(jiān)測(cè)其在NEC中的動(dòng)態(tài)變化,作為NEC嚴(yán)重程度的生化指標(biāo),可為輔助診斷NEC提供依據(jù),達(dá)到早期干預(yù)的目的。
國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析:
TLR4上調(diào)導(dǎo)致NEC發(fā)生的機(jī)制研究
與LPS結(jié)合后,被激活的TLR4可以通過(guò)髓樣分化因子88(MyD88)依賴(lài)性和非依賴(lài)性?xún)蓚€(gè)途徑介導(dǎo)炎癥因子的釋放。其中MyD88依賴(lài)性途徑主要介導(dǎo)NF-kB活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生,而MyD88的非依賴(lài)性途徑主要誘導(dǎo)LPS的干擾素(IFN),以及干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP10)基因、糖皮質(zhì)激素衰減反應(yīng)基因16(GARG-16)、干擾素調(diào)節(jié)基因1(IRG-1)的表達(dá)和DC的成熟,激活下游NF-kB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)p38信號(hào)通路,誘導(dǎo)促炎癥因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)6、12和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的表達(dá)。
Chan等研究發(fā)現(xiàn),TLR4激活后能影響腸道粘膜的修復(fù)能力,此與其減少腸道細(xì)胞增殖、降低內(nèi)皮細(xì)胞基底部粘附力及減少內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)到受損位置的數(shù)量有關(guān)。Sodhi等研究證明,TLR4通過(guò)抑制細(xì)胞的增殖分化作用于wnt-β-5信號(hào)系統(tǒng),使腸道粘膜修復(fù)能力受損,加重NEC的病理變化。
最新研究表明,TLR4不僅可以與LPS結(jié)合誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、損傷腸道粘膜導(dǎo)致NEC發(fā)生,許多分子蛋白如纖維結(jié)合蛋白、透明質(zhì)酸。硫酸肝素等均能激活TLR4,在無(wú)外來(lái)病原菌時(shí)TLR4表達(dá)可能增高,釋放大量炎癥因子從而發(fā)生NEC的炎癥瀑布鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。這一發(fā)現(xiàn),可以解釋一些無(wú)明顯感染因素引起的NEC。
細(xì)菌及其產(chǎn)物如何引起腸上皮細(xì)胞的損傷探討
血小板活化因子(PAF)在NEC的發(fā)生中起重要作用。有研究應(yīng)用缺氧、低溫、人工喂養(yǎng)、細(xì)菌感染等方法制成了NEC的動(dòng)物模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸上皮的PAF及其受體的表達(dá)增高,阻斷PAF的受體表達(dá)后NEC的發(fā)生率明顯下降。PAF表達(dá)增高可使腸壁血管通透性增高、白細(xì)胞游出、細(xì)胞粘附分子的合成增多及活性氧生成增加,從而損傷腸壁。有研究表明,PAF可活化腸上皮細(xì)胞的STAT,使磷酯酶A2及內(nèi)皮素一1的合成增加,并可通過(guò)上bax的表達(dá)而誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡,從而損傷腸上皮細(xì)胞、破壞細(xì)胞問(wèn)的連接而引起細(xì)菌移位。另外,PAF還可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生TLR4,后者可活化IKK,從而激活NFxB而引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。如果敲除TLR4,則NEC的發(fā)生率明顯降低,說(shuō)明TLR4在NEC的發(fā)生中也有重要作用。
沈滌華等研究表明I FABP可以作為早期腸缺血較理想的生物學(xué)指標(biāo),國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)NEC患兒血清I-FABP水平明顯升高,且與NCE嚴(yán)重程度有關(guān)。
Thuijls等研究發(fā)現(xiàn)重癥NEC患兒在早期血I-FABP水平即明顯升高。當(dāng)臨床出
現(xiàn)輕度腹脹,大便隱血陽(yáng)性懷疑NEC時(shí),血、尿I FABP水平在發(fā)展成為重癥NEC的患兒
會(huì)明顯高于診斷為其他疾病和病情穩(wěn)定在NECI期或Ⅱ期的患兒。
醫(yī)學(xué)開(kāi)題報(bào)告 篇5 分析化學(xué)是一門(mén)實(shí)踐性非常強(qiáng)的專(zhuān)業(yè),因此實(shí)驗(yàn)在其中占據(jù)著重要意義。
教學(xué)的開(kāi)展離不開(kāi)實(shí)驗(yàn)教學(xué),在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中學(xué)到更多實(shí)踐知識(shí),動(dòng)手能力與實(shí)際操作能力也會(huì)隨之獲得提升。而隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,大量的新型儀器以及檢驗(yàn)技術(shù)相繼出現(xiàn),醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)對(duì)學(xué)生動(dòng)手能力的要求也會(huì)越來(lái)越高,學(xué)生只有同時(shí)兼具高實(shí)驗(yàn)操作技能、較高的理論水平、獨(dú)立設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的能力以及較強(qiáng)的分析問(wèn)題能力才能成為時(shí)代所需要的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)人才。由此,在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)的日常教學(xué)活動(dòng)中,需要重視實(shí)驗(yàn)教學(xué)、利用實(shí)驗(yàn)教學(xué)來(lái)提升整體教學(xué)質(zhì)量,讓醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)的學(xué)生在掌握牢固理論知識(shí)的同時(shí)可以同時(shí)獲得實(shí)踐機(jī)會(huì),提升實(shí)踐操作能力。此外,需要注意的是,在教學(xué)過(guò)程中,教師還需要糾正學(xué)生只重視醫(yī)學(xué)部分內(nèi)容而忽視化學(xué)部分內(nèi)容的不正確思想,全面鞏固基礎(chǔ)知識(shí),以免由于知識(shí)的漏洞而影響到實(shí)驗(yàn)教學(xué)的效果。
強(qiáng)化醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)分析化學(xué)教學(xué)效果的措施:
1、在教學(xué)內(nèi)容方面,抓住重點(diǎn),積極進(jìn)行總結(jié)和歸納。
醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的學(xué)生在學(xué)習(xí)分析化學(xué)之前就已經(jīng)學(xué)習(xí)過(guò)相關(guān)的醫(yī)用基礎(chǔ)化學(xué)課程,教師只需要將教學(xué)內(nèi)容梳理一次學(xué)生就會(huì)明確自己薄弱以及所需要掌握的地方。然后教師可以針對(duì)性地對(duì)重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行講解,節(jié)省教學(xué)時(shí)間。分析化學(xué)所涉及的內(nèi)容包括數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)以及化學(xué)等,都屬于比較復(fù)雜的內(nèi)容,并且會(huì)出現(xiàn)比較多的公式。因此,教師在教學(xué)過(guò)程中需要善于歸納,將相似內(nèi)容總結(jié)在一起,讓學(xué)生可以更快記住重點(diǎn)內(nèi)容。比如在計(jì)算弱酸性體系的分布系數(shù)時(shí),涉及到的公式比較復(fù)雜,教師可以通過(guò)其中發(fā)掘規(guī)律的方式為學(xué)生找出便于記憶的方法:公式中的分母是按照氫離子濃度降冪的順序排列的,分子則取決于型體中所含氫的個(gè)數(shù)。抓住這樣的規(guī)律之后學(xué)生就可以更快并且更深刻地記住計(jì)算公式。
2、在教學(xué)模式方面,多種教學(xué)模式相結(jié)合,豐富課堂。
在教學(xué)模式方面,教師可以在確保教學(xué)質(zhì)量的基礎(chǔ)上加強(qiáng)與學(xué)生之間的互動(dòng)。以講授為主,同時(shí)結(jié)合談?wù)?、提?wèn)、小論文以及習(xí)題課等輔助手段讓學(xué)生的思考成為教學(xué)中心,激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)造性思維,讓學(xué)生感受到學(xué)習(xí)的樂(lè)趣并逐漸取得進(jìn)步。首先,教師可以從溶液的移取、天平稱(chēng)量的操作方法等入手進(jìn)行講授教學(xué),在與實(shí)驗(yàn)課結(jié)合的基礎(chǔ)上培養(yǎng)學(xué)生對(duì)檢測(cè)結(jié)果精度的重視。其次,在一部分知識(shí)結(jié)束之后教師可以利用提問(wèn)教學(xué)的方式來(lái)強(qiáng)化學(xué)生對(duì)知識(shí)點(diǎn)的記憶,并讓學(xué)生在搶答過(guò)程中獲得成就感,激發(fā)出他們對(duì)分析化學(xué)的學(xué)習(xí)熱情。再次,教師可以根據(jù)學(xué)生的知識(shí)掌握情況確定一個(gè)課題,讓學(xué)生圍繞該課題展開(kāi)談?wù)摬⑾嗷ソ涣?。學(xué)生在交流過(guò)程中不僅可以看到自己與同學(xué)之間的差距更可以明確認(rèn)識(shí)到自己的不足,然后有針對(duì)性地進(jìn)行強(qiáng)化訓(xùn)練。討論教學(xué)的開(kāi)展同時(shí)也可以提高學(xué)生在教學(xué)過(guò)程中的參與度,讓學(xué)生成為教學(xué)主體,在活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮主觀能動(dòng)性,更加積極、主動(dòng)地學(xué)習(xí)。
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? ? ?大家好,我是小燕同學(xué),本次為大家介紹一篇關(guān)于枳實(shí)香蜂草苷Didymin治療潰瘍性結(jié)腸炎的文章,題目為“ Didymin? switches M1-like toward M2-like macrophage to ameliorate ulcerative colitis via fatty acid oxidation”,該文由南京中醫(yī)藥大學(xué)胡立宏、張毅楠教授團(tuán)隊(duì)在2021年4月12日發(fā)表于 Pharmacological Research ,JCR分區(qū):Q1,IF=5.893,原文鏈接:Lv Q, Xing Y, Liu Y, Chen Q, Xu J, Hu L, Zhang Y. Didymin switches M1-like toward M2-like macrophage to ameliorate ulcerative colitis via fatty acid oxidation. Pharmacol Res. 2021 Apr 27;169:105613. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105613. Epub ahead of print. PMID: 33915297.
研究背景
潰瘍性結(jié)腸炎(UC)作為一種慢性多發(fā)性消化道炎癥性疾病,發(fā)作時(shí)腸道微生物通過(guò)受損的上皮屏障進(jìn)入腸粘膜,激活以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)?;謴?fù)巨噬細(xì)胞極化平衡是緩解UC活動(dòng)期過(guò)度炎癥反應(yīng)的有效策略。
香蜂草苷(didymin)作為枳實(shí)中提取的天然產(chǎn)物,可通過(guò)抑制NF-kB信號(hào)通路的活化從而緩解LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),減少前炎因子TNF-α和IL-6等的表達(dá),被證實(shí)具有抗炎、抗腫瘤和抗氧化等多種生物活性。
科學(xué)問(wèn)題
1)Didymin與巨噬細(xì)胞極化之間是否有聯(lián)系?
2)Didymin是否通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化來(lái)行使抗炎功能?
3)其發(fā)揮功能的分子機(jī)制是怎樣的?
實(shí)驗(yàn)思路
1. 小分子化合物藥效評(píng)價(jià):證明 Didymin 能明顯減輕急性、慢性潰瘍性結(jié)腸炎小鼠癥狀。
(1)DSS構(gòu)建UC小鼠模型,模型關(guān)鍵指標(biāo)測(cè)定、評(píng)價(jià),確定成功造模。
( 2 )組別設(shè)置、給藥
( 3 )藥效學(xué)評(píng)價(jià)
( 4 )藥物安全性評(píng)價(jià)
2. 小分子化合物調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化失衡的機(jī)制研究:證明 Didymin 能 UC 小鼠巨噬細(xì)胞 M1/M2 平衡。
( 1 ) Didymin 對(duì) UC 小鼠 M1/M2 失衡的逆轉(zhuǎn)。
①流式細(xì)胞術(shù)
②免疫熒光法
③RT-qPCR
( 2 ) Didymin 參與 M1 → M2 極化的轉(zhuǎn)變,非 CD8+ 、 CD4+ T 細(xì)胞, CD19+ B 及 Th17 細(xì)胞。
① 流式細(xì)胞分析以排除CD8+、CD4+ T、CD19+ B細(xì)胞的影響;
②RT-qPCR分析Th17-associated transcription factor Rorc 和 Th17-associated factor Il17a 表達(dá)以排除Th17細(xì)胞產(chǎn)生的影響;
③體外巨噬細(xì)胞極化模型(macrophage polarization model in vitro)建立,在原代細(xì)胞上探索Didymin對(duì)巨噬細(xì)胞分化影響。
(3)Didymin 靶向 Hadhb 介導(dǎo)的 FAO 途徑調(diào)控 M1 → M2 分化,而非 PI3K/AKT, MAPK 、 NF-κB 信號(hào)通路和糖酵解( glycolysis )途徑。
① 給予信號(hào)通路抑制劑處理
②細(xì)胞代謝水平探究:前期文獻(xiàn)調(diào)研,獲得Warburg aerobic glycolysis參與M1極化→glycolysis 指標(biāo)測(cè)定。
③繼續(xù)文獻(xiàn)調(diào)研,獲得FAO 和 OXPHOS增加,促使M2表型產(chǎn)生→FAO測(cè)定→篩選到介導(dǎo)FAO的潛在靶標(biāo)—Hadhb→AAV-Hadhb shRNA干預(yù), 細(xì)胞模型 基因干擾、 動(dòng)物模型 基因干擾。
3. 綜上, didymin 通過(guò)選擇性促進(jìn) Hadhb 表達(dá),激活脂肪酸氧化過(guò)程,促進(jìn)巨噬細(xì)胞由 M1 型轉(zhuǎn)化為 M2 型,恢復(fù)腸道內(nèi)巨噬細(xì)胞 M1/M2 平衡,調(diào)節(jié)腸道免疫,為 UC 的臨床治療提供新思路。
臨床發(fā)現(xiàn)某些因素可能大大增加發(fā)病的危險(xiǎn)性。它們包括:
1.發(fā)病年齡,大多數(shù)病人在50歲以后發(fā)病。
2.家族史:如果某人的一級(jí)親屬,比如說(shuō)父母,得過(guò)結(jié)直腸癌的,他在一生中患此病危險(xiǎn)性比普通人群要高8倍。大約四分之一的新發(fā)病人有結(jié)直腸癌的家族史。
3.結(jié)腸疾病史:某些結(jié)腸疾病如克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎可能增加結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)會(huì)。他們結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性是常人的30倍。
4.息肉:大部分結(jié)直腸癌是從小的癌前病變發(fā)展而來(lái),它們被稱(chēng)為息肉。其中絨毛樣腺瘤樣息肉更容易發(fā)展成癌,惡變得機(jī)會(huì)約為25%;管狀腺瘤樣息肉惡變率為1-5%。
5.基因特征:一些家族性腫瘤綜合癥,如遺傳性非息肉病結(jié)腸癌,可明顯增加結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)會(huì)。而且發(fā)病時(shí)間更為年輕。
(一)發(fā)病原因
一些結(jié)腸癌流行病學(xué)研究表明:社會(huì)發(fā)展?fàn)顩r、生活方式及膳食結(jié)構(gòu)與結(jié)腸癌密切相關(guān),并有現(xiàn)象提示影響不同部位、不同年齡組結(jié)腸癌發(fā)病的環(huán)境、遺傳因素可能存在差異。環(huán)境(尤其是飲食)、遺傳、體力活動(dòng)、職業(yè)等,是影響結(jié)腸癌發(fā)病的可能病因因素。
1.飲食因素流行病學(xué)研究表明,有70%~90%的腫瘤發(fā)病與環(huán)境因素和生活方式有關(guān),而其中40%~60%的環(huán)境因素在一定程度上與飲食、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)聯(lián),故在腫瘤發(fā)病中飲食因素被看作是極為重要的因素。
(1)高脂、高蛋白、低纖維素的作用機(jī)制:可歸納如下:①影響腸道脂質(zhì)代謝,高脂飲食使7a-脫羥基化酶活性增高,導(dǎo)致次級(jí)膽酸形成增多,而纖維素的作用正相反,并通過(guò)抑制重吸收、稀釋及吸附、螯合作用,降低腸道的脫氧膽汁酸濃度增加糞便中固相物質(zhì),促進(jìn)排出;一些飲食因素(如鈣離子)可降低腸道離子化脂肪酸和游離膽汁酸的水平,這兩種物質(zhì)均對(duì)腸道上皮有損傷作用;抑制腸道膽固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制膽烷氧化還原作用。②纖維素還具有改變腸道菌群,影響腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的作用,并影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的生長(zhǎng)速度,調(diào)解腸道酸堿度,以及通過(guò)黏蛋白加強(qiáng)黏膜屏障作用,減少腸內(nèi)有毒物質(zhì)對(duì)腸上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加腸道細(xì)胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鳥(niǎo)氨酸脫羥酶、硝基還原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、環(huán)氧酶),促進(jìn)致癌物、輔癌物的產(chǎn)生。④生物大分子活性的影響。當(dāng)胞漿酸化時(shí),DNA合成受抑,細(xì)胞周期延長(zhǎng)。
(2)維生素:病例對(duì)照研究表明胡蘿卜素、維生素B2、維生素C、維生素E均與降低結(jié)腸癌發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度有關(guān),并呈劑量反應(yīng)關(guān)系。維生素D和鈣具有保護(hù)作用。
(3)蔥蒜類(lèi):蔥蒜類(lèi)食品對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用已受到廣泛的重視,并在實(shí)驗(yàn)中多次證實(shí)了該類(lèi)食物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。大蒜油能明顯減少用二甲基膽蒽引起的結(jié)腸黏膜細(xì)胞損傷,并能使小鼠結(jié)腸癌誘發(fā)率降低75%。病例對(duì)照研究結(jié)果,高攝入蒜類(lèi)食品者結(jié)腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)是低攝入組的74%。
(4)食鹽和腌制食品:食鹽量與胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌之間的關(guān)系,研究高鹽攝入量組,3種癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度均增高,病例對(duì)照研究結(jié)果提示每周攝取3次以上腌制食品發(fā)生結(jié)腸癌的超額危險(xiǎn)度是不足1次者的2.2倍(P<0.01),左半結(jié)腸癌為2.1倍,右半結(jié)腸癌為1.8倍。該危險(xiǎn)因素的解釋可能與食品腌制過(guò)程所產(chǎn)生的致癌物有關(guān),而高鹽攝入可能是一種伴隨狀態(tài)。
(5)茶:茶多酚是1種強(qiáng)抗氧化劑,能抑制致癌劑的誘癌作用。病例對(duì)照研究結(jié)果,每周飲茶(綠茶或紅茶)3次以上者的直腸癌發(fā)病危險(xiǎn)為不足1次者的75%,而與結(jié)腸癌組相關(guān)不密切。近10余年來(lái),研究提示飲茶與結(jié)腸癌發(fā)病危險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)性,但也有與此相反結(jié)果報(bào)道。由于飲茶對(duì)防止結(jié)腸癌的保護(hù)性作用的人群研究結(jié)果較少,目前還難以評(píng)價(jià)飲茶在人結(jié)腸癌發(fā)病過(guò)程中所起的作用??Х扰c結(jié)腸癌之間的關(guān)系尚難以確定。
(6)微量元素和礦物質(zhì):①硒:多種癌癥的病死率(包括結(jié)腸癌)與當(dāng)?shù)厣攀澄鴶z入量及土壤硒含量呈負(fù)相關(guān)。推測(cè)硒和鉀與結(jié)腸癌低發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)。但有認(rèn)為這些因素可能僅僅是一些伴隨因素,而并不直接影響人群結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②鈣:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,鈣能改善脫氧膽酸對(duì)腸道上皮的毒性作用。有學(xué)者認(rèn)為腸道中膽汁酸與游離脂肪酸的濃度增加可以促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生,而鈣可以與之結(jié)合形成不溶性的皂化物,使得它們對(duì)腸道上皮刺激與毒性作用減輕。一些流行病學(xué)研究也提示,鈣攝入可防止結(jié)腸癌的發(fā)生起保護(hù)作用。
2.職業(yè)因素與體力活動(dòng)結(jié)腸癌患者中絕緣石棉生產(chǎn)工人較常見(jiàn),并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)吞食石棉纖維能夠穿透腸黏膜。此外,金屬工業(yè)、棉紗或紡織工業(yè)和皮革制造業(yè)等。已經(jīng)證實(shí),在塑料、合成纖維和橡膠的生產(chǎn)過(guò)程,經(jīng)常應(yīng)用的一種化合物質(zhì)——丙烯腈有誘發(fā)胃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和乳房腫瘤的作用,且接觸該物質(zhì)的紡織工人,其肺癌和結(jié)腸癌的發(fā)病率較高。盡管如此,一般并不認(rèn)為結(jié)腸癌是一種職業(yè)病。
在職業(yè)體力活動(dòng)的分析中發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期或經(jīng)常坐位者患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性是一些體力活動(dòng)較大職業(yè)的1.4倍,并與盲腸癌的聯(lián)系較為密切。病例對(duì)照研究結(jié)果,中等強(qiáng)度體力活動(dòng)對(duì)防止結(jié)腸癌(尤其是結(jié)腸癌)起保護(hù)性作用。
3.遺傳因素?fù)?jù)估計(jì)在至少20%~30%的結(jié)腸癌患者中,遺傳因素可能起著重要的作用,其中1%為家族性多發(fā)性息肉病及5%為遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸癌綜合征患者。遺傳性家族性息肉病中80%~100%的患者在59歲以后可能發(fā)展為惡性腫瘤。此外,家族性結(jié)腸多發(fā)性息肉病患者發(fā)生左側(cè)結(jié)腸癌占多數(shù),而遺傳性非息肉綜合征患者多患右側(cè)結(jié)腸癌。
通過(guò)全人群的病例對(duì)照譜系調(diào)查(1328例結(jié)腸癌先證者家系和1451例人群對(duì)照家系),結(jié)果表明:各不同先證者組別一級(jí)親屬結(jié)腸癌曾患率顯著高于二級(jí)親屬。結(jié)腸癌先證者診斷時(shí)年齡與其一級(jí)親屬結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),先證者年齡越輕,家族一級(jí)親屬發(fā)生結(jié)腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度越大,≤40歲結(jié)腸癌先證者一級(jí)親屬的相對(duì)危險(xiǎn)度是>55歲組的6倍。對(duì)于有結(jié)腸癌家族史的家族成員(一級(jí)親屬),尤其是對(duì)結(jié)腸癌發(fā)病年齡在40歲以下者的家族成員,應(yīng)給予高度重視。
4.疾病因素
(1)腸道炎癥與息肉:腸道慢性炎癥和息肉、腺瘤及患廣泛潰瘍性結(jié)腸炎超過(guò)10年者:發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較一般人群高數(shù)倍。有嚴(yán)重不典型增生的潰瘍性結(jié)腸炎患者演變?yōu)榻Y(jié)腸癌的機(jī)會(huì)約為50%,顯然,潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較一般人群要高。我國(guó)的資料提示發(fā)病5年以上者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)性較一般人群高2.6倍,而與直腸癌的關(guān)系不密切。對(duì)于病變局限且間歇性發(fā)作者,患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較小。
Crohn病亦是一種慢性炎癥性疾病,多侵犯小腸,有時(shí)也累及結(jié)腸。越來(lái)越多的證據(jù)表明Crohn病與結(jié)腸和小腸腺癌的發(fā)生有關(guān),但其程度不及潰瘍性結(jié)腸炎。
(2)血吸蟲(chóng)?。焊鶕?jù)1974~1976年浙江省腫瘤死亡回顧調(diào)查和1975~1978年中國(guó)惡性腫瘤調(diào)查資料以及中華血吸蟲(chóng)病地圖集,探討了血吸蟲(chóng)病流行區(qū)與結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率之間的相關(guān)性。我國(guó)南方12個(gè)省市自治區(qū)和浙江省嘉興地區(qū)10個(gè)縣的血吸蟲(chóng)病發(fā)病率與結(jié)腸癌病死率之間具有非常顯著的相關(guān)性。提示在我國(guó)血吸蟲(chóng)病嚴(yán)重流行地區(qū),血吸蟲(chóng)病可能與結(jié)腸癌高發(fā)有關(guān)。但從流行病學(xué)研究所得的關(guān)于結(jié)腸癌與血吸蟲(chóng)病相關(guān)的證據(jù)很少。如目前在血吸蟲(chóng)病日漸控制的浙江嘉善縣,該地區(qū)結(jié)腸癌病死率與血吸蟲(chóng)病發(fā)病率均曾為我國(guó)最高的地區(qū),血吸蟲(chóng)病感染率明顯下降。然而,根據(jù)近年來(lái)調(diào)查結(jié)果表明,結(jié)腸息肉癌變的流行病學(xué)及病理學(xué)研究報(bào)告也認(rèn)為,息肉癌變與息肉中血吸蟲(chóng)蟲(chóng)卵的存在與否無(wú)關(guān)。此外,在上述兩地區(qū)進(jìn)行的人群結(jié)腸癌普查結(jié)果也不支持血吸蟲(chóng)病是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素。病例對(duì)照研究結(jié)果,未發(fā)現(xiàn)血吸蟲(chóng)病史與結(jié)腸癌發(fā)病存在相關(guān)性。
(3)膽囊切除術(shù):近年來(lái)我國(guó)大約有20篇以上的文獻(xiàn)論及膽囊切除術(shù)與結(jié)腸癌發(fā)病的關(guān)系。其中一些研究表明膽囊切除術(shù)后可以增加患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性,尤其是近端結(jié)腸癌。男性在做膽囊切除術(shù)后患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性增加;與之相反的是女性在做該手術(shù)以后患直腸癌的危險(xiǎn)性反而下降了。也有觀點(diǎn)認(rèn)為膽囊切除后對(duì)女性結(jié)腸癌的影響比男性大。
目前普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果,結(jié)腸癌也不例外。結(jié)腸癌作為一種與西方社會(huì)生活方式密切相關(guān)的疾病,在其病因上也與之緊密相關(guān),并認(rèn)為飲食因素的作用最為重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高熱量及缺乏纖維素?cái)z入”的病因模式占主導(dǎo)地位,多數(shù)研究結(jié)果與此模式相吻合。其他一些致癌因素相對(duì)作用較弱,如疾病因素、遺傳因素、職業(yè)因素等??梢赃@樣認(rèn)為:結(jié)腸癌的致癌過(guò)程是以飲食因素的作用為主的,結(jié)合其他一些因素的多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果。隨著病因?qū)W研究的深入與多學(xué)科的滲透,目前已在病因假設(shè)對(duì)結(jié)腸癌的致癌機(jī)制又有了新的認(rèn)識(shí)。就流行病學(xué)領(lǐng)域而言,更為廣泛地應(yīng)用現(xiàn)代科技,對(duì)一些以往的結(jié)果不太一致的因素進(jìn)行更深刻的認(rèn)識(shí),對(duì)流行病學(xué)的結(jié)果所提示的可能病因?qū)?huì)進(jìn)一步闡明。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制基于現(xiàn)代生物學(xué)與流行病學(xué)的研究,日漸明確結(jié)腸癌是由環(huán)境、飲食及生活習(xí)慣與遺傳因素協(xié)同作用的結(jié)果,由致癌物的作用結(jié)合細(xì)胞遺傳背景,導(dǎo)致細(xì)胞遺傳突變而逐漸發(fā)展為癌,由于結(jié)腸癌發(fā)病過(guò)程較長(zhǎng),有的具有明顯的腺瘤癌前病變階段,故結(jié)腸癌已成為研究腫瘤病因與惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理的理想模型。在病因方面,除遺傳因素外,其他因素根據(jù)導(dǎo)致細(xì)胞遺傳的變化與否,歸納為2大類(lèi),即:遺傳毒性致癌物及非遺傳毒性致癌物。
結(jié)腸癌是多因素、多階段,各種分子事件發(fā)生發(fā)展而形成的。各種因素可歸納為內(nèi)源性及外源性因素2類(lèi),腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外因交互作用的結(jié)果。外因不外乎理化與生物源性因素,內(nèi)因?yàn)檫z傳或獲得性的基因不穩(wěn)定,微衛(wèi)星不穩(wěn)定以及染色體不穩(wěn)定。在結(jié)腸癌逐步發(fā)生發(fā)展演進(jìn)過(guò)程中,分子事件可為初級(jí)遺傳事件(primarygeneticevents)及次級(jí)分子事件(secondarymolecularevents)。前者為基因結(jié)構(gòu)的突變,后者為發(fā)展演進(jìn)過(guò)程中基因表達(dá)改變,均未涉及基因結(jié)構(gòu)上的變化,如蛋白質(zhì)、酶水平變化及其翻譯修飾中磷酸化、乙?;蛱腔饔谩盒阅[瘤為一類(lèi)細(xì)胞遺傳性疾病的概念日益明確,在結(jié)腸癌發(fā)病學(xué)上與發(fā)病機(jī)制上,不同的遺傳學(xué)背景具有不同的易感性,從而也確定了結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)理上的特征,現(xiàn)從以下3方面分別敘述結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程。
(1)結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程:惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程是初級(jí)遺傳事件的全過(guò)程,由一組遺傳毒性化合物(genotoxiccarcinogen),即致癌物啟動(dòng)(啟動(dòng)子,initiator),對(duì)細(xì)胞多次打擊,致使DNA發(fā)生相應(yīng)的基因突變,基因表型(genotype)改變,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生遺傳性轉(zhuǎn)化——癌變。在結(jié)腸癌發(fā)生中,形態(tài)學(xué)上,其表型(phenotype)包括上皮過(guò)度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移等各階段。
部分結(jié)腸癌源于腺瘤,腺瘤從發(fā)生到形成且伴有非典型增生可能經(jīng)歷較長(zhǎng)的時(shí)期,有利于觀察及研究,因此參與分子事件的癌基因和抑癌基因被發(fā)現(xiàn)的亦較多。APC基因(adenomatouspolyposiscoli)及c-myc基因是腺瘤階段最早涉及的初級(jí)遺傳事件。
癌變除發(fā)生于腺瘤外,也可發(fā)生于平坦黏膜,上皮過(guò)度增生的分子事件包括與腺瘤階段有關(guān)的基因,總計(jì)至少涉及9~10個(gè)基因的分子事件,可歸納為顯性作用的原癌基因及隱性作用的抑癌基因2大類(lèi)。
①顯性作用的原癌基因:一般為正常細(xì)胞生長(zhǎng)的正調(diào)節(jié)因子,單個(gè)等位基因突變足以使細(xì)胞表型改變,即基因結(jié)構(gòu)改變。即使僅在單個(gè)染色體的基因突變,也可致其表型改變。
A.c-myc基因:是腺瘤前階段突變基因,定位于8q24區(qū)段,70%左右的結(jié)腸癌,尤其在左側(cè)結(jié)腸癌中c-myc過(guò)度表達(dá)可高達(dá)數(shù)倍至數(shù)十倍。在生長(zhǎng)快的正常細(xì)胞中其表達(dá)水平也較高,可見(jiàn)其對(duì)調(diào)控細(xì)胞增殖起著重要作用。APC基因與c-myc的過(guò)度表達(dá)具有內(nèi)在聯(lián)系,無(wú)c-myc突變者無(wú)一例有APC基因丟失,c-myc基因還具有調(diào)節(jié)ras基因的功能。
B.Ras基因:大于1cm腺瘤的結(jié)直腸腺瘤有50%的機(jī)會(huì)可檢得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1個(gè)發(fā)生點(diǎn)突變,在<1cm者點(diǎn)突變約10%,突變率與腺瘤非典型增生程度直接相關(guān),可作為腺瘤伴惡性潛在性的信號(hào),故目前有人以突變檢出率估計(jì)惡性程度及推測(cè)預(yù)后。絕大部分ras基因突變發(fā)生在Ki-ras基因的第12和第13密碼子中,占所有突變密碼子的88%,其他常見(jiàn)部位為第61密碼子。在中國(guó)人的結(jié)腸癌研究中兩株細(xì)胞系HR8348及Hce8693皆為Ki-ras第12密碼子,在其第2個(gè)G→C堿基轉(zhuǎn)換。在35例中國(guó)人結(jié)腸癌細(xì)胞中37%有Ki-rar基因片段,我國(guó)也成功地在33.3%(6/18)結(jié)腸癌患者糞便中以非放射性核素方法檢得突變Ki-ras基因片段,為分子診斷提供可能。
②隱性作用的抑癌基因:為負(fù)調(diào)節(jié)因子,單個(gè)等位基因缺失或突變時(shí),另一染色體上的相應(yīng)基因仍能維持其原有功能的正常表型,只有在2個(gè)等位基因均缺失或突變時(shí),才導(dǎo)致該基因的功能紊亂、表型改變以致細(xì)胞增生失控進(jìn)而癌變。
A.APC基因:APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中發(fā)現(xiàn)并得到克隆,位于5q21。FAP為常染色體顯性綜合征,F(xiàn)AP尚可伴有結(jié)腸外病變,如伴骨病或纖維病的Gardner綜合征,伴腦瘤的Turcot綜合征,均有染色體5q21的遺傳缺失,等位基因丟失(雜合性丟失)。在無(wú)家族史的結(jié)腸癌中35%~60%患者亦存在該基因的丟失。
B.MCC(mutatedincolorectalcancer)基因的突變:MCC基因也位于5q2l,與APC基因位點(diǎn)接近,兩者在結(jié)構(gòu)上還有相似序列的片斷。但FAP家族很少有MCC基因突變,大約15%散發(fā)性結(jié)腸癌中因體細(xì)胞突變而失活,突變發(fā)生在G-C堿基對(duì)上(G-C→A-T)。
C.DCC(deletedincolorectalcancer)基因缺失或突變:約50%的后期腺瘤及70%以上結(jié)腸癌中可檢出在染色體18q21區(qū)帶有雜合性丟失。?aclass=blue>癰們??寺〕?個(gè)新基因,即DCC基因,為一大基因,超過(guò)70kD,至今其功能尚未完全確定,DCC基因在結(jié)腸癌中的失活很可能引起對(duì)來(lái)自其他細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)或可溶性分子等細(xì)胞外信息分子的識(shí)別發(fā)生變化,從而獲得某些惡性表型。
D.p53基因:人p53基因位于17號(hào)染色體短臂上(17p13.1),長(zhǎng)16~20kD,由11個(gè)外顯子組成,編碼著393個(gè)氨基酸組成的核磷酸蛋白,因其分子量為53kD而得名。它是目前研究得最多的1個(gè)抑癌基因,普遍與各類(lèi)腫瘤相關(guān)。75%結(jié)腸癌可發(fā)生染色體17短臂等位基因丟失(17p),而在腺瘤中很少見(jiàn)。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因,保持細(xì)胞周期正常運(yùn)轉(zhuǎn),調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展。近年來(lái)對(duì)細(xì)胞凋亡的研究較多,凋亡又稱(chēng)進(jìn)行性程序性死亡,是細(xì)胞自我破壞的機(jī)制,可對(duì)抗腫瘤形成時(shí)異常細(xì)胞的堆積,故凋亡功能被抑制將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。WT-p53與誘導(dǎo)凋亡相關(guān),WT-p53在大多數(shù)腫瘤中發(fā)生突變,重排、易位,其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大腸黏膜上皮細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化而發(fā)生癌變。
在初級(jí)遺傳事件中,參與結(jié)腸癌發(fā)生的基因包括顯性的癌基因及隱性的負(fù)調(diào)節(jié)抑癌基因,如按其作用功能可歸納為2大類(lèi),即與復(fù)制信號(hào)途徑有關(guān)的基因以及保證DNA正確復(fù)制的基因,前一類(lèi)如Ki-ras,APC及DCC,后一類(lèi)基因?yàn)閔MSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前對(duì)各基因作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)見(jiàn)(表1)。
(2)結(jié)腸癌的惡性演進(jìn)過(guò)程:惡性演進(jìn)即腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等擴(kuò)散過(guò)程,也就是次級(jí)分子事件,是基因表達(dá)產(chǎn)物的作用結(jié)果。在這些物質(zhì)或因子作用下,原位癌進(jìn)一步生長(zhǎng)失控,擺脫正常細(xì)胞或周?chē)?xì)胞而浸潤(rùn)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致惡性演進(jìn)。結(jié)腸癌的演進(jìn)過(guò)程與其他腫瘤類(lèi)似,可有如下的主要變化:
①結(jié)腸癌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng),擺脫正常生長(zhǎng)規(guī)律。此過(guò)程中包括生長(zhǎng)因子、原癌基因及轉(zhuǎn)移抑制基因等功能改變,已證實(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞可產(chǎn)生血管生長(zhǎng)素(angiogenin)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α及β(TGF-α、TGF-β),相互協(xié)同,豐富血供,為腫瘤快速生長(zhǎng)提供了條件。
②癌細(xì)胞與基底膜、基質(zhì)分子附著的相關(guān)受體改變,癌細(xì)胞的浸潤(rùn)首先是細(xì)胞接觸并附著基底膜,穿透而到達(dá)周?chē)|(zhì),進(jìn)而向血管外壁移動(dòng)并進(jìn)入血管,此間有賴(lài)于各成分間的受體與配體的相互作用(receptor-ligendinteraction)。結(jié)腸癌細(xì)胞上的結(jié)合蛋白與正常上皮細(xì)胞和基質(zhì)相互作用中,有關(guān)結(jié)合蛋白是相同的,僅有表達(dá)水平的差異,在結(jié)腸癌細(xì)胞與基底膜及基質(zhì)的分子附著處,存在特定的蛋白受體:A.非整合性層黏蛋白結(jié)合蛋白(nonintegrinlamininbindingprotein);分子量67kD蛋白,存在底面細(xì)胞膜內(nèi),與層黏蛋白有高親和性。另一蛋白的分子量為32kD,也有高親和性,這兩個(gè)結(jié)合蛋白在結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌中均有表達(dá)增高,且與病程進(jìn)展Dukes分期相關(guān)。B.整合性蛋白(integrin):是由α及β兩肽鏈結(jié)合構(gòu)成的細(xì)胞表面受體家族,可分別與層黏蛋白、膠原蛋白及纖維蛋白(fibronectin)發(fā)生特異性結(jié)合,是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞,細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的1組受體,與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、形成連接及細(xì)胞極性有關(guān)。C.凝集素(lectin):能與糖或寡糖特異性結(jié)合的蛋白分子量為31kD,在癌細(xì)胞中明顯升高,良性腫瘤中無(wú)表達(dá),與血清CEA水平明顯相關(guān),與瘤期進(jìn)展亦相一致。此外淋巴細(xì)胞中的有關(guān)受體CD44在上皮細(xì)胞中亦有表達(dá),分為上皮細(xì)胞型及淋巴細(xì)胞型CD44,是對(duì)玻璃酸酶識(shí)別的主要受體,亦可與底膜及基質(zhì)蛋白結(jié)合,在結(jié)腸癌中CD44明顯高于鄰近的正常黏膜。
③脫離基底膜與基質(zhì),癌細(xì)胞浸入血流或淋巴流,構(gòu)成浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移:蛋白酶類(lèi)的改變是其分子事件的基礎(chǔ),結(jié)腸癌細(xì)胞可自泌蛋白酶:A.IV型膠原酶:結(jié)腸癌至少可產(chǎn)生3種分子量分別為:64kD、72kD和92kD的膠原酶,均可高于正常黏膜,可降解Ⅳ型膠原、纖維蛋白及層黏蛋白,但不能降解間質(zhì)中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原。B尿激酶:為纖溶酶激活因子,結(jié)腸癌可分泌尿激酶,其產(chǎn)生與腫瘤分化呈負(fù)相關(guān),大腸腺瘤與癌中均比正常高。
④腫瘤細(xì)胞脫落后直接接種于腔隙表面,其分子變化為:結(jié)腸癌細(xì)胞分泌一類(lèi)配體,與轉(zhuǎn)移涉及的上皮間隙的內(nèi)襯細(xì)胞的受體結(jié)合,從而形成種植,配體包括癌細(xì)胞抗原、黏液或血型抗原。
(3)結(jié)腸癌的遺傳易感性:惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中受到外界的因素及遺傳背景的影響,客觀地形成了某些高發(fā)人群或易感人群。
①結(jié)腸癌抑癌基因的缺失或突變:抑癌基因突變,相應(yīng)的細(xì)胞生長(zhǎng)脫離調(diào)節(jié),以致發(fā)生癌性生長(zhǎng),在結(jié)腸癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失,極易受致癌物的打擊,形成一組易感人群,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner綜合征(GS)家系成員,均為潛在的結(jié)腸癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中發(fā)現(xiàn)5q13~15及5q15~22部分缺失,1981年Solomon發(fā)現(xiàn)散發(fā)性結(jié)腸癌病人淋巴細(xì)胞中等位基因有缺失,即APC及MCC,APC基因突變發(fā)生于60%~87%的FAP及GS患者。MCC突變僅在散發(fā)型結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn),突變約15%。APC基因突變是目前在體細(xì)胞中可檢得的最早的分子事件,干月波等(1994)在中國(guó)人的周?chē)馨图?xì)胞中檢得2例(22歲及24歲)FAP家系成員APC基因突變,經(jīng)纖維腸鏡證實(shí)2例均為FAP患者,故可在有遺傳背景的家系人群中應(yīng)用篩檢,以便及早發(fā)現(xiàn),不失為爭(zhēng)取早治的有效措施。
②DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)缺陷:根據(jù)遺傳流行病學(xué)研究,結(jié)腸癌存在家族集聚現(xiàn)象,除FAP及GS外,遺傳性非息肉病結(jié)腸癌(hereditarynonpolyposiscoloncancer,HNPCC)占結(jié)腸癌中的3%~30%。近年來(lái)已先后發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與HNPCC有關(guān),從該類(lèi)家系可分離出hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2,hMSH3和GTBP/hMSH6基因,與大腸桿菌及酵母中的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的基因比較列舉(表2)。該系統(tǒng)中任一基因發(fā)生突變,皆會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷或喪失,使細(xì)胞內(nèi)各種自發(fā)性或非自發(fā)性突變積累增多,繼而導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤和遺傳不穩(wěn)定性。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),在大多數(shù)HNPCC患者中存在著遺傳不穩(wěn)定性(geneticinstability),表現(xiàn)為復(fù)制錯(cuò)誤(replicationerror,RER),即基因組DNA中單個(gè)或2~6個(gè)核苷酸組成的重復(fù)序列的長(zhǎng)度發(fā)生了改變,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,HNPCC患者的結(jié)腸癌中RER陽(yáng)性率高達(dá)86%~100%,其結(jié)腸外惡性腫瘤中RER陽(yáng)性率為100%,而一般散發(fā)性結(jié)腸癌的陽(yáng)性率僅12%~16%,兩者具有顯著性差異。結(jié)合大腸桿菌和酵母中錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的研究,人們想到:錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatchrepairgene,MMR)突變引起的細(xì)胞DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷或喪失是導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤的主要原因,從而也可能是導(dǎo)致HNPCC的主要原因。
③遺傳不穩(wěn)定性與結(jié)腸癌的易感性:HNPCC是一種常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。一般來(lái)說(shuō),HNPCC包括以下2種類(lèi)型:一種是遺傳性部位特異性結(jié)腸癌(HSSCC),又稱(chēng)LynchⅠ綜合征。在臨床上兩代人中至少有3人發(fā)生結(jié)腸癌,其中至少有1人發(fā)生于50歲以前,這類(lèi)患者發(fā)病年齡較一般的結(jié)腸癌早,70%的腫瘤位于近端結(jié)腸;另一種是癌癥家族綜合征(CFS),又稱(chēng)LynchⅡ綜合征,除具有HSCC的特征外,還表現(xiàn)為結(jié)直腸外的惡性腫瘤的高發(fā)生率,最多見(jiàn)的是子宮內(nèi)膜癌,其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統(tǒng)的腺癌和泌尿系統(tǒng)的移行細(xì)胞癌。
應(yīng)用各種微衛(wèi)星標(biāo)記物,在HNPCC家系連鎖分析中發(fā)現(xiàn)HNPCC中廣泛(3/11)存在錯(cuò)誤重復(fù)DNA序列如單個(gè)至4個(gè)核苷酸重復(fù)序列(CA)n或(CAG)n,在散發(fā)的結(jié)腸癌中也有所發(fā)現(xiàn),但數(shù)量較少(6/46),提示結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)頻發(fā)誤差,提示其遺傳不穩(wěn)定的特性,亦是一組易感人群。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結(jié)果,它的出現(xiàn)與存在,均顯示其易感特征。
HNPCC的發(fā)生與錯(cuò)配修復(fù)基因突變有關(guān)的觀點(diǎn)已被越來(lái)越多的研究所證實(shí),大部分學(xué)者認(rèn)為錯(cuò)配修復(fù)基因的突變是癌變過(guò)程中的早期事件。根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌模式,腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因參與、多階段的過(guò)程,包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。錯(cuò)配修復(fù)基因的突變與這些基因的變化是什么關(guān)系,它又是通過(guò)什么方式最終導(dǎo)致癌腫形成,其機(jī)制尚不明了。有報(bào)道認(rèn)為:在結(jié)腸癌患者中,錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷導(dǎo)致的遺傳不穩(wěn)定性,使大腸上皮細(xì)胞對(duì)TGF介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制機(jī)制失去反應(yīng),從而促使了腫瘤的形成。但這只是其中的一種可能的機(jī)制,尚有待于進(jìn)一步的研究。這些問(wèn)題的解決可幫助我們更清楚地認(rèn)識(shí)HNPCC的發(fā)生和發(fā)展,從而通過(guò)對(duì)某些基因的檢測(cè)來(lái)幫助亞臨床診斷和早期診斷,盡早給予干預(yù)和治療,以降低HNPCC的發(fā)病率、提高生存率。
(4)結(jié)腸癌表(外)基因型變化:基因表達(dá)功能改變而無(wú)編碼基因結(jié)構(gòu)改變?yōu)橥?表)遺傳改變。
①調(diào)控區(qū)異常甲基化與基因沉默:在基因的基因組調(diào)控區(qū)5’端存在有CpG島,即CpG小聚集區(qū)。散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中異常hMLHl基因調(diào)控區(qū)促進(jìn)子甲基化的發(fā)現(xiàn)提示外遺傳改變?cè)谀[瘤發(fā)病學(xué)中的作用。結(jié)腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現(xiàn)象,已有報(bào)道在多個(gè)基因座位因其促進(jìn)子中發(fā)生了異常甲基化而導(dǎo)致基因的沉默(silencing)。去甲基化試劑如5-脫氧氮雜胞嘧啶核苷??墒惯@些基因的表達(dá)恢復(fù),提示甲基化確是誘導(dǎo)基因沉默的原因。在散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的hMLH1甲基化異常,從這種腫瘤所建立的細(xì)胞系去甲基化后可使hMLH1的表達(dá)恢復(fù),提示這種甲基化紊亂可能是結(jié)腸腫瘤形成的原因而并非其后果。
②c-myc基因的過(guò)度表達(dá):70%左右的結(jié)腸癌,特別是在左側(cè)結(jié)腸發(fā)生的癌,c-myc的表達(dá)水平為正常結(jié)直腸黏膜的數(shù)倍至數(shù)十倍,但并不伴有c-myc基因的擴(kuò)增或重排。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數(shù)伴有c-myc的表達(dá)增高,而無(wú)c-myc表達(dá)增高的病例中無(wú)一例有APC基因的雜合性丟失。因此c-myc基因的過(guò)度表達(dá)與APC基因遺傳性事件的變化之間存在內(nèi)在聯(lián)系,是繼于后者的次級(jí)分子事件。
隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展,結(jié)腸癌的各種分子事件的認(rèn)識(shí)亦逐日深入,如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面有較多研究。這些均為揭示結(jié)腸癌的發(fā)病分子機(jī)制提供了新的起點(diǎn)與思路。
2.病理學(xué)
(1)結(jié)腸癌的發(fā)生部位:結(jié)腸癌可發(fā)生于自盲腸至直腸的任何部位,我國(guó)以左半結(jié)腸發(fā)病率為高,但也有報(bào)道高發(fā)區(qū)女性右半結(jié)腸癌的發(fā)病率較高。據(jù)我國(guó)結(jié)腸癌病理研究協(xié)作組(NCG)對(duì)3147例結(jié)腸癌發(fā)生部位的統(tǒng)計(jì)資料,脾曲及脾曲以下的左半結(jié)腸癌占全部結(jié)腸癌的82.0%,其中直腸癌的發(fā)病率最高,占66.9%,明顯高于歐美及日本等國(guó),后者直腸癌僅占結(jié)腸癌的35%~48%。其他腸段的結(jié)腸癌依次為乙狀結(jié)腸(10.8%)、盲腸(6.5%)、升結(jié)腸(5.4%)、橫結(jié)腸(3.5%)、降結(jié)腸(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的資料均提示右半結(jié)腸的發(fā)病似有增高的趨勢(shì),這一傾向可能與飲食生活習(xí)慣等變化有關(guān)。根據(jù)全國(guó)腫瘤防辦近期資料,上海市結(jié)腸癌發(fā)生率有明顯提高,結(jié)腸癌比直腸癌多。
(2)結(jié)腸癌的大體類(lèi)型:長(zhǎng)期以來(lái),有關(guān)結(jié)腸癌的結(jié)直體分型比較混亂。1982年,我國(guó)結(jié)腸癌病理研究協(xié)作組對(duì)手術(shù)切除的結(jié)腸癌手術(shù)標(biāo)本作了系統(tǒng)而詳細(xì)的觀察,提出將結(jié)腸癌分為4種類(lèi)型。經(jīng)過(guò)10多年來(lái)全國(guó)各地區(qū)大量臨床病理資料的分析和實(shí)踐,證明此分型簡(jiǎn)單、明確、易于掌握,并能在一定程度上反映腫瘤的生物學(xué)特性,而于1991年被全國(guó)抗癌協(xié)會(huì)采納,作為我國(guó)結(jié)腸癌大體類(lèi)型的規(guī)范分類(lèi),分為4大類(lèi)型。
①隆起型:凡腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出者,均屬本型。腫瘤可呈結(jié)節(jié)狀、息肉狀或菜花狀隆起,境界清楚,有蒂或廣基。切面,腫瘤與周?chē)M織分界常較清楚,浸潤(rùn)較為淺表、局限。若腫瘤表面壞死、脫落,可形成潰瘍。該潰瘍較淺使腫瘤外觀如盤(pán)狀,稱(chēng)盤(pán)狀型,是隆起型的亞型。盤(pán)狀型的特點(diǎn)是腫瘤向腸腔作盤(pán)狀隆起,呈盤(pán)形或橢圓形,邊界清楚,廣基,表面略呈凹陷之潰瘍狀,潰瘍底部一般高于周?chē)c黏膜。切面,腫瘤與周?chē)M織分界較清楚,腫瘤底部腸壁肌層雖見(jiàn)腫瘤浸潤(rùn),但多未完全破壞而仍可辨認(rèn)(圖3)。
②潰瘍型:是最常見(jiàn)的大體類(lèi)型。此型腫瘤中央形成較深之潰瘍,潰瘍底部深達(dá)或超過(guò)肌層。根據(jù)潰瘍之外形及生長(zhǎng)情況又可分為下述2類(lèi)亞型:
A.局限潰瘍型:潰瘍呈火山口狀外觀,中央壞死凹陷,形成不規(guī)則的潰瘍,潰瘍邊緣為圍堤狀明顯隆起于腸黏膜表面的腫瘤組織。切面,腫瘤邊界尚清楚,但向腸壁深層浸潤(rùn)
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