慢性胰腺炎疼痛治療的研究進(jìn)展

慢性胰腺炎(cp)是一種由多種原因?qū)е碌囊?腺組織進(jìn)行性破壞的炎性疾病，最終可引起胰腺內(nèi)外分泌功能不全，部分患者甚至可進(jìn)展為胰腺癌。目前臨床上尚無針對cp的根治性治療手段，治療目標(biāo)往往 圍繞緩解疼痛來進(jìn)行。然而cp患者的疼痛如同該疾病本身一樣，目前尚無確切的治療方法，一直是臨床研究的重點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，cp的病理生理機(jī)制主要是長期飲酒、膽道系統(tǒng)疾病等多種因素作用于胰腺實(shí)質(zhì)，引起胰腺內(nèi)壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺組織缺血并引發(fā)炎性反應(yīng)，因此患者的疼痛可能在很大程度上與胰管內(nèi)高壓有關(guān)。但臨床上許多患者通過體外沖擊波碎石術(shù)(eswl)或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ercp)使胰管減壓后，腹痛仍未緩解。隨著研究的深入，近年來一系列新的治療方法被相繼提出。

內(nèi)科治療

內(nèi)科治療一般是臨床上首選的治療方法，目前常用的相關(guān)治療藥物如下。

1.止痛藥物

對于鎮(zhèn)痛藥物的選擇，世界衛(wèi)生組織(who)提出了鎮(zhèn)痛階梯療法。目前在許多西方國家，長期使用鴉片類制劑治療cp患者的疼痛非常普遍，盡管嗎啡及其類似物的鎮(zhèn)痛效果很好，但應(yīng)避免將其作為一線 藥物使用，因?yàn)殚L期服用可導(dǎo)致成癮及痛覺過敏，加重疼痛癥狀。sheen等的研究發(fā)現(xiàn)嗎啡和可待因能引起肥大細(xì)胞的激活和脫顆粒，甚至可引起患者炎性反應(yīng)和疼痛加重。wilder-smith等報(bào)道，盡管曲馬多是低效的選擇性阿片受體激動劑，但因其止痛效果顯著，并且其引起的胃腸道不良反應(yīng)較小，發(fā)生藥物依賴的可能性也較小，故可在臨床上用于治療cp患者的疼痛。除此之外，一些非選擇性藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑也越來越受歡迎，它們已成功用于緩解cp及其他慢性疼痛的疾病。對于一部分持續(xù)性劇痛的cp患者，desai報(bào)道丁丙諾啡(硬膜外)和芬太尼(經(jīng)皮)也是較好的選擇。

2.胰酶治療

胰酶用于治療cp患者的疼痛已被廣泛應(yīng)用于臨床，有研究報(bào)道，胰酶中的胰蛋白酶會抑制十二指腸膽嚢收縮素受體的激活，進(jìn)而反饋抑制食物誘導(dǎo)的回路，減少胰腺的分泌，降低胰腺內(nèi)的壓力，從而緩解患者的疼痛。胰酶治療尤其適用于餐后疼痛的患者。此外，補(bǔ)充胰酶對治療cp患者的腹瀉、消化不良等都有積極作用，且其不良反應(yīng)較小。服用胰酶制劑通常需要與質(zhì)子泵抑制劑(ppi)或h2受體阻滯劑聯(lián)合使用，以防止這些胰酶制劑在胃內(nèi)被胃酸分解，從而提高胰酶治療的療效。奧曲肽作為人工合成的天然生長抑素衍生物，具有抗炎和保護(hù)胰腺細(xì)胞的作用。lieb等報(bào)道長效奧曲肽肌內(nèi)注射能有效緩解cp患者的腹痛。臨床上通常將奧曲肽與胰酶制劑聯(lián)合使用，能有效緩解cp患者的腹痛。

3.抗氧化劑治療

氧化應(yīng)激的增加可能是cp發(fā)生的機(jī)制之一?？寡趸瘎┪⒘吭刂委焎p的主要目的是為轉(zhuǎn)硫作用途徑提供甲基和硫醇，這對于保護(hù)對抗活性氧(ros)系統(tǒng)的激活是非常有必要的，它對于減輕cp患者的疼痛有非常大的意義。研究表明cp患者的抗氧化能力受損，這可能是導(dǎo)致患者機(jī)體氧化狀態(tài)升高的一個重要原因。然而cp患者因餐后腹痛加重而導(dǎo)致進(jìn)食量明顯不足，加之胰腺內(nèi)外分泌功能受損造成攝入的食物不能充分地被消化和吸收，從而導(dǎo)致機(jī)體所需的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，因此補(bǔ)充抗氧化劑治療有望緩解cp患者的氧化負(fù)擔(dān)和臨床癥狀。未來還需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來明確抗氧化劑治療cp的效果及其遠(yuǎn)期療效。

內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療的主要目的是減輕患者疼痛及治療局部并發(fā)癥。盡管有研究表明，外科手術(shù)治療在緩解疼痛方面明顯優(yōu)于內(nèi)鏡介入，但內(nèi)鏡介入治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，目前仍是cp治療的首選。在cp患者中大約有50%患者存在主胰管炎性狹窄或胰管結(jié)石，其部位通常位于胰頭部，胰管狹窄或結(jié)石可導(dǎo)致胰液排出受阻、胰管及胰腺實(shí)質(zhì)高壓、胰腺腺體結(jié)構(gòu)和功能受損，與cp患者疼痛癥狀的發(fā)生密切相關(guān)。內(nèi)鏡下通常采用球嚢擴(kuò)張或胰管支架的方法解除狹窄以降低胰腺內(nèi)壓力，從而減輕患者疼痛，延緩病情進(jìn)展。對于單純性狹窄的患者，可通過乳頭肌切開或進(jìn)一步行狹窄擴(kuò)張及支架植入以解除梗阻。對于胰管狹窄伴發(fā)結(jié)石者，可行ercp胰管取石、胰管擴(kuò)張及支架植入等，可有效解除梗阻。內(nèi)鏡治療解除胰梗阻的成功率可達(dá)80%以上，治療后疼痛緩解率達(dá)50%?80%。然而對于cp患者疼痛的治療仍應(yīng)嚴(yán)格掌握內(nèi)鏡治療適應(yīng)證，通常對于靠近胰頭部的結(jié)石或狹窄病變，內(nèi)鏡治療的成功率高、療效好，ercp應(yīng)作為首選的治療方式;而對于遠(yuǎn)離胰頭部的多發(fā)結(jié)石或狹窄，內(nèi)鏡治療的技術(shù)難度較大、安全性也降低，需慎行ercp。此外，對于一些孤立性的狹窄性病變，術(shù)前需仔細(xì)檢查以排除腫瘤。cp患者常伴發(fā)胰管結(jié)石，可導(dǎo)致胰腺內(nèi)壓力升高，引起胰腺組織缺血，促使病情進(jìn)展，加劇患者疼痛。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對于不能用常規(guī)方法順利取石的患者可行eswl，碎石后的結(jié)石碎片通常只有數(shù)毫米大小，一般可用網(wǎng)籃取出，甚至有些可自行排出。對于單純的體積較小的胰管結(jié)石，ercp通常能成功完成引流，對于體積較大的結(jié)石和復(fù)雜結(jié)石，往往需要ercp聯(lián)合eswl治療，能解決絕大多數(shù)患者的胰液引流受阻和胰管高壓問題，進(jìn)而緩解患者的臨床癥狀。此外，對于cp患者的疼痛還可采用腹腔神經(jīng)叢阻滯(cpb)治療，在超聲內(nèi)鏡(eus)引導(dǎo)下向腹腔神經(jīng)節(jié)方向注射藥物以達(dá)到神經(jīng)阻滯的目的。綜上所述，內(nèi)鏡(ercp、eswl和eus等)治療cp創(chuàng)傷小，對cp并發(fā)胰管結(jié)石、狹窄、胰腺假性嚢腫及繼發(fā)膽道梗阻安全有效，能有效緩解患者疼痛。但內(nèi)鏡治療需要患者長期多次住院，且所需治療費(fèi)用較高，因此在治療時(shí)應(yīng)對患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，術(shù)前對患者進(jìn)行充分的評估，針對患者自身情況進(jìn)行合理有效的治療。

外科治療

頑固性腹痛的cp患者對阿片類藥物長期依賴或用量逐漸增加，使得生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，可考慮外科手術(shù)治療。外科治療可有效緩解患者疼痛，同時(shí)可盡可能保留更多的胰腺內(nèi)外分泌功能，改善患者的生活質(zhì)量。目前cp的手術(shù)方式可分為神經(jīng)切斷術(shù)、胰管引流術(shù)、胰腺切除術(shù)和聯(lián)合手術(shù)(胰腺切除+引流術(shù))大類。神經(jīng)切斷術(shù)主要是以緩解疼痛為目的，但遠(yuǎn)期止痛效果不理想，目前應(yīng)用較少。胰管引流術(shù)以partmgton術(shù)為代表，其操作簡單，可最大限度地保留胰腺功能，并發(fā)癥較少。胰腺切除術(shù)是cp外科治療的傳統(tǒng)方法，包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)及全胰切除術(shù)。然而外科手術(shù)作為一種有創(chuàng)操作，必然會對胰腺組織及其功能造成一定程度的損傷，因此在考慮選擇外科治療時(shí)應(yīng)對患者自身情況進(jìn)行綜合評價(jià)，更要兼顧手術(shù)治療的安全性及有效性。

小結(jié)

綜上所述，長期緩解疼痛、改善胰腺的內(nèi)外分泌功能、提高患者的生活質(zhì)量是cp治療的主要目標(biāo)。然而實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)是放射科、疼痛科、消化科以及外科醫(yī)生所面臨的共同挑戰(zhàn)，目前任何單一治療都具有局限性。因此臨床治療上逐漸形成了以逐步升級的微創(chuàng)治療為宗旨的m-e-e-s(mediciner eswl-endotherapy-surgery)cp綜合治療體系，即采用創(chuàng)傷較小的治療方法緩解癥狀、改善預(yù)后。cp疼痛治療應(yīng)通過內(nèi)科、外科、內(nèi)鏡、麻醉及營養(yǎng)等多學(xué)科合作，制訂最佳治療方案，從而降低腹痛發(fā)作頻率及程度，提高患者的生活質(zhì)量。

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