先報喜、再報憂，Aurinia股票遭腰斬

2016年08月18日訊 今天加拿大生物技術(shù)公司Aurinia宣布其狼瘡性腎炎藥物voclosporin在一個二期臨床試驗達(dá)到一級終點，股票在開市前一度上揚(yáng)，但很快開始跳水，最后以下滑55%收盤。雖然這個試驗達(dá)到療效一級終點，但量效曲線反常，低劑量組療效高于高劑量組。更重要的是療效較好的低劑量組死了10個病人，高劑量組也死了兩個病人，而安慰劑組只有一人死亡。這個叫做AURA-LV的試驗共有265位病人參與，用藥24周比較voclosporin和安慰劑在羅氏免疫抑制劑CellCept背景上對完全緩解率的影響。結(jié)果高劑量、低劑量、安慰劑組完全緩解率分別為27%、33%、19%。

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的一個主要表現(xiàn)，發(fā)生在60%的SLE病人身上。50年代這是一個非常嚴(yán)重的疾病，5年存活率基本為零。后來隨著糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物的使用，現(xiàn)在LN的存活率很高，不能算是致命疾病。但疾病本身和現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)療法藥物的副作用會給患者帶來嚴(yán)重影響，尤其是腎功能。已有藥物治療窗口很小，葛蘭素最近上市的Benlysta也表現(xiàn)一般。這是一個需要新藥的較嚴(yán)重疾病。

Voclosporin從名字就能看出是環(huán)孢菌素（cyclosporin）類似物，是一類免疫抑制劑。這類藥物機(jī)理比較有趣，和一個叫做環(huán)孢素的蛋白結(jié)合后這個復(fù)合物抑制一個叫做鈣調(diào)磷酸酶的蛋白。我們知道現(xiàn)在尚沒有磷酸酶抑制劑上市因為小分子很難直接抑制這類蛋白，但小分子藥物可以這樣間接抑制磷酸酶。這是現(xiàn)在一個比較有名的生物技術(shù)公司W(wǎng)arp Drive Bio核心技術(shù)平臺SMART？的主要思路，即通過形成細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物抑制小分子無法調(diào)控的藥物靶標(biāo)。

環(huán)孢菌素早在80年代初就開始用于LN的臨床試驗。早期的觀察性試驗有一些積極結(jié)果，但后來的幾個雙盲、對照試驗顯示環(huán)孢菌素沒有比安慰劑或其它對照更有效。而且這些免疫抑制藥物長期使用的安全性也是未知數(shù)。環(huán)孢菌素是Lipinski五規(guī)則一個最著名的例外，主要由于分子內(nèi)氫鍵降低了其極性和自由度。另一個有趣的事情是第一個使用環(huán)孢菌素的人是當(dāng)時山多士這個項目的負(fù)責(zé)人。

Voclosporin在其它適應(yīng)癥的很多臨床試驗中使用過，據(jù)說有2000多病人曾用過這個藥物，未發(fā)生死亡事件。但是LN病人可能更敏感，另外治療劑量也可能需要較高，增加副作用風(fēng)險。公司宣稱死亡病人多來自衛(wèi)生條件較差的亞洲地區(qū)，死亡與用藥無關(guān)。但是如果你接受這個地區(qū)病人的療效，你也得接受其副作用。療效較好的低劑量組死亡人數(shù)最多似乎顯示與用藥有關(guān)，另外倒U型量效曲線也令人擔(dān)憂。這個事件再次提醒我們檢查點抑制劑的成功固然令人振奮，但更多藥物的研發(fā)還在艱難地爬坡。

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