新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而昂貴的過程,從開展最初的臨床測(cè)試到新產(chǎn)品通過審批上市平均要花費(fèi)8年的時(shí)間。各國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)新藥上市有嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn),新藥上市前新藥開發(fā)人員必須提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)。新藥上市申請(qǐng)失敗,對(duì)防止無效或有害新藥進(jìn)入市場(chǎng)、維護(hù)患者生命安全具有重要意義。
但是,許多新藥上市失敗,并不是因?yàn)樗幬锊话踩驘o效,而是由于廠商提供給FDA的新藥信息不足以支持新藥上市。由于新藥上市申請(qǐng)失敗或延遲上市將會(huì)增加研發(fā)成本,因此對(duì)于企業(yè)而言,在遞交新藥上市申請(qǐng)時(shí)預(yù)先掌握新藥信息不足主要體現(xiàn)在哪些方面,對(duì)于提高新藥上市申請(qǐng)的成功率具有重要意義。
美國(guó)FDA的 Leonard V. Sacks等研究人員系統(tǒng)梳理了2000年10月1日至2012年9月30日之間向美國(guó)FDA藥物評(píng)審中心提交的所有新分子實(shí)體上市申請(qǐng)。對(duì)失敗的新藥上市申請(qǐng),研究人員詳細(xì)研讀了FDA的信函、文件等可以獲得的資料,對(duì)新藥上市申請(qǐng)失敗的原因進(jìn)行了深入的分析。
一、2000-2012年美國(guó)FDA新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)審批概況
2000年10月1日至2012年9月30日這12年中,共有332個(gè)新分子實(shí)體藥物向美國(guó)FDA藥物評(píng)審中心提交了新藥上市申請(qǐng)。剔除23個(gè)非治療藥物(如診斷試劑)和7個(gè)在FDA決策前藥廠自動(dòng)撤銷申請(qǐng)的新藥外,余下的302個(gè)新分子實(shí)體藥物中,151個(gè)(50%)新藥通過第一輪審批順利上市。
圖1 2000-2012年美國(guó)FDA新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)結(jié)果分析
截止到2013年6月30日,第一輪申請(qǐng)失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物中,87個(gè)新藥(57.6%)針對(duì)同一個(gè)適應(yīng)癥再次提交了新藥上市申請(qǐng)。55個(gè)新藥(63.2%)在第二輪申請(qǐng)中獲得批準(zhǔn),13個(gè)新藥(14.9%)在第三輪申請(qǐng)中獲得批準(zhǔn), 3個(gè)新藥(3.4%)通過后來的多次申請(qǐng)終于獲得批準(zhǔn)。 在第一輪申請(qǐng)失敗后,71個(gè)(47.0%)通過再次提交材料最終獲得上市的新藥平均多耗費(fèi)435天(47 - 2374天)。
二、導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗的主要原因
表1中詳細(xì)分析了第一輪申請(qǐng)失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物在安全性、有效性、說明書、化學(xué)生產(chǎn)控制中存在的問題。89個(gè)新藥存在有效性問題,其中48個(gè)新藥僅存在有效性問題,41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問題;80個(gè)新藥存在安全性問題,其中39個(gè)新藥僅存在安全性問題,41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問題;19個(gè)新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問題;6個(gè)新藥存在說明書問題。從未批準(zhǔn)新藥和延遲批準(zhǔn)新藥的安全性問題發(fā)生率接近,80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中43個(gè)藥物(53.8%)存在安全性問題,71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中37 個(gè)藥物(52.1%)存在安全性問題。 然而,從未批準(zhǔn)新藥有效性缺陷的發(fā)生率要顯著高于延遲批準(zhǔn)新藥。80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中有61個(gè)藥物(76.3%)存在有效性問題,71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中28 個(gè)藥物(39.4%)存在有效性問題。48個(gè)只存在有效性問題的新藥中31.3%的新藥通過后期審批上市,而39個(gè)只存在安全性問題的新藥中61.5%的新藥通過后期審批上市。
表1 新藥上市申請(qǐng)第一輪失敗的原因統(tǒng)計(jì)
劑量問題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
第一輪申請(qǐng)失敗的新藥中,24個(gè)(15.9%)新藥因?yàn)闆]有最佳服用劑量而失敗。這些藥物絕大多為慢性疾病治療藥物,如癲癇新藥(3個(gè)),止痛和消炎新藥(2個(gè)),哮喘新藥(2個(gè))、高血壓新藥(1個(gè))、心絞痛新藥(1個(gè)),因此FDA駁回了新藥上市申請(qǐng),讓公司繼續(xù)探索其他最佳的藥物劑量。
表2 新藥上市申請(qǐng)主要存在的有效性缺陷統(tǒng)計(jì)
有效性問題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
11個(gè)(7.3%)新藥的上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)榧{入的受試者與藥物的適應(yīng)癥不符。
20個(gè)(13.2%)新藥上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)榕R床結(jié)局指標(biāo)不令人滿意。 有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)不能很好的評(píng)估藥物治療效果、有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間點(diǎn)存在問題。例如臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間太早不足以反映藥物在整個(gè)治療周期的療效;FDA評(píng)審專家和科研人員對(duì)治療成功的定義不同;癌癥新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為無進(jìn)展生存期而不是整體生存期;有些新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為病理指標(biāo)的改變(如用力肺活量、尿酸),但是病理指標(biāo)改變與臨床療效之間并沒有直接關(guān)聯(lián)。
20個(gè)(13.2%)新藥的上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)槎鄠€(gè)臨床結(jié)局指標(biāo)之間存在不一致。17個(gè)(11.3%)新藥上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)樵诓煌貐^(qū)不同人群中的臨床試驗(yàn)結(jié)果存在不一致。在這種情況下,新藥僅對(duì)部分地區(qū)的部分人群有效,而對(duì)其他亞種人群無效果。
20個(gè)(13.2%)新藥盡管與安慰劑對(duì)比存在治療優(yōu)越性,但是與標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)比則功效不足。如心律失常、癌癥和精神分裂癥已經(jīng)上市了療效更好的藥物,因此這類新藥上市時(shí)除非有更好的療效或更安全性,否則很難能上市。
安全性問題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)是導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗最常見的安全性問題。其他不良反應(yīng)包括肝不良反應(yīng)、神經(jīng)精神不良反應(yīng)、凝血不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)等,具體見表3。
表3 新藥上市申請(qǐng)主要存在的安全性缺陷統(tǒng)計(jì)
說明書和化學(xué)、生產(chǎn)問題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗
23個(gè)新藥盡管有效性和安全性都沒有問題,但是由于說明書、化學(xué)生產(chǎn)和控制方面存在問題,因而沒能在第一輪審批中順利上市。化學(xué)生產(chǎn)和控制問題包括藥物不溶解、藥物不穩(wěn)定、內(nèi)毒素高、生產(chǎn)設(shè)施存在問題等。
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